Encefalopatie farmaco-resistenti e trattamento

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1 Hospital meeting Encefalopatie farmaco-resistenti e trattamento Dr. Alberto Spalice Dipartimento di Pediatria e NPI Sapienza Università di Roma

2 Definizioni Encefalopatia epilettica Sindrome elettroclinica nella quale l attività epilettica critica ed intercritica (clinica ed elettroencefalografica) determina un deterioramento progressivo delle funzioni cognitive e motorie.

3 Classificazione Encefalopatie epilettiche età-correlate

4 Sindrome di Ohtahara (OS) Esordio: primi tre mesi di vita, spesso entro le prime due settimane Tipo di crisi: prevalentemente spasmi tonici, crisi parziali, isolate o in clusters Pattern EEG: suppression-burst continuo Eziologia Encefalopatia ipossico-ischemica Malformazioni cerebrali (emimegalencefalia, agenesia del corpo calloso, malformazioni corticali) Errori congeniti del metabolismo Forme monogeniche (STXBP1, ARX, SLC2A22..)

5 Sindrome di Ohtahara pattern EEG

6 Sindrome di Ohtahara Evoluzione Ø Sindrome di West (75%) a 3-6 mesi di vita Ø Sindrome di Lennox-Gastaut Terapia Ø Valproato Ø Benzodiazepine Ø Dieta chetogena Ø Corticosteroidoterapia Ø Vigabatrin Ø Zonisamide

7 Encefalopatia Epilettica Precoce (EME) Esordio: primi tre mesi di vita, a volte nelle prime ore Tipo di crisi: mioclono focale, di solito al volto o alle estremità (dita, palpebre). Le mioclonie sono erratiche o frammentarie perchè possono spostarsi da un area all altra del corpo con un pattern asincrono o apparentemente casuale. Crisi focali Automatismi spasmi tonici Pattern EEG: suppression-burst prevalentemente nel sonno

8 Encefalopatia Epilettica Precoce (EME) Eziologia Atrofia corticale Errori congeniti del metabolismo Forme monogeniche (ErbB4) Evoluzione Sindrome di West (50%) Terapia Ø Fenobarbitale Ø Valproato Ø

9 OS vs EME OS EME Tipo principale di crisi Spasmi tonici Myoclonias Altri tipi di crisi Crisi motorie focali Crisi motorie focali Crisi tonico-cloniche generalizzate Spasmi tonici Emiconvulsioni EEG Suppression-burst continuo SB discontinuo, non sempre presente all esordio, spesso più distinto nel sonno Evoluzione 75% progression nella WS 12% progression nella LGS Fino al 50% dei casi progressione nell ipsaritmia, poi ritorno al suppression-burst Eziologia Malformazioni cerebrali Forme monogeniche Malattie metaboliche Malattie metaboliche Forme monogeniche Malformazioni cerebrali Cause genetiche ARX, STXBP1, PKNP, SCL25A22, CDKL5 ErbB4, SCL25A22

10 SINDROME DI WEST

11 STORIA 1841 W.J. West Una forma particolare di convulsioni infantili (Lancet) In precedenza Clarke: Salaam convulsions 1951 Vazquez e Turner: descrizione di 10 casi di una nuova sindrome Epilessia generalizzata in flessione 1952 Gibbs e Gibbs: introduzione del termine ipsaritmia 1958 Sorel, Dusaucy-Bauloxe: efficacia dell ACTH 1960 Gastuat (9th Colloque de Marseille): Sindrome di West

12 EPIDEMIOLOGIA Incidenza 1:2000 Forma più frequente di encefalopatia epilettica associata a ritardo mentale Insorgenza: 4-6 mesi non oltre il 1 anno di vita M>F

13 EZIOLOGIA Sintomatica (85-90%) precoce alterazione sviluppo psicomotorio e presenza di segni neurologici Idiopatica / Criptogenetica (10-15%) sviluppo neurologico normale, assenza di segni di encefalopatia

14 CAUSE Infezioni pre e perinatali toxoplasma citomegalovirus rosolia infezioni intracraniche batteriche o virali Sindromi neurocutanee sclerosi tuberosa NF1 Sturge-Weber Malformazioni

15 CAUSE Malattie metaboliche ü iperglicinemia ü malattie mitocondriali ü ipocalcemia ü ipomagnesemia ü ipoglicemia ü Iponatriemia Malattie cromosomiche ü sindrome di Down ü sindrome X-fragile Encefalopatia ipossico-ischemica

16 Patogenesi Ipotesi: 1) Disfunzione tronco-encefalica di neuroni serotoninergici in pz che rispondono ad ACTH c è aumento metaboliti serotonina (Langlais 1991) 2) Anomalie immunologiche: HLA-DRw52, aumento cellule B attivate 3) Alterazioni asse encefalo-surrene: ridotti livelli di ACTH e aumento CRH nel liquor (Baram, 1992) 4) Iperespressione di sinapsi eccitatorie: attività parossistica continua declino cognitivo (Dulac, 1994)

17 SINTOMI TRIADE SINTOMATOLOGICA 1) Spasmi 2) Ipsaritmia 3) arresto e/o regressione dello sviluppo psicomotorio

18 1) SPASMI Brusche contrazioni simmetriche e bilaterali dei muscoli assiali Spasmi in flessione grappoli di spasmi Spasmi in estensione nell addormentamento Spasmi in flesso-estensione e al risveglio Sintomi associati: grido, dispnea, arrossamento cutaneo, movimenti oculari abnormi, pianto.

19 1) SPASMI

20 2) IPSARITMIA EEG intercritico associazione caotica di complessi punta-onda, polipunta-onda, onde lente. EEG nel sonno andamento periodico (attività ipsaritmica intervallata a fasi di depressione elettrica. EEG critico desincronizzazione dell EEG nel sonno.

21 2) IPSARITMIA

22 2) IPSARITMIA

23 3) SVILUPPO PSICOMOTORIO 1/3 dei casi sviluppo psicomotorio normale 95% dei pz. arresto dello sviluppo o perdita delle acquisizioni dopo l esordio degli spasmi Altri problemi neurologici associati (diplegia spastica, quadriplegia o emiparesi)

24 DIAGNOSI Clinica EEG delle 24 h VideoEEG Neuroradiologia (anomalie SNC) PET (rileva aree di ipometabolismo spesso correlate con displasie corticali ed anomalie della sostanza bianca)

25 PROGNOSI Spasmi ed ipsaritmia tendono a regredire prima dei 5 aa 55-60% dei pz possono sviluppare altri tipi di crisi o sindromi epilettiche evoluzione nella Sindrome di Lennox-Gastaut Prognosi migliore nelle forme idiopatiche

26 TERAPIA ACTH efficace nel trattamento degli spasmi non evidenze su dosaggio ottimale e durata del trattamento dosaggio e durata: 1-2 UI/Kg a giorni alterni per 5 giorni a cicli per 2 4 settimane Vigabatrin riduzione del numero di spasmi erisoluzione dell ipsaritmia indicazione assoluta nella sclerosi tuberosa effetti collaterali tossicità retinica Topiramato Prednisone Acido valproico (a dosi elevate) Nitrazepam Piridossina

27 SINDROME DI LENNOX-GASTAUT

28 Descritta per la prima volta nel 1939 (Gibbs) Incidenza: 5% dei pazienti epilettici (10% dei pazienti di età < 15 aa) Età di esordio 2-8 anni M>F

29 CAUSE Criptogenetica (30%) Sintomatica (70%) : - Cause pre/perinatali: prematurità, travaglio prolungato, distress respiratorio, sclerosi tuberosa, displasia corticale, bande eterotopiche - Cause postnatali: infezioni SNC, patologie metaboliche o degenerative del SNC, patologie cerebrovascolari

30 PATOGENESI Non è stato dimostrato alcun meccanismo patogenetico sottostante comunque i lobi frontali sembrano esercitare un ruolo predominante (l età di esordio corrisponde con la maturazione dei lobi frontali)

31 CLINICA Triade sintomatologica 1) crisi convulsive: tonico-assiali atoniche assenze atipiche 2) EEG: PO lente diffuse, PPO fronto-temporali 3) ritardo mentale turbe del comportamento

32 CLINICA Crisi toniche: - durante addormentamento - assiali simmetriche o unilaterali - scatenate da rumori o da stimoli tattili EEG: scariche di punte ritmiche a 10 c/s sulle regioni anteriori e sul vertice Crisi atoniche: perdita di tono muscoli di nuca, tronco e arti EEG: PO e PPO diffuse Assenze atipiche: - esordio e termine graduale con perdita di

33 CLINICA

34 CLINICA Stato di male nel 70-80% dei pazienti Ritardo / arresto delle acquisizioni psicomotorie Disturbi del comportamento (iperattività, aggressività, autismo)

35 EEG

36 PROGNOSI Evoluzione cronicità con peggioramento dei disturbi intellettivi 15-20% dei pz miglioramento crisi Fattori - prognostici negativi: Sindrome di West esordio precoce (< 3 aa) elevata frequenza delle crisi, con numerosi stati di male EEG attività di fondo costantemente

37 TERAPIA CBZ e fenitoina: controllano crisi generalizzate tonico-cloniche e toniche LTG e TPM: efficaci su drop attacks Corticosteroidi: efficaci nelle forme idiopatiche e nello stato epilettico VPA

38 EPILESSIA MIOCLONICA SEVERA DELL INFANZIA o SINDROME DI DRAVET

39 INTRODUZIONE Charlotte Dravet 1978 Classificazione ILAE (1989) epilessie e sindromi indeterminate focali e generalizzate Prevalenza 1/40000 Rapporto M/F 2/1 Elevata incidenza familiare di epilessia e/o CF predisposizione genetica

40 EZIOLOGIA - No associazione con patologie cerebrali specifiche - Atrofia cerebrale diffusa - Microdisgenesie corticali e cerebellari

41 GENETICA SCN1A (gene codificante per α Subunit Type 1 dei canali del sodio): mutato in varie forme di epilessia - Generalized Epilepsy Febrle Seizure Plus (GEFS +) - Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy (SMEI) - Intractable Childhood Epilepsy (with) Generalized Tonic Clonic Convulsions (ICEGTC) Farmaci attivi sui canali del sodio? Importante traguardo da raggiungere: Identificazione della patologia molecolare

42 CLINICA - 1a crisi entro il 1o anno di vita generalmente scatenata da febbre durata variabile crisi cloniche (generalizzate o parziali) - crisi successive entro 6-8 settimane temperatura corporea sempre più bassa crisi spontanee durata sempre maggiore stato di male

43 CLINICA 2o-4o anno crisi miocloniche pluriquotidiane scatenate da variazioni della luminosità crisi parziali complesse assenze atipiche progressivo ritardo psicomotorio

44 EEG INTERCRITICO -Attività -PO di fondo normale all esordio e PPO generalizzate e/o focali rapide isolate/brevi buffées talvolta predominanza di lato

45 EEG

46 RMN Atrofia cerebrale diffusa Displasie corticali e cerebellari Raramente Megacisterna Magna

47 PROGNOSI - Persistenza crisi - Progressivo ritardo psicomotorio linguaggio - Deficit neurologici progressivi - Disturbi del comportamento - Exitus: ~15,8%

48 DIAGNOSI DIFFERENZIALE Convulsioni Febbrili Epilessia mioclonica benigna Sindrome di Lennox-Gastaut

49 TERAPIA Benzodiazepine Acido Valproico Fenobarbitale Sodio bromuro Etosuccimide Topiramato

50 MIDAZOLAM Benzodiazepina ad azione ultrabreve Somministrabile per via endovenosa, orale ed intranasale Ha un'azione immediata di sedazione, blanda miorisoluzione ed amnesia anterograda Midazolam oromucosale (Buccolam)

51 Indicazioni La prescrizione del Buccolam è a carico del SSN solo se: Trattamento acuto delle crisi nelle epilessie dell età pediatrica con elevato rischio di occorrenza di crisi prolungate o di stato di male epilettico - deve essere usato solo da genitori/persone che prestano assistenza a persone che abbiano ricevuto una diagnosi di Forme idiopatiche: epilessia, Ø sindrome di Dravet, Trattamento acuto delle crisi nelle altre epilessie - per i bambini di età compresa tra 3 e 6 mesi il trattamento deve essere eseguito di in contesto ospedaliero in cui sia possibile il Ø sindrome Panayioutopulos monitoraggio e siano disponibili presidi per la rianimazione.

52 Indicazioni Attualmente prescrivibile anche a: pazienti in età evolutiva con crisi convulsive febbrili prolungate pazienti adulti con epilessia con crisi convulsive prolungate a seguito del compimento del 18 anno ( come continuità terapeutica o inizio )

53 Midazolam oromucosale Necessario piano terapeutico, valido 12 mesi Dose varia a seconda dell età: Ø 6 mesi 1 anno -> 2,5mg Ø 1-5 anni -> 5mg Ø 5-10 anni -> 7,5mg Ø anni -> 10mg

54 Come somministrare il farmaco

55 Inizio dell effetto terapeutico: approssimativamente dopo 5 minuti. Circa l 80% delle crisi termina entro 10 minuti Durata dell azione: il paziente può rimanere protetto da nuove crisi per circa 4 ore

56 Possibili effetti collaterali Depressione respiratoria Irrequietezza Sonnolenza Perdita ( ore ) di memoria Controindicazioni e precauzioni ipersensibilità acuta e glaucoma ad angolo stretto non è stata stabilita la sicurezza di Midazolam in gravidanza cura dentale: la soluzione ha un ph di 5,0-5,5, che è leggermente acida ( come acido come l'aceto ), è anche senza zucchero

57 Epilessia Mioclono-Atonica di Doose Esordio: 7 mesi- 8 anni (picco 1-5 anni); M>F Eziologia Sconosciuta Forme monogeniche: SCN1A, SCN1B Tipo di crisi: crisi miocloniche e crisi atoniche con frequenza plurigiornaliera, CF in 1/3 dei casi, drop attacks in 2/3 dei casi, più raramente GTCS e assenze atipiche EEG ictale: P-O e PPO a 2-4 Hz, interictale: inizialmente normale, scariche di P-O a 3 c/s prevalenti nel sonno

58 Epilessia Mioclono-Atonica di Doose Terapia VPA Etosuccimide Benzodiazepine (CZP) Lamotrigina KD Prognosi epilessia: imprevedibile, in alcuni casi farmacoresistenza, in altri casi controllo delle crisi dopo circa 3 anni Funzioni cognitive: prognosi variabile, correlata alla severità dell epilessia

59 Sindrome di Landau-Kleffner (Sindrome afasia-epilessia o afasia epilettica acquisita) Esordio: 5-7 anni, Eziologia: Sconosciuta Clinica: afasia acquisita che si manifesta in bambini con normale sviluppo neurologico, che avevano già maturato capacità espressive. Afasia: n più del 50% dei casi esordisce con apparente perdita delle capacità uditive e di comprensione (agnosia uditiva verbale) e successivamente con perdita del linguaggio (afasia percettiva ed espressiva). Epilessia: costituisce il sintomo di esordio nel 40-50% dei casi, in alternativa compare in coincidenza con l afasia. Le convulsioni sono parziali-complesse, ma possono anche

60 LKS EEG: scariche di punte-onde lente in regione temporale o centro-temporale di solito sinistro che tendono ad essere attivate durante la fase di sonno lento e per buona parte del tracciato (più del 70%) tanto da assumere in alcuni casi caratteristiche riconducibili ad un quadro di ESES.

61 LKS Terapia Non esiste un trattamento terapeutico univoco. VPA +/- BDZ L impiego dei cortocosteroidi è controverso Prognosi: in genere benigne, risente della severità della crisi e del timing d esordio (pre- o postacquisizione del linguaggio)

62 Epilessia con punte-onde in sonno lento (CSWS o ESES) Esordio: 5-7 anni di vita Quadro elettro-clinico: alterazione elettroencefalografica deterioramento mentale: disturbi del linguaggio, disturbi motori e del comportamento crisi convulsive polimorfe: parziali, generalizzate, assenze o mioclonie. Il disturbo può essere presente sia nella forma completa che in quella senza segni clinici e con la sola alterazione elettroencefalografica A volte evoluzione trifasica:

63 CSWS EEG: durante la fase di sonno lento, scariche di punteonde lente continue per tutto il tracciato

64 CSWS Terapia Lamotrigina Levetiracetam VPA Steroidi BDZ Prognosi: variabile, possibile remissione delle crisi con miglioramento delle funzioni motorie e cognitive e normalizzazione dell EEG

65 GRAZIE DELL ATTENZIONE