LA SINDROME DI OHTAHARA

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Franco Pappalardo
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1 LA SINDROME DI OHTAHARA NUOVE ACQUISIZIONI EZIOPATOGENETICHE M. Mastrangelo, M. Ruggieri, R. Mariani, A. Spalice, P. Parisi, L. Papetti, F. Ursitti, P. Iannetti I CATTEDRA DI PEDIATRIA DIVISIONE DI NEUROLOGIA PEDIATRICA DIPARTIMENTO DI PEDIATRIA

2 ENCEFALOPATIE EPILETTICHE ETA - DIPENDENTI Esordio in uno specifico periodo dello sviluppo; Frequenti crisi generalizzate minori; Anomalie EEG marcate e continue; Eziologie eterogenee; Frequente associazione con ritardo mentale, crisi convulsive intrattabili e prognosi psicomotoria severa; S. Ohtahara, No To Hattatsu 1977

3 SINDROME DI OHTAHARA sindrome epilettica ad insorgenza entro i primi mesi di vita caratterizzata da ricorrenti spasmi tonici (isolati o in clusters) e da un pattern EEG con burst suppression sia in sonno che in veglia S. Ohtahara, Y. Yamatogi Epilepsy Research 2006

4 PREVALENZA - 0,04 % (su 2378 epilettici sotto i 10 anni); Oka et al, No To Hattatsu ,2% (su 440 epilettici sotto i 15 anni); Kramer et al, Pediatr Neurol ,7% (su 75 neonati epilettici); Watanabe et al, Dev Med Child Neurol 1999

5 CARATTERISTICHE DELLE CRISI Spasmi tonici (isolati o in clusters, nello stato di veglia o durante il sonno); Crisi motorie focali isolate; Emiconvulsioni; Crisi toniche generalizzate; S. Ohtahara, Y. Yamatogi J Clin Neurophysiol 2003

6 BRAINSTEM PATHOLOGY Dyukic et al, Epilepsy Research 2006

7 VARIABILI S. DI OHTAHARA E. MIOCLONICA PRECOCE S. DI WEST ETA D ESORDIO PRIMI 3 MESI PRIMI 3 MESI PRIMO ANNO TIPO DI CRISI SPASMI TONICI ISOLATI O IN SERIE MIOCLONIE C. PARZIALI SPASMI TONICI IN SERIE TRANSIZIONE S. DI WEST S. DI WEST S. DI OHTAHARA S. DI L. GASTAUT SE-MISF SE-MISF SE-MISF EEG INTERICTALE SUPPRESSION BURST IN VEGLIA O SONNO SUPPRESSION BURST NEL SONNO IPSARITMIA MISF, IPSARITMIA EEG ICTALE DESINCRONIZZATO PAROSSISMI CON ESORDIO FOCALE DESINCRONIZZATO ATTIVITA DI BASE RALLENTATA RALLENTATA RALLENTATA LESIONI EPILETTOGENE DIFFUSE SUBCORTICALI DIFFUSE SUBCORTICALI DIFFUSE SUBCORTICALI PROGNOSI MOLTO SEVERA SEVERISSIMA SEVERA

8 OPZIONI TERAPEUTICHE VIGABATRIN ( mg/kg/die) ZONISAMIDE (3 13 mg/kg/die) PIRIDOSSINA/PIRIDOSSALFOSFATO ( mg/die) VALPROATO (20 30 mg/kg/die) BENZODIAZEPINE (Clobazam 0,25-1mg/Kg/die; Clonazepam 0,1-0,2 mg/kg/die) ACTH (1,5 3 UI/Kg/die) STEROIDI ( 2mg/Kg/die) γ GLOBULINE ( mg/kg/die) DIETA CHETOGENA CHIRURGIA

TRANSIZIONE VERSO ALTRE ENCEFALOPATIE EPILETTICHE

9 PROGNOSI MORTE ENTRO I 2 ANNI NEL 25% DEI CASI; SEVERO RITARDO PSICO-MOTORIO NEI CASI RESTANTI ; TRANSIZIONE VERSO ALTRE ENCEFALOPATIE EPILETTICHE ; S. Ohtahara, Y. Yamatogi J Clin Neurophysiol 2003

cerebrale; Dati immunoistochimici, non confermati da studi clinici, hanno suggerito un

10 ASPETTI ISTOPATOLOGICI Marcata perdita neuronale e gliosi nel tronco-encefalo e nei nuclei della base; Frequenti aree di eterotopia, displasia o atrofia focale della corteccia cerebrale; Dati immunoistochimici, non confermati da studi clinici, hanno suggerito un possibile deficit della trasmissione catecolaminergica e serotoninergica; Itoh et al, Brain and Development 2001

11 MALFORMAZIONI ASSOCIATE EMIMEGALENCEFALIA (Hmainess et al, Seizure2005- Bastos et al, Seizure 2008); S. DI AICARDI (Ohtsuka et al, Epilepsia 1993); DISPLASIA OLIVARE DENTATA (Raspall et al, Pediatric Neurology 2006); AGENESIA DEI CORPI MAMMILLARI (Trinka et al, Epilepsia 2001); DISPLASIA CORTICALE FOCALE (Komaky et al, Brain and Development 2001); DISGENESIA CEREBRALE (Yamatogi e Ohtahara, Brain and Development 2002);

12 ERRORI CONGENITI DEL METABOLISMO DEFICIT DI CITOCROMO C OSSIDASI (Williams et al, Dev Med Child Neurol 1998); SINDROME DI LEIGH (Miyake et al, Shonika Rinsho 1987); DIFETTI DELLA PIRUVATO DEIDROGENASI (Schmiedel et al, J Neurol 2003);

DIFETTI DELLA CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE La deplezione di energia indotta innescherebbe ipereccitabilità neuronale ed epilettogenesi; Urbanska et al, Eur J Pharmacol 1998 I difetti dei

13 DIFETTI DELLA CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE La deplezione di energia indotta innescherebbe ipereccitabilità neuronale ed epilettogenesi; Urbanska et al, Eur J Pharmacol 1998 I difetti dei Complessi I e IV sembrano essere quelli maggiormente associati ad encefalopatie epilettiche. Possibili mutazioni del gene SLC25A22 (che codifica per un carrier della membrana mitocondriale) potrebbero essere correlate con la sindrome di Ohtahara Lee et al, Epilepsia 2008

14 IMPLICAZIONI TERAPEUTICHE La dieta chetogena potrebbe trovare applicazione terapeutica negli epilettici con difetti della catena respiratoria mitocondriale; (Di Mauro et al, Ann N Y Acad Sci 2004); Il cocktail mitocondriale con L-carnitina, coenzima Q10 e multivitaminici potrebbe indurre un miglior controllo delle crisi; (Di Mauro et al Ann N Y Acad Sci Lee et al, Epilepsia 2008);

15 PTERINE E DANNO INFIAMMATORIO L elevazione dei livelli liquorali di neopterina (marker di attivazione macrofagica) potrebbe indicare un ruolo patogenetico della flogosi nello scatenamento delle crisi o di una risposta non controllata al danno neuronale postconvulsivo con implicazioni prognostiche negative. Essendo associato ad un aumentata mortalità potrebbe rappresentare un importante marker prognostico negativo Duarte et al, Brain and Development 2008

16 IL GENE ARX (Xp22.13) Codifica per un fattore di trascrizione che regola la differenziazione e la proliferazione dei progenitori neuronali e la migrazione tangenziale degli interneuroni corticali; Con la sindrome di Ohtahara è stata posta in associazione una mutazione che espande il primo tratto di polialanine di questa proteina (osservata anche in pazienti con altre encefalopatie epilettiche); Duarte et al, Am. J. Hum. Genet. 2007

17 IL GENE STXBP1 (9q33.3-q34.11) Codifica per una proteina che regola il rilascio delle vescicole con i neurotrasmettitori nelle sinapsi; Una sua mutazione missense in eterozigosi è stata recentemente descritta in quattro soggetti con sindrome di Ohtahara; Saitsu et al, Nat Gen 2008

18 IL GENE CDKL5 (Xp22) Codifica per una serin-treonina chinasi; Mutazioni in tale gene sono state descritte in casi di sindrome di Ohtahara (inclusi fenotipi con sindrome di Rett atipica) Kalscheuer et al, Am J Hum Genet 2003

19 ALTRI FATTORI EZIOPATOGENETICI Infezioni perinatali severe; Encefalopatia ipossico-ischemica; Miscellanea (Ipomelanosi di Ito, Sindrome di Down); Forme idiopatiche/criptogenetiche; S. Ohtahara, Y. Yamatogi Epilepsy Research 2006

20 ASIA DATI CLINICI Nata prematura alla 35 settimana da TC per sofferenza fetale, LBW (Apgar 5-8); ARDS, Idronefrosi bilaterale, anemia emolitica di ndd, lesione di Dieulafoy, grave ritardo psicomotorio; Clusters di spasmi tonici pluriquotidiani dai 3 mesi di vita; EO: scarsa reattività all ambiente, marcata ipotonia assiale, ritardo nelle acquisizioni, facies dismorfica; Neopterina liquorale 13,6 μg/l (v.n. 2,3-10,1); Lieve aumento dell acido lattico urinario;

21 ASIA EEG XXXX

22 ASIA RMN ENCEFALO

23 ASIA TERAPIA ED EVOLUZIONE CLINICA Non responsiva a vigabatrin, clonazepam, valproato, B6, ACTH; Crisi pluriquotidiane e progressivo aggravamento delle condizioni neuromotorie con ricorrenti stati di male; Exitus a 11 mesi per sepsi da Acinetobacter;

24 GIANMARCO DATI CLINICI Nato a termine da parto eutocico, LBW, sofferenza perinatale, (Apgar 5-8); Clusters di spasmi tonici pluriquotidiani dai 2 mesi di vita; EO: iporeattività, ipotonia assiale, ROT assenti, nelle acquisizioni; ritardo Mutazione del gene ARX non rilevata; Non responsività a fenobarbital, dintoina, valproato, ACTH, vigabatrin, clonazepam;

25 GIANMARCO EEG xxxxxxxxxx

26 GIANMARCO RMN ENCEFALO

27 PROBLEMI APERTI Link delle disfunzioni del tronco encefalico, della flogosi, dei difetti della catena respiratoria, delle mutazioni dei geni ARX,STXBP1,SLC25A22 e CLDK5 nella patogenesi della sindrome di Ohtahara? Esistenza di un continuum nell eziopatogenesi delle diverse encefalopatie epilettiche? Applicazioni terapeutiche? (terapia farmacologica, dieta chetogena, cocktail mitocondriale, chirurgia, terapia genica)

28 Grazie per l attenzione

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