LA PREVENZIONE DELLE PATOLOGIE NEUROLOGICHE DELL INFANZIA

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1 Corso di Formazione Aziendale SILBA S.P.A., 01 Dicembre 2010 LA PREVENZIONE DELLE PATOLOGIE NEUROLOGICHE DELL INFANZIA Dott. Mariano Stabile* Dott.ssa Lucia Marino, Dott.ssa Teresa Angelino *Direttore Centro di Genetica e Diagnosi Prenatale ZIGOTE - Salerno Collaboratrici Centro di Genetica e Diagnosi Prenatale ZIGOTE - Salerno

2 DEFINIZIONE DI HANDICAP DELL OMS (1999) (ICDH-code = International Classification of Deasease Disability and Handicap) E necessario distinguere tra: MENOMAZIONE : Qualsiasi perdita o anormalità a carico di una struttura o di una funzione psicologica, fisiologica o anatomica. DISABILITA : La riduzione o la perdita di capacità funzionali conseguente alla menomazione. HANDICAP : Lo svantaggio vissuto a causa della menomazione e della disabilità. È importante distinguere tra handicap neurologico infantile stabilizzato o progressivo in età evolutiva. Molte neuropatie di causa genetica sono evolutive.

3 DA DOVE DERIVA IL TERMINE? Il termine HANDICAP ha un accezione per niente negativa: etimologicamente deriva dall inglese hand in cap = mano nel cappello Indica il SORTEGGIO della posizione dei cavalli allo starter nelle corse al trotto e la relativa penalizzazione onde impedire privilegi e favoritismi. Così da uno SVANTAGGIO nella corsa al trotto è passato metaforicamente a designare uno SVANTAGGIO nella corsa della vita. DEFINIZIONE DI PERSONA HANDICAPPATA (Legge-quadro 104/1992 per l assistenza, l integrazione sociale e i diritti delle persone handicappate ) E persona handicappata colui che presenta una minorazione fisica, psichica o sensoriale, stabilizzata o progressiva, che è causa di difficoltà di apprendimento, di relazione o di integrazione lavorativa e tale da determinare un processo di svantaggio sociale o di emarginazione (art. 3)

4 Cause delle patologie neurologiche dell infanzia Cause Genetiche 50% Cause teratogene o placentari in utero 25% Cause perinatali per parto distocico o sofferenza perinatale 25%

5 Progressivo affinamento nelle capacità diagnostiche delle malattie genetiche Autosomal X-Linked Y-Linked Mitochondrial Total * Gene with known sequence Gene with known sequence and phenotype # Phenotype description, molecular basis known % Mendelian phenotype or locus, molecular basis unknow Other, mainly phenotypes with suspected mendelian basis Total OMIM Statistics for August 14, 2010 Number of Entries

6 Lista parziale di cerebropatie infantili su base genetica mendeliana Malattie genetiche mappate e sequenziate CHR. CHR. CHR Possibile diagnosi citogenetica e molecolare X 8 16 Y Total number of loci: Centro Zigote - Salerno

7 Cerebropatie evolutive 5 mesi 11 anni

8 Aciduria organica cerebrale Adrenoleucodistrofia legata all'x, forma cerebrale CADASIL (Demenza-infarto cerebrale multiplo ereditario) Cheratosi follicolare - nanismo - atrofia cerebrale Deficit di guanidinoacetato metiltransferasi (Deficit di creatina cerebrale) Demielinizzazione cerebrale dovuta a deficit di metionina-adenosiltransferasi Disfunzione del tronco cerebrale associata a sequenza di Pierre-Robin, tipo neonatale Disgenesia cerebrale congenita da deficit di glutamina sintetasi Displasia oculo-cerebrale Emorragia cerebrale con amiloidosi, tipo ereditario Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi, tipo islandese Emorragia cerebrale ereditaria con amiloidosi, tipo olandese Encefalopatia mioclonica precoce (Encefalopatia mioclonica precoce con appiattimento elettrico cerebrale) Gigantismo cerebrale - cisti mascellari Leucoencefalopatia con coinvolgimento del tronco cerebrale e del midollo spinale -llivelli elevati di lattato Linfoma primario cerebrale Lipidodi cerebrale con demenza Malattia di Gaucher, tipo 1 (Malattia di Gaucher, tipo non cerebrale giovanile) Malattia di Gaucher, tipo 2 (Malattia di Gaucher, tipo infantile cerebrale) Malattia di Gaucher, tipo 3 (Malattia di Gaucher, tipo cerebrale, giovanile e adulta) Malformazione cavernosa cerebrale (Angioma cavernoso cerebrale ereditaria) Malformazione cavernosa cerebrale (Angioma cavernoso cerebrale familiare) Malformazione cavernosa cerebrale (Cavernoma cerebrale ereditario) Malformazione cerebrale - coardiopatia congenita - polidattilia post-assiale Microftalmia - atrofia cerebrale Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro Pantotenato chinasi associata a neurodegenerazione, forma atipica (Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro di tipo 1, forma atipica) Pantotenato chinasi associata a neurodegenerazione, forma classica (Neurodegenerazione con accumulo cerebrale di ferro di tipo 1, forma classica) Ritardo mentale legato all'x, tipo sudafricano (Ritardo mentale legato all'x - dismorfismi craniofacciali - epilessia - oftalmoplegia - atrofia cerebrale) clerosi endostale - ipoplasia cerebrale Sindrome CARASIL (Arteriopatia cerebrale autosomica recessiva con infarti subcorticali e leucoencefalopatia) Disgenesia cerebrale - neuropatia - ittiosi - cheratoderma palmoplantare) Sindrome da disgenesia del tronco cerebrale dell'athabaskan Sindrome da disgenesia del tronco cerebrale dell'athabaskan (Sindrome del tronco cerebrale dei Navajo) Sindrome di Bonneman-Meinecke-Reich (Encefalopatia-calcificazione intracerebraledegenerazione retinica) Sindrome di Fowler (Vasculopatia glomeruloide proliferativa cerebrale) Sindrome di Nevo (Gigantismo cerebrale tipo Nevo) Sindrome di Prieto Badia Mulas (Ritardo mentale legato all'x - dismorfismi- atrofia cerebrale) Sindrome di Sotos (Gigantismo cerebrale) Sindrome digitorenocerebrale Sindrome neurodegenerativa dovuta a deficit di trasporto cerebrale di folato Sindrome oculo-cerebrale-ipopigmentazione, tipo Cross Sindrome oculo-cerebrale-ipopigmentazione, tipo Preus Sindrome oculo-palato-cerebrale Sindrome oculo-palato-cerebrale (Nanismo oculo-palato-cerebrale) Malformazione cavernosa cerebrale (Malformazione cavernosa cerebrale familiare) Malformazione cavernosa cerebrale (Cavernoma cerebrale familiare)

9 Cerebropatie da causa non genetica Cataratta associata a malattia cerebrale Cisti poroencefalica Cavernoma cerebrale (Malformazione cavernosacerebrale) Danno cerebrale ischemico e ipossico neonatale Danno cerebrale ischemico e ipossico neonatale (Danno cerebrale ipossico e ischemico nel neonato) Dandy-Walker Sindrome Emorragia intracerebrale post-neonatale (Emorragia intracerebrale) Encefalopatia epilettica infantile precoce (Encefalopatia epilettica infantile precoce con appiattimento elettrico cerebrale) Encefalopatia virale Fistola arterio-venosa cerebrale (Shunt arterio-venoso cerebrale) Germinoma cerebrale Malattia infiammatoria cerebrale Malformazione cavernosa cerebrale Malformazione e/o anomalie della citoarchitettonica da assunzione di farmaci Malformazione cerebrale con epilessia Microcefalia - ipoplasia cerebrale - spasticità Sindrome di Fowler (Idrocefalia/idranencefalia dovuta a vasculopatia cerebrale) Tumore del tronco cerebrale

10 Nascita di un bambino neurologicamente compromesso: qual è la causa? Iter diagnostico Valutazione dei dismorfismi Neuroimaging Screening metabolico Citogenetica molecolare e CGH In caso di EXITUS: Riscontro autoptico

11 Casi clinici esemplificativi in cui l iter diagnostico ha consentito di identificare una precisa malattia genetica Encefalopatia evolutiva con diagnosi finale di Pelizaeus-Merzbacher Encefalopatia evolutiva da Sindrome di Alpers Sindrome di OHTAHARA

12 Encefalopatia evolutiva con diagnosi finale di Pelizaeus-Merzbacher FENOTIPO Assenza di dismorfismi facciali Ritardo motorio di grado severo e psichico di grado lieve Nistagmo orizzontale e rotatorio Parametri auxologici al 50 centile Fondo oculare normale STORIA ANAMNESTICA Il ginecologo viene incolpato per una sofferenza perinatale in gestante attempata alla prima gravidanza con parto per vie naturali

13 Encefalopatia evolutiva con diagnosi finale di Pelizaeus-Merzbacher RISONANZA MAGNETICA Diffusa alterazione della sostanza bianca con aspetto tipico della leucodistrofia SPETTROSCOPIA Ridotto segnale della mielina

14 Encefalopatia evolutiva con diagnosi finale di Pelizaeus-Merzbacher Il sospetto diagnostico di leucodistrofia alla risonanza magnetica motiva l analisi del DNA per la malattia di Pelizaeus-Merzbacher. La Sindrome è dovuta alla mutazione del gene PLP (Proteina Proteolipidica) che mappa in Xq22 (malattia X-linked recessiva). Esame del DNA: Duplicazione PLP (Proteina ProteoLipidica), frequente tipo di mutazione del gene. I genitori rinunciano ad iniziare il procedimento medicolegale contro il ginecologo per mal-practice di fronte all evidenza della malattia genetica.

15 Encefalopatia evolutiva da Sindrome di Alpers Alpers Diffuse Degeneration of Cerebral Gray Matter With Hepatic Cirrhosis (OMIM ) La Sindrome di Alpers, è caratterizzata da una encefalopatia distrofica progressiva ad inizio nella prima infanzia con ipotonia, epilessia resistente al trattamento farmacologico, deficit visivo, grave ritardo psicomotorio, disfunzione epatica, aumentati livelli da lattato nel sangue e nel liquido cerebrospinale. L aumento del lattato è fortemente indicativo di una alterazione della catena respiratoria mitocondriale, ed in effetti gli studi di istopatologia ed istochimica hanno evidenziato nei tessuti affetti un abnorme accumulo compensatorio di mitocondri dismorfici ed un deficit della citocromo-c-ossidasi. Il DNA mitocondriale è quantitativamente ridotto. Solo nel 2004 (Naviaux and Nguyen, 2004) il locus genico della sindrome è stato identificato: è il gene codificante per la catena della DNA polimerasi.

16 Storia clinico-giudiziaria di due sorelle affette da Sindrome di Alpers I coniugi A.-M., neurologicamente sani e non consanguinei, dopo la nascita di una prima bambina, Anna, affetta da una encefalopatia progressiva comparsa a due mesi di vita, iniziavano nell anno 1995 una seconda gravidanza con la nascita di Tonia (02/01/96), anch ella affetta dalla stessa encefalopatia della sorella. I genitori iniziavano una procedura medico-legale per mal-practice contro il ginecologo curante. La nascita di Tonia, anch ella affetta dalla stessa encefalopatia, chiariva la natura ereditaria della patologia.

17 Proporzione dei vari tipi di fratria (2 figli) quando i due genitori sono entrambi portatori sani Probabilità della nascita di un figlio affetto: ¼ Probabilità che il figlio sano sia portatore: 2/3 Probabilità che il figlio sano sia no portatore: ¼ Proporzione delle famiglie: ¼ entrambi i figli affetti 1/16 ¼ x ¾ (1 affetto primogenito)= 3/16 ¾ x ¼ (1 affetto il secondogenito)= 3/16 ¾ x ¾ = 9/16 nessun affetto (CHE FORTUNA!!)

18 Proporzione dei vari tipi di fratria (2 figli) quando i due genitori sono entrambi portatori sani 1/16 entrambi i figli affetti 3/16 il primogenito affetto 3/16 il secondogenito affetto Ginecologo incolpato? 9/16 nessun affetto!!

19 Sindrome di OHTAHARA La Sindrome di Ohtahara è una rara sindrome che costituisce la forma più precoce di encefalopatia progressiva correlata all età. È caratterizzata da epilessia farmaco-resistente, con esordio nei primi mesi di vita, frequenti spasmi tonici e talora crisi motorie parziali con tracciato elettroencefalografico tipo burst-suppression in assenza di cerebropatia perinatale. Recentemente (Nat Genet 2008) per la S. di O. è stata descritta una mutazione allo stato eterozigote de novo del gene per la proteina legante la sintassina (STXBP1); la proteina, presente a livello dei neuroni, è importante per il rilascio delle vescicole di mediatori a livello delle sinapsi.

20 EEG della Sindrome di Ohtahara BURST SUPPRESSION

21 Storia clinica del caso con S. di Ohtahara Il probando, nato a 37 settimane di gestazione, da gravidanza normocondotta, con parto naturale eutocico (BW 2360 gr.), viene dimesso in buone condizioni cliniche. Nel primo mese di vita i genitori notano crisi di cianosi ed ipotono che impongono il ricovero presso reparto pediatrico. I genitori sospettano una cerebropatia perinatale non diagnosticata al momento della dimissione. Il piccolo decede a sette mesi di vita presso la rianimazione pediatrica, con diagnosi di S. di Ohtahara raggiunta dopo un lungo iter diagnostico e la tipicità dell EEG. L esame istopatologico dell encefalo conferma la normalità morfologica e l apparente normalità della citoarchitettonica, senza segni di emorragia o trombosi perinatale

22 Casi clinici esemplificativi in cui l iter diagnostico ha identificato la trombofilia materno-fetale non correttamente trattata come fattore prevalente del danno neurologico Stroke neonatale da fattore V Leiden Sindrome di Goldenhar da omozigosi materna C677T dell enzima MTHFR Emiatrofia cerebrale e facciale Emiatrofia cerebrale e microftalmia

23 Stroke neonatale causato da fattore V Leiden