Classificazione dei farmaci diuretici

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1 FARMACI DIURETICI

2 Classificazione dei farmaci diuretici I diuretici sono una classe eterogenea di farmaci Si distinguono per : Intensità d azione Meccanismo d azione

3 Meccanismi di riassorbimento del sodio lungo il nefrone

4 Bersagli farmacologici Tubulo contorto prossimale Tratto ascendente dell ansa di Henle Tubulo contorto distale Dotto collettore

5 CLASSIFICAZIONE 1. A DEBOLE INTENSITA D AZIONE - inibitori dell anidrasi carbonica: ACETAZOLAMIDE - diuretici osmotici: MANNITOLO - GLICERINA - UREA - diuretici risparmiatori di potassio: SPIRONOLATTONE TRIAMTERENE - AMILORIDE 2. A MEDIA INTENSITA D AZIONE - diuretici tiazidici: IDROCLOROTIAZIDE CLORTALIDONE- INDAPAMIDE 3. A D ALTA INTENSITA D AZIONE - diuretici dell ansa: FUROSEMIDE - ACIDO ETACRINICO - BUMETANIDE

6 1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA D AZIONE DIURETICI OSMOTICI Il più utilizzato è il mannitolo

7 1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA D AZIONE DIURETICI OSMOTICI Sono farmaci filtrati dal glomerulo che vengono scarsamente riassorbiti lungo il tubulo renale e sono relativamente inerti dal punto di vista farmacologico. Per questione di pressione osmotica, la presenza di molecole nel lume tubulare richiama acqua dallo spazio interstiziale. In seguito al maggior volume la concentrazione di Na+ diminuisce, e quindi diminuisce anche il suo riassorbimento. Inoltre, causano un aumento del volume plasmatico ed un aumento del flusso ematico renale, aumentando il filtrato glomerulare. L effetto diuretico si ha lungo tutto il nefrone; da dati sperimentali sembra però che l ansa di Henle sia la zona maggiormente interessata Si ha un aumento dell escrezione urinaria praticamente di tutti gli ioni

8 USI CLINICI Insufficienza renale acuta da varie cause Riduzione dell edema cerebrale dopo stroke Pre e post interventi di neurochirurgia Glaucoma CONTROINDICATI nello scompenso cardiaco

9 1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA D AZIONE INIBITORI DELL ANIDRASI CARBONICA ACETAZOLAMIDE DICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE Agiscono sul tubulo contorto prossimale, ma l'enzima è presente anche sul dotto collettore. Determina diminuita secrezione nel lume di H +, che quindi non viene scambiato con Na +.

10 USI CLINICI Glaucoma ad angolo aperto Hanno dimostrato potenzialità terapeutiche nel trattamento dell epilessia Malattie da alta quota EFFETTI COLLATERALI Perdita di potassio: possono scatenare quadri di acidosi metabolica Possibilità di parestesie Formazione di calcoli o coliche ureterali per la precipitazione di sali di fosfato di calcio nelle urine alcaline Dal punto di vista chimico sono sulfonamidi, quindi hanno una potenziale tossicità midollare e cutanea

11 1. DIURETICI A DEBOLE INTENSITA D AZIONE DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO Inibitori del canale Na + epiteliale renale: AMILORIDE TRIAMTERENE

12 Meccanismo d azione agiscono sul tubulo distale e sul dotto collettore, inibendo il canale al Na+ che si trova sulla parte luminale della membrana. Questo canale riassorbe Na+ grazie alla creazione di un gradiente elettrochimico ad opera di una pompa al Na+ nella parte basolaterale della cellula, che porta Na+ nello spazio interstiziale.

13 Antagonisti dei recettori per l aldosterone: SPIRONOLATTONE CANRENOATO DI K+ Sono antagonisti competitivi del recettore per gli ormoni mineralcorticoidi, che favoriscono il riassorbimento di Na+ ed escrezione di K+ nel tubulo contorto distale e nel dotto collettore Spironolattone Canreonato di potassio

14 EFFETTI COLLATERALI L effetto principale è l iperpotassiemia. Questi farmaci sono quindi controindicati in pazienti predisposti all iperkaliemia, come i pazienti con insufficienza renale o in trattamento con ACE inibitori. Gli antagonisti dei recettori per l aldosterone possono avere anche effetti collaterali legati alla loro struttura steroidea

15 2. DIURETICI A MEDIA INTENSITA D AZIONE Diuretici tiazidici e tiazide-like: CLOROTIAZIDE TRICLORMETIAZIDE INDAPAMIDE CLORTALIDONE Dal punto di vista chimico sono degli acidi organici, sono SULFONAMIDI

16 Sono attivamente secreti nel lume e agiscono sul tubulo convoluto distale, inibendo la pompa Na+/Cl -, probabilmente con un meccanismo competitivo sul sito di legame per il Cl - Agiscono anche sul tubulo prossimale, forse perché, essendo sulfonamidi, sono in grado di agire come inibitori dell anidrasi carbonica.

17 Effects on Electrolytes and Renal Hemodynamics 1. Na+, Cl- excretion is enhanced. However, the effect on Na+ is small because most of the Na+ has already been absorbed prior to reaching the distal tubule. 2. K+ excretion is enhanced due to the increase in Na+ delivered to the distal tubule. 3. Uric acid excretion is reduced. 4. Ca2+ excretion is decreased via a poorly understood mechanism. 5. The excretion of Mg2+ is enhanced. 6. Thiazides have little effect on renal blood flow or total glomerular filtration rate.

18 Scompenso cardiaco congestizio USI CLINICI Ipertensione moderata, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiipertensivi Edemi di varia origine (epatica, renale, da terapia con corticosteroidi)

19 EFFETTI COLLATERALI ipokaliemia perdita di Mg++ e di Cl- ipercalcemia (sembra per effetto diretto sul tubulo prossimale) ed iperuricemia ridotta tolleranza al glucosio, forse legata all ipokaliemia, che induce inibizione della secrezione di insulina (l iperglicemia scompare se viene somministrato K+) aumento dei livelli plasmatici di colesterolo HDL e di trigliceridi interazioni con anticoagulanti, anestetici, sali di litio effetti gastrointestinali e neurologici di scarsa importanza NB: l ipokaliemia può scatenare un intossicazione digitalica oppure può provocare fibrillazioni ventricolari con fenomeni di torsione di punta in pazienti in trattamento con chinidina

20 3. DIURETICI A FORTE INTENSITA D AZIONE DIURETICI DELL ANSA FUROSEMIDE BUMETANIDE ACIDO ETACRINICO PIRETANIDE Dal punto di vista chimico, l acido etacrinico è un derivato dell acido fenossiacetico, mentre gli altri composti sono sulfonamidi.

21 Bloccano il trasportatore Na + /K + /2Cl - nel tratto ascendente dell ansa di Henle (macula densa), dove avviene il riassorbimento maggiore di Na +. Questo trasportatore è stato clonato ed è costituito da una sequenza aminoacidica con 3 varianti di splicing alternativo, con 12 domini transmembrana. Il meccanismo molecolare che permette il blocco del trasportatore non è conosciuto, ma sembra che i diuretici dell ansa si leghino al sito di legame del Cl -

22 EFFETTI COLLATERALI ipotensione grave ipokaliemia fino a provocare aritmie interazione con glicosidi cardioattivi perdita di Mg++ (può provocare aritmie), Ca++, Cl - ototossicità, che inizia con ronzii e lieve perdita dell udito, fino ad arrivare a sordità talvolta irreversibile se la terapia continua (forse per interazione sugli elettroliti nell orecchio interno). Osservata in particolare con l acido etacrinico. iperuricemia, iperglicemia (con lo stesso meccanismo dei tiazidici), ipertrigliceridemia ed ipercolesterolemia LDL interazione con anticoagulanti, litio, propanololo (legame con le proteine plasmatiche), con gli aminoglicosidi (ototossicità), con le sulfaniluree (iperglicemia)

23 USI CLINICI edema polmonare acuto scompenso cardiaco congestizio in fase avanzata edemi gravi di varia origine (ascite) emergenze ipertensive o ipertensioni difficilmente trattabili

24 Continued importance of diuretics and beta-adrenergic blockers in the management of hypertension. Moser M, Setaro J. Med Clin North Am. 88:167-87,2004 The use of thiazide diuretics as one of the preferred antihypertensive medications has stood the test of time. Since the introduction of orally effective agents in 1957 to 1958, these drugs have continued to prove their usefulness. Numerous clinical trials have confirmed that these medications are as or more effective in reducing blood pressure and cardiovascular events than any of the other effective antihypertensive agents. Although some metabolic changes may occur with higher dosages of these medications, they seem to be of limited clinical significance. In addition to being well tolerated and effective thiazide-type diuretics are less expensive than other agents. This should be considered in view of the fact that quality of care is not compromised when the less expensive medication is used.

25 beta-blockers should also be considered as a major drug class in the management of hypertensive patients. There are few studies directly comparing these drugs with other agents. Although some data suggest that they are less effective in reducing CHD events in the elderly, there are numerous situations where beta-blockers are clearly indicated. Combination therapy with a beta-blocker and diuretic has been shown to be highly effective in reducing cardiovascular events in both diabetic and nondiabetic patients.

26 Management of older hypertensive patients: is there a difference in approach? there will be 70 million hypertensive Americans by the year 2020 and that the overwhelming majority of hypertensives will be 65 years of age or older. The lifetime risk of Americans who live to age 85 years of becoming hypertensive is approximately 90% for both men and women. These individuals, even if they develop an elevated blood pressure late in life, are at significantly increased risk of the many medical complications attributable to hypertension (coronary artery disease, strokes, heart failure, chronic renal disease, and more). Older hypertensives are more likely to have an elevated systolic blood pressure and a low diastolic blood pressure, both of which are related to a loss of article compliance and have an increase in left ventricular mass and a decrease in peripheral resistance.

27 We now have a substantial body of evidence from well done clinical trials that older hypertensives benefit as much or more than younger patients from antihypertensive therapy, so there is no longer any justification for withholding medication from any hypertensive patient whose competing risk or other medical problems are not a contraindication to treatment The basis for all antihypertensive therapy, especially in older people, is thiazide diuretics with either angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin receptor blockers, beta blockers, or calcium entry blockers as appropriate add-on treatment. The choice of the second agent depends on other factors, such as comorbidity, lifestyle, and affordability.

28 We must be more aggressive in getting the message out that older hypertensives benefit from treatment and we must overcome the clinical inertia that seems to be a factor in the decision of many physicians not to treat an older patient. No older person should suffer a preventable, life-threatening event or become confined to a wheel chair if attention to lifestyle issues and a few pills a day could avoid that outcome. Black HR. J Clin Hypertens (Greenwich). 6:11-6, 2003.

29 Initial therapy for uncomplicated hypertension: insights from the alphabetic maze of recent studies. Stewart JR, Yeun JY..These disparate guidelines arise from the controversy over "are all antihypertensives created equal?" Since these guidelines, many large hypertension trials have been conducted. This paper will review the recent hypertension trials, the meta-analyses of some of these trials, highlight some of the flaws inherent in the trials that making interpretation difficult, and finally outline a rationale approach to initial treatment of the uncomplicated hypertensive patient. It will provide a rationale for: 1) using diuretic and not beta-blocker as the 1st line agent in treating uncomplicated hypertension, 2) switching to an angiotensin converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker if side effects occur on diuretic,

30 3) reserving calcium channel blocker, beta-blocker, and alpha-blocker for 2nd or 3(rd) line therapy, 4) employing a diuretic in combination with any other antihypertensive class, and 5) considering use of lower doses of 2 or more antihypertensives to limit side effects while optimizing blood pressure control. If the incidence of de novo diabetes is indeed higher with diuretics and cost-analysis confirm long-term savings with using a more expensive but less diabetogenic drug to treat hypertension, then the recommendation may shift to using an antihypertensive that acts on the renin-angiotensin axis. Minerva Med. :215-27, 2003.

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32 ORMONE ANTIDIURETICO Riduzione della diuresi Potente vasocostrittore: VASOPRESSINA Neurotrasmettitore: induce la secrezione di ACTH, è anche coinvolto nella regolazione della temperatura, della circolazione e in altre funzioni viscerali Induce il rilascio di fattori dell emostasi dall endotelio vascolare

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34 La vasopressina agisce su suoi propri recettori: V 1 e V 2, legati alle proteine G V 1 è stato a sua volta diviso in V 1a (vascolare/ epatico) e V 1b (ipofisario)

35 Il recettore V 1 è il più espresso (legato all attivazione del PI turnover), soprattutto il V 1a : muscolatura liscia vascolare surrene miometrio vescica adipociti, epatociti, cellule epiteliali del tubulo renale piastrine Il recettore V 1b si localizza nell adenoipofisi e nella midollare del surrene Il recettore V 2 (legato all attivazione dell AC), è principalmente localizzato nelle cellule del dotto collettore

36 In commercio: AGONISTI: Vasopressina Analoghi della vasopressina: Lysopressina: è l analogo della vasopressina nel maiale, ha l ARg in pos 8 sostituita da una Leu Terlipressina: profarmaco della lysopressina Desmopressina: 1-deamino-8 D-Arg vasopressina

37 Vi sono poi ancora in studio numerosi composti ANTAGONISTI dei recettori per la vasopressina: antagonisti di tipo peptidico selettivi per V 1a, V 1b e V 2 : presentano delle sostituzioni nella sequenza amino acidica della vasopressina antagonisti non peptidici: antagonisti V 1a selettivi OPC SR antagonisti V 2 selettivi SR A VPA 985 antagonisti misti OPC YM 087 Sono ancora in fase preclinica

38 APPLICAZIONI TERAPEUTICHE per azione dei recettori V1: si basano sulla capacità di contrazione della muscolatura liscia, soprattutto gastrointestinale e vascolare trattamento dell ileo paralitico Riduzione del sanguinamento in caso di rottura di varici esofagee Per azione dei recettori V2 (si usa la desmopressina): trattamento del diabete insipido trattamento dell emofilia e della malattia di von Willebrand enuresi notturna primaria E stato proposto l uso di desmopressina anche nel trattamento delle coliche ureterali

39 FARMACINETICA Se somministrati per os vengono rapidamente inattivati dalla tripsina gastrica La terlipressina è un profarmaco. Viene metabolizzata a lysopressina ad opera delle endo- ed eso-peptidasi nel fegato e nel rene. Vengono somministrati o per via intranasale, per aereosol e e.v. nelle emeregenze. Si effettuano anche somministrazioni locali, per esempio per via gastroscopica nel trattamento di varici esofagee sanguinanti.

40 EFFETTI COLLATERALI Sono dovuti soprattutto all azione di costrizione della muscolatura liscia e quindi sono più evidenti con la vasopressina o la lisopressina rispetto alla desmopressina: Aumento della pressione arteriosa e possibilità di vasospasmo coronarico Dolori addominali ed aumento della peristalsi intestinale Reazioni allergiche Nel caso di somministrazioni intranasali, possibilità di congestione, irritazione con prurito e rinorrea, raramente ulcere.