La legionellosi: Diagnosi clinica e terapia

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1 La legionellosi: Diagnosi clinica e terapia Roma, 10 Novembre 2016 M. VENDITTI Dipartimento di Sanità Pubblica Università La Sapienza Roma

2 Legionellosi Malattia infettiva causata da batteri del genere Legionella che si manifesta con una polmonite, spesso di grado grave (malattia dei legionari) o con una malattia similinfluenzale autolimitantesi (febbre di Pontiac)

3 Febbre di Pontiac breve periodo di incubazione: h forma acuta simil-influenzale (cefalea, malessere, febbre, mialgie) senza localizzazioni polmonari risoluzione: 2-5 giorni

4 Epidemiologia casi/anno di legionellosi polmonare negli USA 1-5% delle polmoniti comunitarie 3-20% delle polmoniti nosocomiali 20 casi per milione di abitanti in Europa Si ritiene tuttavia che la frequenza della malattia sia ancora largamente sottostimata

5 Indagini microbiologiche in pazienti ospedalizzati con CAP, HCAP, HAP Indagine CAP HCAP HAP P n=223 n=90 n=49 - Emocolture 35% 35% 53% Coltura del BAL 6% 11% 6% NS - Coltura l. pleurico 3% 8% 4% NS - Coltura espettorato 28% 38% 28% NS - Antig. Legionella* 31% 32% 22% NS - Antig. S. pneumoniae* 21% 21% 12% NS * antigene urinario Venditti M et al Ann Intern Med 150: 19-26, 2009

6 OSPITE MICRORGANISMO AMBIENTE Malattia

7 OSPITE Ma non vi Età Malattie avanzata respiratorie croniche Sesso Immunosoppressione maschile (trapianti Alcoolismo d organo, terapia steroidea, AIDS) Neoplasie Fumo Insufficienza renale Sonda nasogastrica, alimentazione con Diabete di questa sondino Cirrosi epatica Patologie Insufficienza cronico-degenerativeimmunodepressive cardiaca innamorate troppo diapositiva!

8 Quadri clinici Malattia dei legionari Quadro più tipico: polmonite acuta con o senza manifestazioni extrapolmonari Periodo di incubazione: 2-10 gg (in media 5-6gg) Esordio spesso graduale

9 Malattia dei legionari Sintomi e segni principali febbre elevata con brividi ripetuti algie muscolari cefalea dolore toracico tosse dapprima secca, quindi produttiva tachipnea e dispnea bradicardia relativa

10 Legionellosi Esami di laboratorio leucocitosi neutrofila, ma.. incremento VES (scontato) ---- iposodiemia, ipofosfatemia Aumento transaminasi, gammagt Iperazotemia, ipercreatininemia......altro se va verso MOF

11 Diagnosi Clinica (sindrome pneumonitica) + impegno sistemico+ dati anamnestici (viaggi o soggiorni ambientali a rischio) Sospettare Non vi fidate sempre troppo una etiologia di questo da assunto, Legionella la in ogni caso di polmonite di grado grave sia comunitaria sindrome che può nosocomiale insorgere in maniera insidiosa e poi... Diagnosi microbiologica

12 Diagnosi di laboratorio Accertamenti diretti isolamento colturale su terreni selettivi dall espettorato e BAL (tempi di crescita relativamente lunghi: 5-7gg) dimostrazione diretta delle legionelle nell espettorato mediante IF (elevata specificità, sensibilità variabile) ricerca nelle urine degli antigeni specifici per L.pneumophila sierotipo 1 mediante test al lattice, ELISA e RIA ricerca del DNA nell espettorato, siero ed urine mediante PCR ANTIGENURIA PER LEGIONELLA: sensibilità: 80-95%; specificità: 95-99%; rapida esecuzione Persiste positiva per mesi: non usare come marker di evoluzione della malattia In alcune circostanze a possibile esposizione medico-legale richiedere anticorpi all esordio ed a 15-21gg

13 Diagnosi differenziale Polmonite da M. pneumoniae Polmoniti virali Psittacosi Febbre Q Tularemia Polmoniti da germi opportunisti nell ospite immuno-compromesso (PCP) Polmoniti batteriche.

14 Radiografia del torace Non patognomonica!! Infiltrati omogenei a distribuzione segmentale o lobare localizzati ai lobi inferiori Forme interstiziali Forme escavate Forme nodulari pseudo-neoplastiche Versamento pleurico con evoluzione in empiema

15 RISOLUZIONE RADIOGRAFICA (%) DEGLI ADDENSAMENTI POLMONARI DOPO POLMONITE ACQUISITA IN COMUNITA 100 Mycoplasma (n=37) Legionella (n=42) Pneumococcica batteriemica/antigenemi ca (n=19) Altre pneumococciche (n=53) Tempo dopo la presentazione (sett)

16 ASPETTI CLINICI DEL CASO Caratteristiche dell ospite Sintomi extrapolmonari stagionalità

17 PATTERN STAGIONALE DEI PATOGENI RESPIRATORI Hemophilus Moraxella Legionella Mycoplasma Pneumococcus Staphylococcus Enterovirus RSV Flu A/Flu B Parainfluenza 3 Parainfluenza 1+2 Q fever Lug Ago Sett Ott Nov Dic Gen Feb Mar Apr Mag Giu

18 ASPETTI CLINICI DEL CASO Caratteristiche dell ospite Sintomi extrapolmonari stagionalità

19 OSPITE Età avanzata Sesso maschile Alcoolismo Fumo Sonda nasogastrica, alimentazione con sondino Patologie cronico-degenerativeimmunodepressive

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23 ASPETTI CLINICI DEL CASO Caratteristiche dell ospite Sintomi extrapolmonari stagionalità

24 Sintomi e segni clinici 50% dei casi: dolori addominali, diarrea 25% dei casi: disturbi neurologici (confusione, disorientamento, letargia, allucinazioni, delirio, atassia) Impegno multiorgano. Vedremo in seguito Es. obiettivo del torace: aree di addensamento parenchimale mono- e/o bilaterale con ipofonesi e rantoli crepitanti

25 Aricaso clinico Un paziente cardiochirurgico (sostituzione della valvola aortica) di 56 anni viene ricoverato presso la nostra UTIPO, tre settimane dopo il suo trasferimento in un istituto di riabilitazione per febbre ed insufficienza cardiorespiratoria grave. All esame fisico la ferita chirurgica è OK, il paziente viene sedato ed intubato. Emocromo leucopenia (1250 PMN/uL) e trombocitopenia (32000 ptl/ul); ipertransaminasemia, INR fuori scala. Anuria: si rende necessaria CAVH. Rx torace non valutabile per la presenza di edema polmonare e per difficoltà tecniche Dopo CAVH si documenta una polmonite multifocale bilaterale..

26 ASPETTI CLINICI DEL CASO Caratteristiche dell ospite Gravità della sindrome pneumonitica Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano Stagionalità

27 CAP: IMPATTO DELLA GRAVITA SULLA ETIOLOGIA Gruppo x età patogeni Adulti Core S. pneumoniae 50% (lieve-moderata) M. pneumoniae 25% più fattore di rischio H. influenzae 30% S. aureus 5% M. catharralis 20% L. pneunmophila <1% Adulti (grave) Core S. pneumoniae 30% L. pneumophila 15% S. aureus 5% più fattore di rischio BGN & anaerobi Legionella species funghi & Nocardia micobatteri

28 CAP related to intracellular pathogens Ciloniz C et al Intensive Care Med (2016) 42: Distribution of microbial etiology of CAP according to setting Organism Outpatients(% Hospitalized(non ICU)(%) ICU patients

29 ASPETTI CLINICI DEL CASO Caratteristiche dell ospite Gravità della sindrome pneumonitica Sintomi extrapolmonari con danno multiorgano Infezione associata ad assistenza sanitaria (nosocomiale)

30 IMPEGNO MULTIORGANO Compromissione epatica: aumento transaminasi (65% dei casi), fosfatasi alcalina, <INR Compromissione renale: necrosi tubulare, ematuria, albuminuria, aumento della creatininemia e azotemia Compromissione emopoietica: leucopenia e trombocitopenia grave Compromissione immunologica??: altre infezioni Possibili localizzazioni extrapolmonari (rare!!!!): celluliti, sinusiti, ascessi endoaddominali, pancreatiti, endocarditi Abbiamo già menzionato: diarrea e dolore addominale e sintomi di compromissione SNC

31 Riservata Letalità: Prognosi 5%, fino al 10-20% nell ospite immunocompetente 25%, fino al 80% nei pazienti immunocompromessi Exitus per insufficienza cardiorespiratoria, insufficienza renale, shock

32 Opzioni per la polmonite da Legionella 1. Levofloxacina & azitromicina 2. Moxifloxacina (i.v. manca in Italia) 3. Claritromicina 4. Eritromicina 5. + rifampicina? 6. Tigeciclina? Antibiotici intracellulari

33 Terapia: Polmonite di grado lieve in paziente non immunocompromesso antibiotico dosi e durata Prima scelta: levofloxacina 500 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni moxifloxacina 400 mg PO ogni 24 ore per 7-10 giorni ciprofloxacina 500 mg PO ogni 12 ore per 7-10 giorni azitromicina 500 mg PO ogni 24 ore per 3-5 giorni claritromicina 500 mg PO ogni 12 ore per giorni Seconda scelta: eritromicina 500 mg PO ogni 6 ore per giorni doxiciclina 200 mg PO prima dose, poi 100 mg ogni 12 ore per giorni

34 Terapia: Polmonite di grado grave e/o in paziente immunocompromesso antibiotico dosi e durata Prima scelta: levofloxacina mg EV ogni 24 ore per giorni Seconda scelta: azitromicina 500 mg EV ogni 24 ore per 7-10 giorni ciprofloxacina 400 mg EV ogni 8-12 ore per 14 giorni moxifloxacina 400 mg EV ogni 24 ore per 14 giorni terza scelta: eritromicina 1 gr EV ogni 6 ore per 3-7 giorni, poi 500 mg ogni 6 ore fino a concludere un totale di 21 giorni, in combinazione con rifampicina g PO o EV ogni 12 ore per 5 giorni

35 Retrospective Analysis of Azithro vs FQs for Legionella Pneumonia Nagel JL et al P&T, 39: 203, 2014 Clinical outcomes No differences in patients demographics, comorbidities, APACHE II score, direct admittance in ICU, and complications

36 The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66 79 Comparison of Outcomes of Azithro and Quinolone-Treated pts

37 The Association of Antibiotic Treatment Regimen and Hospital Mortality in pts Hospitalized With Legionella Pneumonia Gershengorn et al Clinical Infectious Diseases 2015;60(11):e66 79 Adjusted Outcomes Associated With Individual Treatment Regimens

38 Come è andata a finire. Una donna di 74 aa con LANL in trattamento citostatico venne ricoverata per febbre e dispnea. All ingresso l esame rx torace mostava una polmonite lobare destra (lobo medio), leucocitosi (17800 gb/mmcc con 17% blasti). Si iniziava imipenem ed amikacina ed in terza giornata di terapia, quando la paziente diventava apiretica, due emocolture e la coltura dell espettorato risultavano positive per Enterobacter cloacae. In quarta giornata veniva comunicato che la antigenuria per Legionella, richiesta il giorno prima, risultava anche essa positiva. In ottava giornata la paziente, nettamente migliorata, viene dimessa con l indicazione a continuare con cotrimossazolo orale per altri sette giorni. Tuttavia, una settimana dopo la dimissione la paziente viene di nuovo ricoverata con polmonite a focolai multipli bilaterali e versamento peurico destro. Muore con un quadro di MOF due giorni dopo. Tan MJ CID 35: 533, 2002

39 Polmonite da Legionella + Infezione concomitante Età, sesso, rischio Rx, leucocitosi (L), iposodiemia (IS) Coinfezione Rx, esito 54, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae Amp/S+Ery, Ok 57, M, fumo Inf bil, IS S. pneumoniae Amp/S+Ery, Ok 68, F Inf sin, L, IS S. pneumoniae Amp/S, Recidiva 33, F, fumo Inf dx, L S. pneumoniae Meropenem, Ok follow up? 73, M, fumo Inf bil, vers pleur, L S. pyogenes Amp/S, Recidiva 74, M, cancro Inf bil, L E. cloacae Imip+tobra, Recidiva Tan M.J. CID 35: 533, 2002 isolati dal sangue +/- espettorato

40 Polmoniti recidivanti caratteristiche Su cancro polmonare 40 aa., fumatore, sempre su stesso lobo; episodio iniziale e recidiva: uguale gravità Da Mycoplasma stesso lobo o altri; gravità minore delle recidive rispetto all episodio iniziale Da Legionella gravità maggiore della recidiva rispetto all episodio iniziale. Possibilità di miglio= ramento dal primo episodio con terapia specifica (betalattamine)

41 ARI caso o forse no! Donna di 53aa, affetta da diabete di tipo I scompensato, etilismo cronico, nefropatia (diabetica) con sindrome nefrosica (proteinuria 7-10 gr/die), cardiomiopatia dilatativa su base ischemica ed insufficienza mitralica di grado severo, edemi declivi. Si ricovera per una dispnea di IV grado in UTIC e sottoposta a terapia diuretica, ace-inibitori e dobutamina e insulinica (due episodi coma ipoglicemico) Il ottava giornata accusa un episodio febbrile (38 C) con peggioramento degli scambi respiratori; rx torace: accentuazione della trama bilaterale con ipodiafania basale bilaterale, seni costofrenici obliterati ili congesti, immagine cardiaca aumentata in toto; emocolture ed urinocolture avviate. Esame urine : sed leucociti per campo; antigenuria per legionella: debole reattività al test Binax-now (ripetuto 2 volte, osservato fino ad un ora!!). Inizia levofloxacina e piperacillina-tazobactam. Ma la paziente muore per shock settico nelle successive 48 ore. Dalle urine e da una emocoltura cresce P. aeruginosa

42 ARI caso o forse no! Su 112 Sepsi pazienti a partenza con antigenuria urinaria da positiva, P. aeruginosa 8 (7%) non avevano una legionellosi: Iposodiemia: 5 infezioni terapia urinarie diuretica e 3 polmoniti pneumococciche. In questi Debole casi: debole reattività reattività a Binax-now fino a 45 dopo minuti!!!! 45 min: falso positivo! FALSI POSITIVI!!! Pneumopatia congestizia In 5 casi (4.4%) di legionellosi certa vi fu una debole reattività a 15 minuti Se ma polmonite una forte nosocomiale: reattività a 45 fattori minuti di rischio per BGN - ospedalizzazione gli autori - grave sollecitano piorrea alveolare il manufacturer ma codesto non ci sente!! (Helbig JH et al J Med Microbiol 50: , 2001) Mentre - atrofia altri gastrica ricercatori da etilismo confermano cronico con case-report la consistenza della osservazione - episodi di confusione mentale (Bailleul E et al J med Microbiol, 53: 173, 2004)