Il reflusso gastroesofageo, definito

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1 Dossier 216 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 4/2006 IL REFLUSSO GASTROESOFAGEO EVIDENZE E LEGGENDE I Fracasso, A Longobardi, A Vaona, con la collaborazione di C. Melotti, F Fontana, AR Marchetti e redazione di Dialogo sui Farmaci In Occidente il 25% della popolazione lamenta pirosi almeno una volta al mese ed il 5% tutti i giorni. Suggestivo del reflusso gastroesofageo (GERD) è il rigurgito postprandiale. L endoscopia dei pazienti con GERD può essere assolutamente normale (anche se il più delle volte non lo è). Probabilmente non esiste una relazione tra GERD, asma ed eradicazione dell Helycobacter pylory. Le evidenze che supportano l adozione delle misure dietetiche e comportamentali sono insufficienti, tuttavia raccomandarne l adozione sembra ugualmente ragionevole. Gli inibitori di pompa protonica (PPI) sono la migliore terapia farmacologica per il trattamento della GERD. Tuttavia alcune linee guida indicano gli H 2 antagonisti come una possibile alternativa. L efficacia di tutti i PPI è sovrapponibile. La durata iniziale del trattamento farmacologico è di 4-8 settimane, e molto spesso i soggetti presentano delle ricadute. Secondo i dati forniti dall Osservatorio Nazionale sull impiego dei Medicinali del Ministero della Salute (OsMed), omeprazolo nel 2005 è stato al primo posto nella spesa sanitaria nazionale. INQUADRAMENTO Il reflusso gastroesofageo, definito dagli acronimi anglosassoni GERD e/o GORD (Gastro-Oesophageal Reflux Disease), è un sintomo frequente. Secondo una revisione sistematica che ha analizzato 31 studi su pazienti, il 25% della popolazione occidentale lamenta pirosi almeno una volta al mese, il 12% una volta alla settimana ed il 5% tutti i giorni 1. La GERD è una condizione in cui esiste un anomalo reflusso del contenuto dello stomaco nell esofago tale da causare lesioni esofagee macroscopicamente evidenti e/o sintomi che influiscono sulla qualità di vita dei pazienti 2. L endoscopia nei pazienti con GERD potrà quindi evidenziare un esofagite o essere assolutamente normale (Endoscopy Negative Reflux Disease = NERD). Non esiste correlazione tra il quadro clinico e quello endoscopico: pazienti con sintomi importanti possono avere un esofagogastroduodenoscopia (EGDS) normale così come pazienti con lesioni endoscopiche possono essere asintomatici 3. Tra i soggetti che presentano i sintomi caratteristici della GERD, da metà ad un terzo non ha lesioni endoscopiche 4. Sembra esistere invece una correlazione tra la presenza o assenza di lesioni endoscopiche e la probabilità di risposta alla terapia: la NERD sembra rispondere in misura significativamente minore al trattamento, infatti la proporzione di pazienti che ottiene il totale controllo dei sintomi scende del 25-30% se i soggetti non hanno lesioni endoscopiche 5. I sintomi caratteristici di GERD sono la pirosi e/o il rigurgito post-prandiale che compaiono spesso dopo i pasti specialmente se grassi ed abbondanti 6. Le linee guida sono concordi nel sostenere la razionalità della prescrizione di una terapia empirica a pazienti con sintomi suggestivi di GERD 6,7. Il dossier prende in considerazione alcuni aspetti inerenti la patologia, soffermandosi più specificatamente sulle problematiche terapeutiche. Nel box 1 viene descritta la metodologia di lavoro adottata. La ricerca di evidenze utili alla formulazione di raccomandazioni di buon comportamento clinico si deve confrontare con il problema di trasferibilità delle prove di efficacia degli interventi medici alla pratica clinica derivante dal fatto che, nella letteratura bio-medica attualmente disponibile, il termine GERD viene frequentemente equiparato a quello di esofagite da reflusso endoscopicamente comprovata, pur essendo queste due entità nosologiche ben distinte. STILE DI VITA E FATTORI AMBIENTALI Che misure dietetiche e comportamentali è appropriato consigliare ai pazienti con GERD? Le misure comportamentali sono un argomento discusso in tutte le linee guida 3,6-13. Viene consigliato di: adottare alcuni accorgimenti

2 Dialogo sui farmaci n. 5/2006 DOSSIER < 217 box 1 Un metodo di lavoro tracciabile a garanzia di qualità Questo dossier è stato prodotto attraverso una specifica metodologia di lavoro. In una prima fase, un gruppo di lavoro allargato e multidisciplinare (6 MMG, 2 medici specialisti e 2 farmacisti) ha definito l argomento e gli aspetti meritevoli di particolare attenzione. Per dare risposta ai quesiti clinici stabiliti un gruppo di lavoro ristretto ha cercato tutte le linee guida rinvenibili in 20 banche dati e tutte le revisioni sistematiche rinvenibili in PubMed e Cochrane Library (evidenze secondarie). Le raccomandazioni inerenti i quesiti clinici stabiliti contenute nelle 11 linee guida e nelle 3 revisioni sitematiche rinvenute sono state raccolte per ciascun quesito in tavole sinottiche costruite ad hoc. I quesiti per i quali le posizioni delle linee guida non erano concordi e gli argomenti di particolare rilevanza sono stati sottoposti ad approfondimento attraverso la ricerca di evidenze primarie (Metanalisi e RCT) che sono state a loro volta sottoposte ad una valutazione della qualità metodologica per precisarne la validità interna e ad un esame di eventuali conflitti di interesse dichiarati. Nel caso in cui non sia stato possibile rinvenire né evidenze secondarie né primarie, è stata tentata una rilevazione dell opinione degli esperti per valutarne l eventuale eterogeneità. Il documento prodotto sulla base delle informazioni raccolte è stato costruito e revisionato dal gruppo di lavoro ristretto e restituito al gruppo di lavoro allargato e ai referee per la valutazione finale. comportamentali (non assumere pasti abbondanti, frazionare i pasti, non coricarsi prima che siano passate 2-3 ore dall ultimo pasto, innalzare il capo quando si assume la posizione supina, evitare le cinture troppo strette); cambiare stile di vita (calo ponderale se indicato, abbandono del fumo); evitare alcuni cibi (caffè, alcool, menta, cioccolato, pomodoro, spremuta di agrumi, aglio, cipolla, cibi piccanti o grassi); evitare alcuni farmaci (FANS, teofillina, bifosfonati, calcioantagonisti, nitrati e cortisonici). Le linee guida sono concordi nel sostenere che le evidenze che supportano l adozione delle misure dietetiche e comportamentali sono insufficienti e spesso contraddittorie e che la loro efficacia nella terapia della GERD sembra limitata alle forme più lievi 3,6-13 ; tuttavia raccomandarne l adozione sembra ugualmente ragionevole perchè oltre a non presentare effetti indesiderati potrebbero incidere positivamente sulla salute globale del paziente. RELAZIONE TRA GERD E ALTRE PATOLOGIE Che relazione esiste tra GERD e Helicobacter pylori? Le linee guida sono concordi nell affermare che non è appropriato eseguire di routine la ricerca dell Helicobacter pylori (HP) nei pazienti affetti da GERD. Infatti, una recente revisione sistematica non ha evidenziato nessuna correlazione tra l eradicazione dell HP e il miglioramento dei sintomi dovuti al reflusso 14. Nel caso in cui un paziente presenti HP e GERD, le linee guida sono concordi nel ritenere che la ragione dell eradicazione sia da ricercare nel rischio di aggravare complicanze gastriche più che nel miglioramento della sintomatologia e della guarigione endoscopica 3,12,13. Che relazione esiste tra GERD e asma? Sebbene alcuni studi epidemiologici abbiano proposto una possibile associazione tra sintomi di reflusso esofageo e sintomi a carico dell apparato respiratorio, non esistono ancora dati certi che correlino significativamente GERD e asma. Una metanalisi Cochrane (che ha analizzato 12 trials), ha rilevato che in soggetti asmatici con GERD, un trattamento antireflusso, sia esso rappresentato da terapia con PPI, H 2 antagonisti o intervento chirurgico, non incide significativamente sulla funzionalità respiratoria e sui sintomi dell asma. Tuttavia, alcuni sottogruppi di pazienti asmatici potrebbero beneficiare della terapia antireflusso (come ad esempio pazienti asmatici nei quali la GERD aggrava l asma), ma per confermare questi risultati sono necessari futuri RCT 15. Un altra metanalisi Cochrane ha concluso che non è appropriato un trattamento con PPI o con H 2 antagonisti nei pazienti che manifestino tosse cronica, sottolineando in questi casi l inefficacia di una terapia ex adiuvantibus 16. Che relazione esiste tra GERD e carcinoma dell esofago? Nei pazienti affetti da GERD il rischio di sviluppare un adenocarcinoma dell esofago è aumentato. Una revisione pubblicata su JAMA nel 2002 analizza i dati presentati da tre studi che

3 218 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 5/2006 hanno valutato l associazione tra i sintomi di reflusso gastroesofageo e adenocarcinoma: sebbene con diversi gradi di correlazione, tutti hanno registrato un incremento del rischio all aumentare della durata, della frequenza e della severità del reflusso 17. L associazione tra GERD ed esofago di Barrett, condizione considerata importante fattore di rischio per l insorgenza di carcinoma, non è nota. Attualmente inoltre non si conosce con precisione la reale prevalenza dell epitelio di Barrett nella popolazione generale, ma nei soggetti con GERD è stimata intorno al 2-18% 18. Uno screening endoscopico per la diagnosi di esofago di Barrett (condizione che aumenta il rischio di carcinoma dello 0,5-1% all anno), in soggetti con reflusso, non ha mostrato alcuna riduzione significativa della mortalità per adenocarcinoma e quindi, sebbene ci sia la necessità di ulteriori studi che confermino tali risultati, attualmente non sembra appropriato proporre l esame endoscopico in prevenzione primaria 19. Nel caso in cui i sintomi persistono da molto tempo, è utile l esecuzione di una EGDS 6,10. TRATTAMENTO FARMACOLOGICO Èappropriata una terapia empirica? Le linee guida sono concordi nell iniziare una terapia empirica nei pazienti con sintomi di GERD (pirosi e rigurgito). La diagnosi di GERD deve essere clinica. L endoscopia è consigliata in soggetti con più di 55 anni o con uno o più dei seguenti segni/sintomi: anemia perdita di peso disfagia vomito persistente sangue nelle feci masse addominali 3,6,7, Cos è il PPI-Test? Il PPI test (Proton Pump Inhibitor Test) è un test empirico che consente la conferma di una sospetta diagnosi di GERD semplicemente somministrando al paziente un PPI. Si differenzia da una banale terapia empirica in quanto ha un dosaggio preciso (omeprazolo 20 mg, pantoprazolo 40 mg, rabeprazolo 20 mg) per 2 volte al giorno per 14 giorni o per un mese in caso di sintomi atipici (laringite, nodo alla gola, tosse e asma) 20. È caratterizzato, confrontandone i risultati con la phmetria ambulatoriale, da una buona sensibilità (75%) ma da una specificità non soddisfacente (55%), tanto che alcune linee guida propongono di salire con il dosaggio (fino a 60 mg di omeprazolo) proprio per aumentarne la specificità 21. Viene raccomandata la sospensione dei PPI prima dell esecuzione della gastroduodenoscopia? Se sì quanto tempo prima? In letteratura vi sono due linee guida che affrontano tale argomento e presentano conclusioni contraddittorie. Inoltre i livelli di evidenza e di raccomandazioni sono bassi o assenti 3,12. Non avendo reperito neppure evidenze primarie è stata effettuata un inchiesta telefonica. Sono stati contattati i servizi di endoscopia digestiva di 14 ospedali dislocati nel territorio nazionale. Le risposte possono essere divise principalmente in 3 categorie: la sospensione dei PPI viene consigliata sempre da un minimo di una settimana prima dell esame ad un massimo di due mesi prima (2 ospedali) la sospensione dei PPI viene consigliata solo se si ricerca l HP. Il tempo di sospensione varia da una settimana prima a 20 giorni (2 ospedali) la sospensione dei PPI non viene consigliata (9 ospedali). In un solo ospedale viene richiesta la sospensione un mese prima della gastroduodenoscopia solo se il paziente avvisa il personale che è in trattamento con PPI. L indagine telefonica effettuata dimostra che non sembra esserci consenso tra gli esperti riguardo la sospensione dei PPI. Non si sono osservate differenze tra gli ospedali del Nord e Sud d Italia. Il problema merita un migliore inquadramento da parte della ricerca clinica e un ancora più desiderabile consenso tra le diverse figure mediche per evitare il rischio di fornire al paziente messaggi contraddittori. TRATTAMENTO INIZIALE Quale terapia medica scegliere per il trattamento iniziale della GERD? Sebbene si possa dare oramai per consolidato che l efficacia dei PPI è superiore a quella degli H 2 antagonisti, diverse linee guida continuano a indicare negli H 2 antagonisti una possibile terapia di prima linea nel trattamento della GERD e i PPI come farmaci da usare in caso di eventuale insuccesso della prima linea 7,9. Antiacidi, sucralfato, magaldrato, preparati a base di sodio alginato/sodio bicarbonato o sodio alginato/potassio bicarbonato non trovano che uno spazio molto scarso nelle linee guida e sono al più indicati limitatamente alle forme lievi con sintomi infrequenti 3,6,7,9-13. L utilizzo di procinetici viene escluso in monoterapia, sebbene alcuni studi sembrino dimostrarne la superiorità rispetto al placebo, perché la loro efficacia si è dimostrata inferiore a quella dei PPI. Solo secondo una linea guida peraltro con un elevato livello di evidenza, la classe farmacologica troverebbe impiego in aggiunta ai farmaci di prima linea 6.

4 Dialogo sui farmaci n. 5/2006 DOSSIER < 219 GLI INIBITORI DI POMPA PROTONICA (PPI) Una revisione sistematica Cochrane ha identificato 26 studi che hanno confrontato il trattamento con PPI e con H 2 antagonisti in pazienti. La terapia con PPI è risultata migliore nel trattamento dell esofagite: durante 4-8 settimane l RR è stato di 0,47 (95% CI 0,41-0,53) con un NNT a pari a 3 (2,8-3,6) 20. Un altra revisione sistematica Cochrane, in cui 5 studi derivano dal setting della medicina generale, ha concluso che nei pazienti trattati empiricamente i PPI sono stati significativamente più efficaci degli H 2 antagonisti 4. L efficacia dei PPI è sovrapponibile? Le linee guida sostengono che i PPI in commercio hanno la stessa efficacia quando somministrati ai dosaggi raccomandati 3,9,22. I dosaggi raccomandati sono riassunti nella tabella 1 3,8,12. Nel box 2 è stata eseguito un confronto di efficacia e costo tra esomeprazolo e lansoprazolo. Quanto è la durata raccomandata per il trattamento della fase acuta della GERD con PPI? Secondo le linee guida, la durata raccomandata per il trattamento acuto è di 4-8 settimane 8, Quando devono essere assunti i PPI? I PPI devono essere assunti minuti prima di un pasto ciò con il fine di bloccare l attivazione della pompa protonica indotta dal cibo 13,20. In genere vanno assunti la mattina prima di colazione, tuttavia se è presente acidità notturna, è preferibile assumere i PPI prima di cena 6. Se necessario possono essere assunti anche due volte al giorno 11,13. Tra i PPI vi sono differenze nella rapidità d azione? Nessuna Linea Guida considera l argomento e in particolare nessuna Linea Guida raccomanda un PPI piuttosto di un altro in termini di rapidità d azione. In tabella 2 vengono considerati alcuni parametri farmacocinetici dei PPI. Il trattamento con PPI va sospeso dopo 8 settimane? Sì, se i sintomi si risolvono, è consigliato provare a sospendere la terapia, tuttavia la ricaduta è molto frequente (l 80% dei soggetti presenta una ricaduta dopo 6-12 mesi dalla sospensione della terapia) 20 ed è necessario molto spesso una terapia di mantenimento 10,20. Quanto alle modalità con cui va provata la sospensione, alcune linee guida suggeriscono una riduzione a scalare della posologia box 2 Confronto tra esomeprazolo e lansoprazolo La recente immissione in commercio di lansoprazolo generico a costi sensibilmente inferiori agli altri PPI (quasi 1 7 a compressa!) ha riproposto l interrogativo sull efficacia di questa molecola a confronto del più rinomato esomeprazolo. L efficacia è la stessa nella GERD? COME E DOVE SI È CERCATO Per rispondere alla domanda abbiamo eseguito una specifica ricerca di Metanalisi e Trial Randomizzati e Controllati. Non sono state rinvenute metanalisi b indicizzate in Medline al Sono stati invece reperiti 17 trial randomizzati c. Di questi 8 presentavano outcome non pertinenti, 3 outcome surrogati e 3 risultavano utili all indagine : uno di questi 24 è in realtà la sintesi di un altro 25 su una diversa rivista per cui rimangono solo due trial utili. QUALITÀ DEGLI STUDI Va preliminarmente osservato che entrambi gli studi sono gravati da un pesante conflitto di interesse poiché sono finanziati da una multinazionale del farmaco che produce esomeprazolo. Gli studi risultano di buona qualità stando al più conosciuto sistema di valutazione di qualità di un trial (score di Jadad punteggio 5 e 3 rispettivamente), ma non rispettano i più diffusi modelli di costruzione di un report dei risultati di un trial (CONSORT). TRASFERIBILITÀ Entrambi questi studi identificano la GERD con l esofagite erosiva endoscopicamente accertata, il che pone già alcuni problemi di trasferibilità ai pazienti con GERD in senso lato (diagnosi clinica e non endoscopica). In particolare il primo trial riguarda l efficacia nei gradi più gravi di esofagite (C e D Los Angeles) mentre il secondo riguarda l efficacia in tutti i gradi con una netta prevalenza per i gradi inferiori (A e B Los Angeles). VALIDITÀ Il primo studio è stato condotto su 999 pazienti randomizzati a esomeprazolo 40 mg o a lansoprazolo 30 mg per 8 settimane con outcome primario la guarigione endoscopica. La differenza osservata non è significativa tra i due trattamenti per quanto riguarda la percentuale di guarigione osservata (77,5% vs 73,3%, p=0,099). Il secondo studio ha riguardato pazienti sottoposti ad un identico protocollo. Qui invece la differenza riscontrata è stata significativa (la percentuale di guarigione osservata è stata del 87,6% vs 84,2%, p<0,01), ma così esigua che l NNT risulta compreso (IC95%) tra 19 e 46. CONSIDERAZIONI FARMACO-ECONOMICHE Dando per buoni i dati rinvenibili in letteratura si può concludere che per guarire con esomeprazolo un paziente in più rispetto a quanto si otterrebbe con lansoprazolo è necessario trattare per 8 settimane un numero di pazienti non noto ma variabile da 19 a 46. Conseguentemente per guarire con esomeprazolo un paziente in più rispetto a quanto si otterrebbe con lansoprazolo costa, dopo l immissione in commercio del lansoprazolo generico, una cifra non nota ma compresa tra 7 500,08 e ,72 euro. Considerata anche l elevata probabilità di ripresa della malattia ogni medico prescrittore si dovrebbe chiedere, da buon padre di famiglia, se il gioco vale la candela. a. NNT: number needed to treat. Numero di pazienti che è necessario trattare per evitare un evento. b. La strategia applicata in MEDLINE applicata è stata la seguente:#1 esomepraz*[tiab]; #2 lansopraz* [tiab]; #3 meta-analysis [pt]; #1 AND #2 AND #3) al reperiva 0 articoli. c. #1 esomepraz*[tiab]; #2 lansopraz* [tiab]; #3 randomized controlled trial [pt]; #1 AND #2 AND #3) al reperiva 0 articoli.

5 220 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 5/2006 tabella 1 Dosi standard e dosi basse di PPI * DOSE STANDARD DOSE DI MANTENIMENTO RACCOMANDATA RACCOMANDATA DOSE RACCOMANDATA NELLA SCHEDA TECNICA DALLE LINEE GUIDA DALLE LINEE GUIDA GERD con esofagite: 40 mg/die per 4 settimane seguiti da altre 4 settimane Esomeprazolo 40 mg 20 mg se guarigione incompleta GERD senza esofagite: 20 mg/die per 4 settimane GERD con esofagite: 30 mg/die per 4 settimane seguiti da altre 4 settimane Lansoprazolo 30 mg 15 mg se guarigione incompleta GERD senza esofagite: mg/die per 4-6 settimane GERD con esofagite: 20 mg/die per 4 settimane seguiti da altre 4 settimane Omeprazolo 20 mg 10 mg se guarigione incompleta GERD senza esofagite: mg Pantoprazolo 40 mg 20 mg Rabeprazolo 20 mg 10 mg GERD con esofagite: 40 mg/die per 4 settimane seguiti da altre 4 settimane se guarigione incompleta GERD con esofagite: 20 mg/die per 4-8 settimane GERD senza esofagite: 10 mg/die per 4 settimane * Nella terapia iniziale sonno possibili 2 approcci: partire con il regime terapeutico più efficace (dose standard di IPP) e poi scendere (Step-down), oppure partire con il regime più basso per poi salire (Step-up) 10. tabella 2 Parametri farmacocinetici dei PPI 26 PARAMETRI FARMACOCINETICI OMEPRAZOLO LANSOPRAZOLO PANTOPRAZOLO RABEPRAZOLO ESOMEPRAZOLO Biodisponibilità 30-40% 80% 77% 52% 64% Emivita 0,7 h 2 h 1 h 1 h 1,3 h Durata dell effetto h >24 h h 24 h h Legame proteico 95% 97% 98% 95% 97% Escrezione urinaria della dose orale 77% 35% 71% 90% 80% TERAPIA DI MANTENIMENTO La durata del trattamento a lungo termine non viene specificata nelle linee guida. Gli studi considerano periodi di trattamento variabili dai 6 ai 18 mesi 9,22. La terapia va mantenuta a lungo termine? Se si presentano delle recidive o non vi è la risoluzione dei sintomi, è necessaria la terapia a lungo termine. A seconda della risposta clinica del paziente può essere necessaria una terapia: continuativa; intermittente; on demand (al bisogno). Non vi sono evidenze che l una sia migliore dell altra 12. Uno studio ha confrontato la terapia on demand con quella continuativa in pazienti con diversi gradi di esofagite: dai risultati emerge che quest ultima è più efficace rispetto a quella on demand nel prevenire le ricadute da esofagite, sebbene la soddisfazione dei pazienti sia simile tra i 2 gruppi 27. Per quanto riguarda la preferenza dei pazienti nel prediligere una terapia continuativa on-demand, un secondo studio ha misurato la qualità della vita in pazienti con NERD e ha dimostrato che la soddisfazione è leggermente più alta in pazienti che assumano in modo continuativo PPI rispetto alla terapia on demand, ma la differenza è minima 28.

6 Dialogo sui farmaci n. 5/2006 DOSSIER < 221 Quale trattamento medico utilizzare nella terapia di mantenimento? In una revisione sistematica Cochrane 22, sono stati confrontati i PPI sia alla dose standard che alla dose di mantenimento con H 2 antagonisti (ranitidina 300 mg/die, famotidina 20 mg/die) in pazienti. In entrambi i casi i PPI sono stati più efficaci per quanto riguarda le ricadute e il sollievo dai sintomi. Complessivamente, si sono verificati più effetti avversi nel gruppo in trattamento con PPI rispetto agli H 2 antagonisti. Sia gli studi che le linee guida sembrano concordi nell utilizzare PPI nella terapia di mantenimento, tuttavia alcune linee guida consigliano un tentativo di shift verso altri farmaci (antiacidi o H 2 antagonisti) 6,10,12. Gli H 2 antagonisti potrebbero essere utilizzati nei pazienti intolleranti ai PPI 22. Nel trattamento a lungo termine della GERD, quali sono i dosaggi raccomandati dei PPI? Se è necessaria una terapia di mantenimento, le linee guida raccomandano due tipi di approccio: step-up therapy: si parte con dose bassa e si aumenta fino a soppressione dei sintomi 13 ; step down: si parte con dosi standard per ottenere una remissione dei sintomi per poi tentare una diminuzione del dosaggio e, in caso di mancata risposta, il paziente viene riportato a dosaggi standard. Quest ultima modalità è fortemente consigliata dalla maggior parte delle linee guida 3, Come ci si poteva attendere, una revisione Cochrane 22 in pazienti con esofagite ha dimostrato la superiorità della dose standard rispetto a quella di mantenimento, tuttavia le linee guida sono concordi nel consigliare di utilizzare la dose minima necessaria al sollievo dei sintomi. I PPI migliorano la qualità della vita? Secondo una revisione Cochrane 4 in pazienti trattati empiricamente, i PPI migliorano la qualità della vita rispetto agli H 2 antagonisti, e non ci sono differenze significative tra omeprazolo 20 mg/die e omeprazolo 10 mg/die. Tutti i PPI interagiscono con warfarin e acenocumarolo? No, solamente omeprazolo ed esomeprazolo, se somministrati assieme a warfarin e acecumarolo, aumentano le concentrazioni di quest ultimi. In tabella 3 vengono riportate le interazioni specifiche di ciascun PPI. Quali sono i principali effetti avversi riscontrati con i PPI? Il potenziale beneficio di una terapia cronica con PPI in pazienti con GERD cronica o complicata generalmente supera ogni teorico rischio di evento avverso 10,13. Gli eventi avversi riportati sono principalmente disturbi gastrointestinali, tra cui il sintomo più frequente è la diarrea e la cefalea (5,6% e 5,8% rispettivamente) 22. Non sembrano esserci differenze nel profilo di tolleranza e sicurezza tra i diversi PPI 30. È stata riscontrata una riduzione nell assorbimento della cobalamina sebbene non sia stato rilevato un calo significativo dei livelli sierici di vitamina B12. I PPI determinano anche un profondo calo della secrezione gastrica con conseguente aumento della produzione di gastrina dalle cellule G, ma non sono stati riportati casi di cancro/carcinoide legati all uso di PPI negli ultimi 16 anni 13. Tali farmaci potrebbero aumentare il rischio di sviluppare diarrea da Clostridium difficile (OR compreso tra 2,1-2,9) poichè la riduzione dell acidità gastrica porta ad un ambiente incapace di sterilizzare i contenuti dello stomaco, incluse le cellule vegetative del Clostridium difficile. Va specificato però che l incidenza globale stimata di infezione da Clostridium difficile varia da 1 a 22 casi ogni abitanti 31. tabella 3 Interazioni specifiche dei PPI 29 PRINCIPIO ATTIVO AUMENTO DELLE CONCENTRAZIONI/EFFETTO DI DIMINUZIONE DELLE CONCENTRAZIONI/EFFETTO DI Esomeprazolo cumarine, diazepam, digossina fenitoina atazanavir, itraconazolo, ketoconazolo cumarine, ciclosporina, claritromicina**, diazepam, Omeprazolo * digossina, escitalopram, fenitoina, metotrexato atazanavir, clozapina, itraconazolo, ketoconazolo (aumento della tossicità), tacrolimus Rabeprazolo digossina atazanavir, itraconazolo, ketoconazolo Pantoprazolo digossina atazanavir, itraconazolo, ketoconazolo Lansoprazolo # digossina atazanavir, itraconazolo, ketoconazolo * Voriconazolo aumenta le concentrazioni di omeprazolo (è opportuno ridurre la dose di omeprazolo) ** Aumento della concentrazione plasmatica sia di omeprazolo che della claritromicina. # L assorbimento di lansoprazolo potrebbe essere ridotto dalla somministrazione concomitante di antiacidi e sucralfato.

7 222 > DOSSIER Dialogo sui farmaci n. 5/2006 TRATTAMENTO CHIRURGICO La chirurgia conserva ancora un ruolo nella terapia della GERD? Quale? Le linee guida sono concordi nell affermare che specie su periodi di followup lungo (anche fino a 10 anni) la terapia con PPI e quella chirurgica hanno risultati che non differiscono significativamente. Considerate la mortalità e la morbidità per quanto minime conseguenti ad ogni atto operatorio, viene raccomandato unanimemente che la chirurgia anche laparoscopica venga riservata ai casi in cui la terapia farmacologica sia stata tentata anche a dosaggi doppi senza beneficio e solo per quei pazienti in cui la malattia peggiora sensibilmente la qualità di vita 3,6,9,10. DATI DI CONSUMO DI PPI E H 2 ANTAGONISTI NAZIONALI PPI In base ai dati del 2005 forniti dall Osservatorio Nazionale sull impiego dei Medicinali del Ministero della Salute, rispetto al 2004, la prescrizione dei PPI è aumentata dell 8,8% (in termine di DDD) con una diminuzione dei prezzi del 5,3%. Tutti i principi attivi di questa classe, tranne rabeprazolo, compaiono tra i primi trenta principi attivi per spesa SSN e quelli più prescritti sono omeprazolo ed esomeprazolo. Omeprazolo con 383 milioni di euro, ovvero il 2,9% della spesa SSN è in assoluto il farmaco con la spesa più elevata, seguito da atorvastatina, simvastatina e amlodipina. Al quinto posto vi è esomeprazolo, che, rispetto al 2004, ha registrato un consistente aumento delle prescrizioni (+ 21,5%) e al 13 e 14 posto vi sono pantoprazolo e lansoprazolo. Nel box 3 vengono elencati i consumi dei PPI espressi in DDD (defined daily dose) per abitanti die. tabella 4 Confronto costi dei PPI, ranitidina e sodio alginato/potassio bicarbonato PRINCIPIO ATTIVO DESCRIZIONE COSTO CONFEZIONE 7/MESE SPECIALITÀ (7) Esomeprazolo 40 mg 14 cpr 23,88 51,17 Lansoprazolo 30 mg 14 cps 10,67 22,80 Omeprazolo 20 mg 14 cps 23,87 51,15 Pantoprazolo 40 mg 14 cpr 21,34 45,72 Rabeprazolo 20 mg 14 cpr 18,42 39,47 Ranitidina 300 mg 20 cpr 14,04 21,06 Sodio alginato/potassio sosp 500 ml 10,55 25,32 bicarbonato Inoltre viene considerato l incremento o la diminuzione delle prescrizioni rispetto al H 2 ANTAGONISTI La categoria degli H 2 antagonisti, assieme a misoprostolo, ha subito una notevole diminuzione delle prescrizioni (-15,7% e - 28,5% rispettivamente), mentre continua ad aumentare quella degli antiacidi (+7,0%) 34. In tabella 4 vengono confrontati i costi dei PPI, ranitidina e sodio alginato/potassio bicarbonato. REGIONALI (VENETO) Il consumo dei PPI nella regione Flow chart riassuntiva Algoritmo gestionale del paziente con sintomi di GERD (Istitute for Clinical System Improvement modificato) Sintomi di GERD (pirosi e rigurgito) Il paziente ha più di 50 anni o i sintomi durano da più di 10 anni NO Ci sono sintomi di allarme*? NO Gestione iniziale della GERD PPI o H 2 -antagonisti per 8 settimane Modifiche dietetiche e comportamentali C è sollievo dai sintomi? Incoraggiare Step-Down della terapia SÌ Si ha ripresa dei sintomi? SÌ Terapia a lungo termine con PPI SÌ NO NO Endoscopia Continuare Step-Down fino a STOP * Sintomi di allarme - melena - ematemesi - disfagia - vomito persistente - anemia - perdita di peso involontaria

8 Dialogo sui farmaci n. 5/2006 DOSSIER < 223 box 3 PPI più prescritti a carico del Servizio Sanitario Nazionale in Italia e in Veneto PRINCIPI ATTIVI ITALIA VENETO DDD/1.000 ABITANTI DIE % 05/04 DDD/1.000 ABITANTI DIE % 05/04 Omeprazolo 9,7-1,6 7,8-2,8 Esomeprazolo 7,1 +21,5 6,0 +20,9 Pantoprazolo 4,1 +18,9 4,7 +17,6 Lansoprazolo 4,3 +5,2 3,1 +2,2 Veneto rispecchia ciò che avviene a livello nazionale nel 2005: esomeprazolo è stato il PPI ad avere il maggiore aumento di prescrizioni rispetto al 2004 (+20,9%), seguito da pantoprazolo (box 3) 35. Da un indagine eseguita nell ULSS 20 di Verona, emerge che il 61,5% dei pazienti inizia un trattamento con PPI a dosaggio alto, il 35,8% a dosaggio basso. Il principio attivo iniziale più prescritto è omeprazolo (27,8%), seguito da pantoprazolo (22,4%) ed esomeprazolo (20,5%). Il meno prescritto è lansoprazolo (11,2%). Dei pazienti che iniziano dosaggio alto (n=9.140) l 81% mantiene lo stesso dosaggio negli 11 mesi successivi. Di essi solo il 10,7% (n=790) ha un trattamento continuativo (almeno 6 mesi di terapia con 1 cpr al giorno). Per quanto riguarda gli H 2 antagonisti, anche in questo caso i dati sono simili a quelli nazionali: ranitidina e misoprostolo hanno subito una notevole diminuzione del consumo rispetto al BIBLIOGRAFIA 1. Moayyedi P, Axon AT. Gastro-oesophageal reflux disease-the extent of the problem. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: J Dent et al. Symptom evaluation in reflux disease: workshop background, processes, terminology, recommendations, and discussion outputs. Gut 2004; 53: Dispepsia-proven gastro-oesophageal reflux disease. Prodigy guidance. uk/search/0/gord (accesso del ). 4. Van Pinxteren B et al. Short-term treatment with proton pump inhibitors, H2-receptors antagonists and prokinetics for gastro-oesophageal reflux disease-like symptoms and endoscopi negative reflux disease. The Cochrane Database of Systematic Review 2004; Dean BB et al. 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