AZIENDA SANITARIA LOCALE BT PRESIDIO OSPEDALIERO- L.BONOMO -ANDRIA. Unità Operativa di Pediatria

Transcript

1 AZIENDA SANITARIA LOCALE BT PRESIDIO OSPEDALIERO- L.BONOMO -ANDRIA Unità Operativa di Pediatria Primario: dott. V. Fortunato SERVIZIO DI ALLERGOLOGIA E PNEUMOLOGIA PEDIATRICA

2 Gli antagonisti recettoriali dei leucotrieni sono una classe di farmaci di recente introduzione nella terapia dell asma in eta pediarica

3 Infatti i cistenil leucotrieni sono i più potenti agenti broncocostrittori; la loro attività broncostruttiva è volte maggiore rispetto a quella dell istamina

4 Farmacologia dei L. Effetti farmacologici Linee guida e raccomandazioni Terapia asma da sforzo Terapia bambini >5anni Terapia bambini <5anni conclusioni

5 Un approfondimento, ci permetterà di comprendere meglio, i pregi e i limiti degli antileucotrieni.

6 I leucotrieni sono sintetizzati a partire dall ac. Arachidonico,un acido grasso, rilasciato dai fosfolipidi di membrana,grazie all azione dell enzima fosfolipasi fosfolipidi di membrana Fosfolipasi A2 ACIDO ARACHIDONICO ciclossigenasi PROSTAGLANDINE TROMBOSSANI 5-LIPOSSIGENASI 5-HPETE LTC4 LTB4 LTA4 LTD4 LTE4 Cys-LTs

7 I LEUCOTRIENI SONO SINTETIZZATI DA DIVERSE CELLULE DELL ORGANISMO MONOCITA PLASMACELLULE

8 Queste cellule possiedono tutte l enzima 5- LIPOSSIGENASI e quindi sono tutte produttrici di LTA4 (precursori di tutti i leucotrieni) MACROFAGO NEUTROFILI EOSINOFILI

9 Ma i leucotrieni sono prodotti anche da cellule residenti nelle vie aeree Quest ultime,però, non possedendo l enzima 5-LO, producono i LTB4 a partire da LTA4 Cellule epiteliali bronchiali captati Cellule dall ambiente endoteliali exstracellulare dei vasi attraverso un trasporto trans-membrana attivo,tipico dei soggetti affetti da asma e nel corso di esacerbazioni sia esso secondario ad allergeni o indotte da esercizio fisico.

10 LTD4 cellula Spiccata attività proinfiammatoria -reclutamento,attivazione e migrazione di neutrofili,eosinofili,monociti -stimola la produzione di interleuchina aumento della da parte permeabilità dei linfocitit e monociti microvascolare iperproduzione di secrezioni mucose

11 LTC4-LTD4- LTE4 cellula BRONCOOSTRUZIONE Ipersecrezione di muco Aumento della permeabilità vascolare nelle vie aeree Riduzione della clearance muco-ciliare

12 LTD4 cellula antileucotrienico Gli AL svolgono la loro azione legandosi al recettore del LTD4, impedendo meccanicamente ai ligandi fisiologici di interagirvi perché trovano i loro recettori saturi ASSENZA di BRONCOOSTRUZIONE.

13 fosfolipidi di membrana Fosfolipasi A2 - CORTICOSTE ROIDE ACIDO ARACHIDONICO ciclossigenasi 5-LIPOSSIGENASI FLAP PROSTAGLANDINE TROMBOSSANI 5-HPETE MONTELUKAST LTC4 - LTB4 LTA4 LTD4 Cys-LTs Attivazione, migrazione di neutrofili,eosin ofili,monociti Permeabilità microvascolare Iperproduzione di secrezioni mucose LTE4 broncostruzione

14 Il Montelukast è l antileucotrienico usato in età pediatrica. Bambini da 6m. a 5 aa. 4 mg granulato Bambini 2aa. a 5aa. 4 mg cps masticab. Bambini 6aa. a 14 anni 5 mg cps masticab. Adolescenti > 14 anni 10 mg cps masticab.

15

16 L uso degli antileucotrieni in ambito pediatrico è a tutt oggi oggetto di studio,anche se possiamo distinguere un orientamento terapeutico Nell asma da sforzo Nell asma nei b. di età inferiore ai 5 anni Nell asma nei b. di età superiore ai 5 anni

17 Broncocostrizione Indotta da Esercizio fisico: Meccanismo ATTIVITA FISICA Raffreddamento delle Vie Aeree Iperventilazione Disidratazione delle Vie Aeree Stimolazione Nervosa riflessa BRONCOSPASMO Liberazione massiva di leucotrieni Stimolazione delle cellule infiammatorie

18 Broncocostrizione da esercizio fisico Il Montelukast trova uno degli utilizzi primari proprio nella prevenzione dell attacco di asma da esercizio fisico,anche perché non rientra nella categoria di farmaci cosiddetti dopanti.

19 Broncocostrizione da esercizio fisico È stato riscontrato che l effetto protettivo, inizia dopo la prima somministrazione e dura circa 24 ore agendo, oltre che durante l attività fisica, anche nella fase tardiva. Essendo le manifestazioni da sforzo comunque indicative di uno stato infiammatorio persistente delle vie aeree, la terapia di base dei bambini, spesso richiede un trattamento regolare con steroidi inalatori a basso dosaggio.

20 Età superiore ai 5 anni: la malattia asmatica ha assunto delle caratteristiche ben precise, per cui anche per la terapia le linee guida tendono ad omologarsi. Età inferiore ai 5 anni (detta prescolare): è più difficile l approccio terapeutico in questa fascia di età, in quanto si continua ancora lo studio e l individuazione dei diversi fenotipi clinici di questa età, indispensabile al fine di effettuare una terapia personalizzata..

21 Montelukast nei bambini sopra i 5 anni Tutte le principali linee guida,per la gestione dell asma GINA(Global Iniziative for Asma), BTS (Britsh Toracic Society), NHI (National Institute of Health) hanno confermato l utilità clinica degli AL nel trattamento dell asma pediatrico.

22 Montelukast nei bambini > 5 anni L uso che più frequentemente viene suggerita in questa fascia di età è in aggiunta In questo ai corticosteroidi caso gli AL,assunti per per via via inalatoria sistemica,raggiungono nell asma non attraverso responsivo il letto alla terapia vascolare,anche con questi ultimi,con le parti più distali effetti del benefici polmone,inibendo quella quota di LTB4 sulla condizione clinica dei pazienti e exstacellulare catturato e trasformato in riduzione cistenil-leucotrieni delle esacerbazioni,in dalle cellule epiteliali particolare se un precedente bronchiali ed trial endoteliali con broncodilatatori dei vasi a lunga durata d azione non è stato efficace.

23 Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 1 Severità Step 1: Intermittente Terapia giornaliera di fondo Nessuna Altre opzioni (in ordine di costo) Nessuna Farmaci sintomatici: β 2 - agonisti a breve durata d azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta che il controllo è raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, deve essere tentata una graduale riduzione della terapia. Per tutti i livelli di gravità: Verificare l effettiva adesione allo schema terapeutico Verificare l effettiva adesione alle misure di profilassi ambientale nei soggetti allergici

24 Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 2 Severità Step 2: Lieve Persistente Terapia giornaliera di fondo glucocorticoidi per via inalatoria a basso dosaggio Altre opzioni (in ordine alfabetico) Antileucotrienici, oppure Cromoni, oppure Teofillina a rilascio prolungato Farmaci sintomatici: β 2 - agonisti a breve durata d azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta che il controllo è raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, deve essere tentata una graduale riduzione della terapia.

25 Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 3 Severità Terapia giornaliera di fondo Altre opzioni Step 3: Moderato persistente Glucocorticoidi per via inalatoria a medio dosaggio Glucocorticoidi per via inalatoria a bassomedio dosaggio più ß2-agonisti a lunga durata d azione (LABA) dopo i 4 anni oppure Glucocorticoidi per via inalatoria a bassomedio dosaggio più antagonisti dei leucotrieni, oppure Glucocorticoidi per via inalatoria ad alti dosaggi, oppure Glucocorticoidi per via inalatoria a bassomedio dosaggio più teofillina a rilascio prolungato, Farmaci sintomatici: β 2 - agonisti a breve durata d azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta che il controllo è raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, deve essere tentata una graduale riduzione della terapia.

26 Terapia raccomandata nei pazienti pediatrici di Step 4-5 Severità Step 4-5 Grave persistente Terapia giornaliera di fondo Glucocorticoidi per via inalatoria ad alto dosaggio + uno o più dei seguenti, se necessario: -β 2 - agonisti a lunga durata d azione (LABA) - antagonisti dei leucotrieni - glucocorticoidi per via orale - teofillina a rilascio prolungato Altre opzioni Anticorpi Anti-Ige Anti-IL-5 (Haldar P. et al NEJM 2009; 360: ) Termoplastica bronchiale Castro et al Am J respir Farmaci sintomatici: β 2 - agonisti a breve durata d azione al bisogno, non più di 3-4 volte al giorno. Una volta che il controllo è raggiunto e mantenuto per almeno 3 mesi, deve essere tentata una graduale riduzione della terapia.

27 Montelukast :età <5 aa (età prescolare) Nei bambini in età prescolare,la diagnosi di asma è meno agevole, perché la malattia si presenta in modo A tale proposito,alcuni Autori, hanno meno cercato caratteristico,spesso di sotto forma di distinguere episodi i ricorrenti soggetti di wheezing. asmatici,da quelli con wheezing transitorio,in Di tutti i bambini quanto che presentano un episodio di wheezing, peculiarità diverse solo 1/5 presenterà asma nelle età successive.

28 Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asm a IgE-associati 3-6 anni >6 anni Prevalenz za di wheezing <3 anni Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

29 Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asm a IgE-associati 3-6 anni >6 anni Prevalenz za di wheezing <3 anni Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

30 Transient early wheezing Rappresentano più dell 80% dei fischiatori del 1 anno (comprendono anche il fat happy wheezer?) Non hanno familiarità per asma NASCONO CON I BRONCHI STRETTI Non aumento delle IgE Non dermatite atopica Non prick+ Non fischiano più dopo i 3 anni

31 Differenti fenotipi di wheezing in età pediatrica e relativa prevalenza Wheezer precoci transienti Wheezer non-atopici Wheezer/asma IgE-associati 3-6 anni >6 anni Prevalenz za di wheezing <3 anni Etá (anni) Martinez: Pediatrics 2002;109:362

32 La fascia La di possibilità wheezing di, caratterizzare tra i 3-6 anni, i è quella che diversi a tutt oggi fenotipi,sulla mostra molto base più del interesse pattern perché di questi temporale un buon e dei 60% fattori smetteranno di di fischiare rischio,avrebbe intorno ai 6 un anni, ruolo il rimanente nella pratica 40%,saranno clinica,orientando i futuri asmatici. l inquadramento prognostico e la gestione terapeutica del bambino.

33 Nel corso del 2008, è stato pubblicato un lavoro realizzato dalla European Respiratory Society, frutto di una task force europea di esperti internazionali,che ha schematicamente classificato l asma prescolare in due fenotipi: a) GRUPPO E.V.W. (episodic viral wheezing) b) GRUPPO M.T.W.(multiple trigger wheezing)

34 Fenotipi ERS European Respiratory Society Brevi periodi di tempo Gruppo con E. V. W. Episodic Viral Wheezing Stagionalità Periodi di benessere Preceduti o in concomitanza I.V.R.S Fattori che incrementano la ricorrenza severità 1 epis. atopia prematurità fumo

35 Fenotipi ERS European Respiratory Society Gruppo M.T.W. Multiple Trigger Wheezing fumo atopia freddo/caldo pianto/riso attività fisica persistenza sint. Intercr. FeNoesalato Analisi E.B.C. Emanated Breath Condensed

36 Wheezing Episodico (virale) Wheezing da fattori multipli Bambini con wheezing intermittente,asintomatici tra gli episodi Fattori scatenanti: virus Wheezing presente anche nei periodi intercritici Fattori scatenanti:virus,fumo, allergeni,sforzo fisico

37 Fattori di rischio per asma (2-4 anni) > 3 episodi di wheezing nell ultimo anno PIÙ 1 criterio maggiore un genitore con asma dermatite atopica sensibiliz. aeroallergeni OPPURE 2 criteri minori sensibiliz. alimenti wheezing al di fuori di episodi infettivi eosinofilia (>4%) Linee Guida GINA versione Italiana 2007

38 Terapia del w.in età prescolare L eterogeineità del quadro clinico in relazione all andamento temporale La molteplicità dei fattori scatenanti...risulta complesso standardizzare La mancanza di evidenze sui meccanismi l approccio terapeutico del bambino fisiopatologici con respiro sibilante in età prescolare

39 .per questo ci dobbiamo rifare a studi poderosi (PREVIA),conclusosi recentemente,dove sono stati arruolati bambini dai 2 ai 5 anni con storia di wheezing,valutando Il numero degli episodi di wheezing Il controllo dei sintomi nei periodi intercritici Garanzia di un ottimale sviluppo della funzionalità polmonare Riduzione dei farmaci di emergenza L uso di cortisonici per os e spesa sanitaria

40 Studio PREVIA Obiettivo Primario Valutare l effetto del trattamento per 12 mesi con Montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005

41 Montelukast ha ridotto significativamente le riacutizzazioni asmatiche indotte da virus 3 p % 2.34 Frequenza di riacutizzazioni (numero/anno) Montelukast 4 mg (n=265) Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005 Placebo (n=257)

42 Montelukast è stato efficace nella stagione in cui è alta la frequenza delle riacutizzazioni asmatiche indotte da virus 15 Montelukast 4 mg Placebo Inverno Primavera Estate Autunno % Pazienti con riacutizzazione GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC Mesi (Emisfero Nord) Bisgaard H et al Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005

43 .ancora Riduzione dei farmaci di emergenza ma Il numero dei giorni liberi dai sintomi risultano sovrapponibili a quelli del placebo

44 Altro studio : confronto degli AL versus steroidi per via inalatoria (budesonide), ha evidenziato: Le non inferiorità degli AL,come farmaco antiasmatico in bambini in età prescolare. Non differenze significative tra i due gruppi di trattamento per quanto riguarda: -il tempo trascorso prima di ricorrere ai farmaci antiasmatici aggiuntivi -tempo trascorso prima di una riacutizzazione severa

45 ALLORA.. Bambini con respiro sibilante frequente, con episodi di dispnea asmatiforme importanti e con fattori di rischio x asma e atopia Nei bambini con le stesse caratt. ma senza fattori di rischio per asma e atopia Bambini con ricorrenza elevata e clinic. rilevante di episodi acuti Infiammazione eosinofila infiammazione neutrofila C è il razionale al trattam. a bassi dosaggi con CSI montelukast Ragionevole, anche se non dimostrato, un trattamento preventivo

46 Certezze dell uso del montelukast in età pediatrica Efficacia nei soggetti che presentano manifestazioni di asma da sforzo Affiancamento alla terapia steroidea, nel Affiancamento alla terapia steroidea, nel trattamento dell asma in età pediatrica, al fine di sfruttare le potenzialità complementari delle due molecole, nei soggetti in cui non si sia raggiunta una gestione soddisfacente della patologia.

47 Certezze dell uso del montelukast in età pediatrica Efficacia come terapia di fondo nel wheezing episodico virale Efficacia come terapia di supporto ai cortisonici per via inalatoria nel wheezing multifattoriale. (no LABA < 4anni). Buon profilo di sicurezza Buona aderenza al trattamento, grazie alla monosomministrazione orale.

48 ..resta a noi medici pediatri, il compito di dover discernere tra: - spesa sanitaria - adeguatezza delle cure - - salvaguardia della salute - qualità di vita per il trattamento più adeguato, PERSONALIZZANDOLO il più possibile, al nostro piccolo paziente. Grazie per l attenzione