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1 I Nobel Un mastice per le molecole. I premi Nobel per la Chimica 2010 Eleonora Polo CNR-ISOF, U.O.S. di Ferrara, c/o Dip. Di Chimica, via L. Borsari 46, Ferrara, Italia. Fax: ; Tel: ; polo@isof.cnr.it Il premio Nobel per la Chimica è stato assegnato quest anno a tre ricercatori, Richard F. Heck (University of Delaware, Newark, USA), Ei-ichi Negishi (Purdue University, West Lafayette, USA) e Akira Suzuki (Hokkaido University, Sapporo, Giappone), per lo sviluppo delle reazioni di crosscoupling catalizzate dal palladio (Fig. 1). Figura 1: Foto dei premiati (da sinistra: prof. Richard F. Heck; prof. Negishi, prof. Suzuki) I composti metallorganici si sono conquistati negli ultimi cinquant anni un posto di rilievo come reagenti e catalizzatori in un numero crescente di sintesi sia nel campo della ricerca di base che in quella industriale. Lo prova il fatto che la Reale Accademia Svedese delle Scienze ha conferito numerosi premi Nobel a ricercatori per i loro studi nel campo della chimica metallorganica. Vediamo quali: 1912 Victor Grignard (per la reazione omonima, utile nella costruzione di legami C-C alifatici), Paul Sabatier (idrogenazione catalitica) 1956 Herbert C. Brown (idroborazione) 1963 Karl Ziegler, Giulio Natta (catalizzatori per la polimerizzazione)

2 1973 Geoffrey Wilkinson, Ernst Otto Fischer (composti metallorganici a sandwich) 1976 William Nunn Lipscomb (studi sui borani) 1979 Herbert C. Brown (sintesi di reagenti contenenti boro) 1981 Kenichi Fukui, Roald Hoffmann (meccanismi di reazione) 2001 Karl Barry Sharpless (reazioni di ossidazione attivate da catalisi chirale), William S. Knowles e Ryoji Noyori (reazioni di idrogenazione attivate da catalisi chirale) 2005 Yves Chauvin, Robert Grubbs e Richard Schrock (metatesi degli alcheni) 2010 Richard F. Heck, Ei-ichi Negishi e Akira Suzuki (reazioni di cross-coupling catalizzate dal palladio). Va anche aggiunto il premio Nobel per la medicina conferito nel 1908 a Paul Ehrlich, il padre della chemioterapia, che ha sintetizzato il primo farmaco organometallico della storia, un composto a base di arsenico (Salvarsan) per il trattamento della sifilide. La ricerca del Graal chimico I due obiettivi più difficili da conseguire in sintesi organica sono sicuramente l attivazione del legame C-H negli idrocarburi e la formazione di legami C-C, quelli che potremmo chiamare i Santi Graal dei chimici sintetici. La formazione di legami C-C è di importanza fondamentale nelle sintesi in chimica organica e costituisce la base della vita sulla terra. Prima dell introduzione di catalizzatori e reagenti organometallici l unica possibilità per realizzare questa reazione era utilizzare processi radicalici, che, si sa, sono alquanto difficili da controllare e portano spesso a infernali miscele di prodotti. I composti organometallici hanno cambiato la storia della chimica organica grazie alla loro capacità di attivare composti di tutti i tipi, anche quelli meno reattivi, e di invertire persino la reattività di atomi e gruppi funzionali (unpolung). Essi consentono anche un maggiore controllo della regiochimica e della stereochimica delle reazioni. La reazione di Grignard (1900) è stata, per così dire, l apripista in questo campo (Schema 1), Schema 1: Esempio di reazione di Grignard ma non dovrebbe essere assolutamente dimenticato Philippe Barbier (il relatore di dottorato di Victor Grignard) e l omonima reazione (1899), che è ne stata, sicuramente, l ispirazione (Schema 2). Essa è tuttora impiegata in tutte le sue varianti soprattutto a livello industriale perché non richiede atmosfera

3 inerte e condizioni anidre, nè l isolamento degli intermedi di reazione (processo one-pot). Schema 2: Esempio di reazione di Barbier Formazione di legami carbonio-carbonio via reazioni di cross-coupling catalizzate da composti di palladio Il palladio è uno dei metalli della tavola periodica impiegati da più tempo in sintesi. E stato utilizzato la prima volta (1873), sotto forma di metallo finemente disperso, da A. N. Zaitsev per l idrogenazione catalitica del benzofenone. Il primo impiego come composto organometallico risale al processo Wacker (1956), la trasformazione di etilene ed ossigeno in acetaldeide catalizzata da PdCl 2 /CuCl 2. Il palladio è l unico fra gli elementi dei gruppi che non richieda la preparazione preventiva di composti organometallici, ma solo la formazione di intermedi organometallici reattivi in situ, per cui ne occorrono solitamente quantità catalitiche. E un grosso vantaggio per l economia dei processi, perché si risparmiano tempo e denaro. Alla base delle reazioni di cross-coupling c è l assemblaggio di due molecole organiche sul metallo attraverso la formazione di legami carbonio-palladio, che avvicinano i due spezzoni organici. Il passaggio successivo consiste nella formazione del nuovo legame C-C, come se fosse in azione una sorta di mastice chimico. Fra tutte le varianti, due tipi di reazioni di cross-coupling sono diventate importanti in sintesi organica (Schema 3). Schema 3: Tipologie di cross-coupling

4 Entrambe le reazioni sono catalizzate da specie zerovalenti di palladio generate in situ ed impiegano un alogenuro alchilico (o un composto analogo) come partner elettrofilo. Quello che cambia è il partner nucleofilo: nel primo tipo (1) si tratta di un olefina, nel secondo (2) di un composto organometallico di zinco, boro o stagno. Le due tipologie di reazione sono dunque complementari e consentono un ampia gamma di applicazioni. Inoltre richiedono condizioni blande di reazione, usano reagenti facilmente reperibili, tollerano una grande varietà di gruppi funzionali, danno rese elevate e possono essere chemo-, regio- e stereo-selettive. Il contributo di Heck Nel 1968 Heck 1 ha pubblicato una serie di lavori in cui alogenuri di metil- e fenilpalladio erano addizionati ad alcheni a temperatura ambiente. Ad esempio, lo stirene può essere sintetizzato a partire da etilene e fenilpalladiocloruro (Schema 4), una reazione che allora era possibile solo utilizzando composti di organomercurio, notoriamente molto tossici perché facilmente assorbiti dall organismo umano, e sali di palladio, oltretutto in quantità stechiometrica. Schema 4: Meccanismo della reazione di Heck (prima versione) La novità del lavoro di Heck consiste nel fatto di avere reso catalitica la reazione rispetto al palladio (aggiungendo CuCl 2 per riossidare il Pd(0) che si accumula a fine reazione), nell aver individuato il meccanismo corretto e razionalizzato l andamento stereochimico della reazione. Qualche anno dopo, nel 1972, Heck 2 ha apportato una modifica importante che ha ampliato l utilità sintetica della reazione (Schema 5): il processo ha inizio quando una specie attiva di Pd (0) generata in situ dà addizione ossidativa con un alogenuro alchilico (RX) producendo un composto di organopalladio RPdX al quale si coordina successivamente una olefina. Si ha poi migrazione del gruppo R dal palladio ad uno dei carboni dell alchene coordinato (inserzione migratoria) creando così un nuovo legame C-C. Infine, si ha l eliminazione di un idruro in beta che produce una nuova olefina in cui il gruppo R proveniente dall alogenuro alchilico ha sostituito un idrogeno nell olefina originale. Rimane una specie transiente L n HPdX che perde rapidamente HX per riformare la specie di Pd (0), pronta ad iniziare un nuovo ciclo catalitico

5 Schema 5: Meccanismo della reazione di Heck (seconda versione) Il contributo di Negishi Anche il lavoro di Negishi si inserisce nel filone della ricerca di un metodo per migliorare la tolleranza ai gruppi funzionali e la selettività dei reattivi di Grignard. Il suo lavoro in questo campo inizia nel 1976 con la ricerca di specie organometalliche più chemoselettive nel campo degli accoppiamenti con alogenuri organici catalizzati da palladio. Nei primi lavori 3 furono impiegati composti di organozirconio ed organoalluminio (Schema 6). Schema 6: Carboalluminazione e carbozirconazione

6 I risultati positivi ottenuti con zirconio ed alluminio hanno costituito il punto di partenza per la ricerca di partner nucleofili ancora meno aggressivi fino ad arrivare alla scoperta della reattività dei complessi organometallici di zinco 4. Essi sono particolarmente delicati nei confronti di molti gruppi funzionali, molto selettivi e danno rese più elevate: questa è quella che è comunemente chiamata reazione di Negishi (Schema 7). X = Cl, Br, I, MeCOO, F 3 CCOO R, R = alchenile, arile, allile, alchinile, propargile X' = Cl, Br, I M = Ni, Pd L = Ph 3 P, dppe, BINAP, chiraphos Schema 7: Reazione di Negishi Il contributo di Suzuki Nel 1978 Negishi aveva già provato ad utilizzare composti di boro al posto di quelli di zinco, ma abbandonò l idea quasi subito, scoraggiato dai primi risultati poco promettenti. Ma proprio l anno successivo, Suzuki ed i suoi collaboratori pubblicarono due articoli 5 che descrivevano l impiego di composti organometallici di boro in presenza di una base nel crosscoupling di alogenuri vinilici ed arilici catalizzato da palladio (Schema 8). Schema 8: Reazione di Suzuki I reattivi a base di boro reagiscono con una base per produrre intermedi, come i boronati, che favoriscono il trasferimento dei gruppi organici dal boro al palladio (transmetallazione). In seguito si è scoperto che gli acidi alchilboronici sono ancora più efficienti e richiedono basi ancora più deboli. Questa reazione è diventata particolarmente popolare nell industria

7 farmaceutica, perché richiede condizioni di reazione particolarmente blande che rispettano molti gruppi funzionali, gli intermedi di boro non sono tossici e sono relativamente stabili. Inoltre la reazione è altamente chemoselettiva e può essere impiegata anche in reazioni su larga scala. Il meccanismo delle reazioni di Negishi e Suzuki è simile (Schema 9) ed il primo stadio è identico a quello della reazione di Heck: l addizione ossidativa di R -X alla specie di Pd(0) per dare un composto organometallico di palladio. Schema 9: Meccanismo delle reazioni di Suzuki e Negishi Il passaggio successivo consiste nel trasferimento della parte organica del composto di boro o zinco al palladio (transmetallazione) in modo che i due spezzoni organici si trovino l uno vicino all altro. Il passaggio finale consiste nell accoppiamento di R ed R per formare un nuovo legame C-C e ripristinare per eliminazione riduttiva la specie di Pd (0), che può ricominciare il ciclo catalitico. Applicazioni delle reazioni di cross-coupling Queste reazioni sono state utilizzate nei passaggi-chiave delle sintesi di centinaia di prodotti naturali, farmaci (tassolo, naprossene, Singulair ), erbicidi e fungicidi, monomeri per resine elettroniche ad elevata performance

8 Nel corso degli anni sono state apportate molte varianti e sviluppati processi simili 6,7 che hanno arricchito la versatilità dei processi di cross-coupling allargandone il campo di applicazione e rendendoli sempre più stereo- ed enantiospecifici. Quello che è stato riconosciuto ai ricercatori cui è stato conferito il premio Nobel per la Chimica 2010 sono l originalità e l eleganza dell approccio e l aver aperto la strada a tutta una serie di processi che hanno rivoluzionato la storia della sintesi in chimica organica. Bibliografia 1) (a) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, ; (b) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, ; (c) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, ; (d) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, ; (e) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, ; f) R.F. Heck, J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, ) R.F. Heck, J.P. Nolley, J. Org. Chem., 1972, 37, ) E.-I. Negishi, Dalton Trans., 2005, ) E.-I. Negishi, A.O. King, N. Okukado, J. Org. Chem. 1977, 42, ) (a) N. Miyaura, K. Yamada, A. Suzuki, Tetrahedron Lett., 1979, 20, ; (b) N. Miyaura, A. Suzuki, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1979, ) (a) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Eds A. de Meijere e F. Diederich, Wiley-VCH, Weinheim, 2004, voll. 1 e 2; (b) Transition Metals for Organic Synthesis: Building Blocks and Fine Chemicals, Eds.: M. Beller, C. Bolm, 2nd ed.,wiley-vch, Weinheim, ) Acc. Chem. Res., Novembre 2008, Special Issue on Cross Coupling. I premi IgNobel per la Chimica 2010 Per aver confutato l'antica convinzione che petrolio e acqua non si mescolano, il premio è andato a: Eric Adams del MIT, Scott Socolofsky della Texas A&M University, Stephen Masutani dell'università di Hawaii e la BP [British Petroleum]. Review of Deep Oil Spill Modeling Activity Supported by the Deep Spill JIP and Offshore Operator's Committee. Final Report, Eric Adams and Scott Socolofsky, Liberamente scaricabile al sito web: