Formazione metallo-catalizzata di legami C-C

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1 Formazione legami carbonio-carbonio - Costruzione di molecole Iniziamo ad usare le reazioni che abbiamo studiato per preparare molecole Invece di chiederci quale è il prodotto della reazione A + B ? ci chiediamo che reagenti devo scegliere per fare? +? --- X 1 Nobel Prize 2010: for palladium-catalyzed cross couplings in organic synthesis Formazione metallo-catalizzata di legami C-C Richard F. Heck Born: 1931, Springfield, MA, USA Affiliation at the time of the award: University of Delaware, USA Ei-ichi Negishi Born: 1935, Changchun, China Affiliation at the time of the award: Purdue University, West Lafayette, IN, USA Akira Suzuki Born: 12 September 1930, Mukawa, Japan Affiliation at the time of the award: Hokkaido University, Sapporo, Japan 2

2 3 Nobel Prize 2005: for the development of the metathesis method in organic synthesis Formazione metallo-catalizzata di legami C-C Yves Chauvin Robert H. Grubbs Richard R. Schrock Born: 10 October 1930, Menin, France Affiliation at the time of the award: Institut Français du Pétrole, Rueil- Malmaison, France Born: 27 February 1942, Possum Trot, KY, USA Affiliation at the time of the award: California Institute of Technology (Caltech), Pasadena, CA, USA Born: 4 January 1945, Berne, IN, USA Affiliation at the time of the award: Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, USA 4

3 5 Formazione legami carbonio-carbonio - Costruzione di molecole Possiamo avere dei carboni nucleofili? Anione nitrile (cianuro) 6

4 Un carbanione è il prodotto di formale rimozione di un protone (pka>40). Troppo poco acidi per sottostare a normali reazioni acido base carbanione Come possiamo ottenere un carbianione in un modo diverso? Possiamo ottenere un carbanione per formale addizione di due elettroni ad un carbanione carbocatione 7 Possiamo ottenere un carbanione per formale addizione di due elettroni ad un carbanione Reagenti di Grignard Il meccanismo di formazione è complesso e coinvolge una serie di trasferimenti mono-elettronici. Alla fine si ossida il Mg a Mg 2+ generando un reagente di Grignard Victor Grignard (Nobel per la Chimica 1912) Creating bond connections (C-C bonds) 8

5 Reagenti di Grignard I reagenti di Grignard sono specie polimetalliche ma per quel che riguarda la loro reattività possono essere considerate come specie monometalliche (mononucleari) L alogenuro di partenza è preferibilmente un liquido o un solido (MeI meglio di MeCl o MeBr che sono composti gassosi) 9 Reattività dei Reagenti di Grignard Il carbonio di un reagente di Grignard è potenzialmente nucleofilo, però è anche una base molto forte. Per cui se lo facciamo reagire con un alogenuro alchilico raramente fornisce il prodotto di sostituzione. Manifesta anche reattività di tipo radicalico. Come base reagisce immediatamente con sorgenti di protoni per dare il corrispondente idrocarburo 10

6 ADDIZIONE DI REAGENTI DI GRIGNARD a CARBONILI -CO 2 L alogenuro di partenza è preferibilmente un liquido o un solido (MeI meglio di MeCl o MeBr che sono composti gassosi) 11 ADDIZIONE DI REAGENTI DI GRIGNARD a EPOSSIDI Regiochimica addizionano al carbonio meno sostituito 12

7 ADDIZIONE DI REAGENTI DI GRIGNARD 13 Funzionalità non compatibili con la preparazione dei reagenti di Grignard Dire se i seguenti composti possono essere utilizzati per la sintesi dei corrispondenti reagenti di Grignard. Che composto si forma? 14

8 Se dobbiamo utilizzare un reagente incompatibile con la formazione di un Grignard possiamo: 1. proteggere la funzione che non vogliamo reagisca, 2. usare un reagente organometallico meno reattivo, 3. usare un differente gruppo funzionale che poi possa essere convertito facilmente in quello desiderato (equivalente sintetico) 15 Litio alchili (composti organo litio) Un derivato alogenato può reagire con il Litio in modo analogo a quanto avviene con il Magnesio 16

9 Composti alchinil organometallici Possono essere preparati mediante reazioni acido base (C CH CH più acido, pk a =25) 17 Reagenti organometallici di metalli di transizione Organocuprati (Reagente di Gilman) Hanno la stessa distribuzione elettronica di un alchil litio o un reagente di Grignard (carbonio parzialmente negativo) ma hanno una diversa reattività 18

10 Non reagiscono con i composti carbonilici Ma reagiscono con gli organoalogenuri, g consentendo l elongazione di scheletri al carbonio (con un meccanismo differente dalla S N 2) 19 Suzuki Coupling R= alchenil o aril 20

11 Applicazioni sintetiche 21 L analisi retro-sintetica Per progettare l analisi di una determinata molecola dobbiamo considerare plausibili precursori che possano ragionevolmente essere trasformati nella molecola target. In questa analisi a ritroso si individuano dei composti da cui partire, i reagenti. Tale processo viene denominato l albero sintetico (synthetic tree) 22

12 L analisi retro-sintetica L analisi retrosintetica si basa sull approccio della disconnessione. La trasformazione dei gruppi funzionali è spesso semplice mentre le reazioni che richiedono maggior attenzione sono quelle che coinvolgono la formazione di legami carbonio-carbonio. carbonio. Le disconnessioni sono più facili da effettuare vicino a: Un doppio o triplo legame, la giunzione di un anello; un punto ramificato vicino ad un eteroatomo; un gruppo funzionale Gruppi funzionali equivalenti (alcolo alcolo-alogenuro; alcol-composto composto carbonilico-acido, acido, alchene, composto carbonilico, acido)) 23 Mostrare come preparereste il 3-eptanolo a partire da reagenti che contengono 5 atomi di carbonio o meno Analisi retrosintetica Proposta 24

13 Mostrare come preparereste il 2-bromo-2-metil-esano esano a partire da reagenti che contengono 6 atomi di carbonio o meno Analisi retrosintetica Proposta 25 Mostrare come preparereste l 1-fenil cicloesene dal cicloesene Analisi retrosintetica Proposta 26

14 Selettività nella sintesi organica Chemoselezione: selettività nella trasformazione di gruppi funzionali.l analisi retrosintetica si basa sull approccio della disconnessione. Regioselezione: selettività dell orientazione nei confronti di reazioni di addizione o sostituzione. Si generano isomeri costituzionali. Stereoselezione: proprietà di una reazione che genera o distrugge uno stereoisomero (enantiomero o diastereoisomero) in modo predominante rispetto ad uno o più altri Stereospecificità: è la proprietà di una reazione che deriva dal suo meccanismo e che consente di ottenere solo certi stereoisomeri a partire da certi stereoisomeri dei substrati. 27 Mostrare come preparereste il seguente composto a partire da reagenti che contengono 5 atomi di carbonio o meno Analisi retrosintetica 28

15 Proposta 1 Proposta 2 29 Ultimo passaggio: sintesi epossido Atom Economy (Barry TROST): quanta parte del reagenti finiscono nel prodotto. Maggiore è la quantità minore sarà la produzione di scorie. Le reazioni di addizione sono a più elevata atom economy delle altre. Delle due reazioni riportate sopra quale è quella a più elevata atom economy? 30

16 GRUPPI PROTETTORI Caratteristiche principali: Possono essere introdotti in condizioni blande Sono inerti nelle condizioni di reazione che si intende usare Possono essere rimossi in che non interferiscono con i gruppi funzionali presenti o con la stereochimica dei prodotti GP per alcoli: trimetilsilil etere (stabile in condizioni basiche o neutre) 31 GP per alcoli: eteri benzilici (non compatibile con alcheni e alchini) 32

17 33 Come preparereste il seguente composto? Protezione funzione alcolica 34

18 Addizione del Grignard al composto carbonilico Disidratazione e deprotezione del sililetere Ossidazione ad Acido Uso di alchene come precursore dell acido non compatibile. 35