Alogenuri Alchilici (o aloalcani)

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1 Capitolo 6 Alogenuri Alchilici: Sostituzioni Nucleofiliche ed Eliminazioni Alogenuri Alchilici (o aloalcani) Composti con un atomo di alogeno legato ad un carbonio sp 3 Diffusi in natura, raramente coinvolti nel metabolismo animale Clorometano (CH 3 Cl) rilasciato da alghe, incendi, vulcani Applicazioni industriali e farmaceutiche (antidolorifico, 200 volte più potente della morfina) 2

2 Nomenclatura Alogeno trattato come un sostituente dell alcano principale 5-Bromo-2,4-dimetileptano 2-Bromo-4,5-dimetileptano Nomi d uso: si nominano i gruppi alchilici Ioduro di metile (iodometano) Cloruro di isopropile (2-cloropropano) Bromuro di cicloesile (bromocicloesano) 3 Sintesi degli Alogenuri Alchilici Addizioni elettrofile di HX and X 2 ad alcheni HCl, HBr, e HI danno prodotto Markovnikov Br 2 e Cl 2 danno addizioni anti Composti di F (HF e F 2 ) troppo reattivi I 2 non reattivo 4

3 Sintesi degli Alogenuri Alchilici Reazione degli alcoli (spec. 3 i ) con HX (Cl, Br, I) Coinvolgono carbocationi 5 Sintesi degli Alogenuri Alchilici Reazioni degli alcoli 1 i e 2 i con cloruro di tionile (SOCl 2 ) e tribromuro di fosforo (PBr 3 ) Condizioni blande, non coinvolgono carbocationi 6

4 Sintesi degli Alogenuri Alchilici 7 Reagenti di Grignard Alogenuri di alchilmagnesio (RMgX) Da alogenuri alchilici (RX), opp. alchenici o arilici, + Mg metallico in etere o tetraidrofurano (THF) Sono composti organometallici(legame carbonio-metallo) Non presenti in natura 8

5 Reagenti di Grignard base coniugata fortissima acido coniugato debolissimo pk a = Reazioni di Sostituzione Nucleofila 10

6 Reazioni di Sostituzione Nucleofila Sostituzione di un gruppo uscente(x) con un nucleofilo(nu) Decorre spesso con stereochimica definita δ+ δ Cl I Br OTs H 3 C O O S O = Ts O δ+ δ 11 HO + H 3 C Br HO CH 3 + Br H 2 O + H 3 C I I + H 3 C Br HO CH 3 + I H I CH 3 + Br N C + H 2 C Br N C CH 2 + Br H 3 C C C + CH 3 CH 3 H 3 C H OTs C H C + OTs H 3 C CH 2 + MgBr Br H 2 C C H CH 2 H 2 C C CH 3 + MgBr C C 2 H H 2 H 2 Cl C H 2 CH 3 H C O H 2 C O H C CH 3 + Cl 12

7 Leggecinetica: relazionetravelocitàdireazionee concentrazioni dei reagenti A + B + C X + Y + Z v = k [A] a [B] b [C] d Cinetica di Reazione Ordinedireazione: n = a + b + c + Reazionedel 1 ordine(o monomolecolare): v = k [A] Reazionedel 2 ordine(o bimolecolare): v = k [A] 2 oppure v = k [A] [B] k costante di velocità, k exp( G /RT) [X] concentrazioni molari Reazione S N 2 (Sostituzione Nucleofila del 2 ordine) v = k [CH 3 Br] [OH ] Avviene in un unico passaggio Con stereochimica definita (inversione) 14

8 15 Reazione S N 2: Stereochimica Reazione stereospecifica La configurazione del centro chirale si inverte A causa delle regole di priorità può non esserci inversione formale 16

9 Reattività S N 2: Substrato 17 Reattività S N 2: Substrato 18

10 Reattività S N 2: Substrato Alogenuro vinilico Alogenuro arilico 19 Reattività S N 2: Nucleofilo Base di Lewis Specie neutra o anionica con doppietto elettronico se anionica, il prodotto è neutro se neutra, il prodotto è carico positivamente 20

11 Reattività S N 2: Nucleofilo Di solito i prodotti carichi positivamente (ottenuti da nucleofili neutri) perdono un H + in un passaggio successivo Es. H 2 O, NH 3, ROH, RNH 2 S N 2 S N 2 21 Reattività S N 2: Nucleofilo 22

12 Reattività S N 2: Nucleofilo La nucleofilicità ricalca la basicità (se il sito Nu è lo stesso) OH - > CH 3 CO - 2 > H2 O Aumenta scendendo lungo un gruppo I - > Br - > Cl - (ma dipende anche dal solvente) HS - > OH - E maggiore per Nu anionici rispetto ai neutri OH - > H 2 O 23 Reattività S N 2: Gruppo Uscente Inversamente proporzionale alla basicità Alcoli, ammine, eteri, fluoruri non reagiscono 24

13 Reattività S N 2: Alcoli Per effettuare una S N 2su un alcol, si converte in un miglior gruppo uscente R OH + SOCl 2 PBr 3 R X + SO 2 +HCl H 3 PO 3 +HBr R OH + TsCl R OTs +HCl H 3 C O O S O = Ts O 25 Reattività S N 2: Eteri Ciclici Epossidi: eteri ciclici a 3 termini Reattivi a causa della tensione angolare S N 2 26

14 Reattività S N 2: Solvente Solventi protici (contengono O H o N H) ostacolano la S N 2 Stabilizzano il nucleofilo (polare) Possono solvatare il nucleofilo tramite legame a idrogeno 27 Reattività S N 2: Solvente Solventi polari aprotici (polari ma privi di gruppi O H o N H) favoriscono la S N 2 Solvatano preferenzialmente il controione metallico del Nu, rendendolo nudo (NaN 3 ) δ+ δ δ+ δ δ+ δ 28

15 Reattività S N 2: Sommario Effetto sui reagenti: Effetto sullo stato di transizione e/o sui prodotti: 29 30

16 31 Reazione S N 1 (Sostituzione Nucleofila del 1 ordine) 3 io v = k [RX] Avviene in più passaggi Con perdita della stereochimica (parziale racemizzazione) 32

17 v = k [RX] 33 Reazione S N 1: Stereochimica Intermedio di reazione (carbocatione) achirale Si prevede completa racemizzazione di substrati chirali Nella realtà la racemizzazione non è mai completa, leggero eccesso del prodotto di inversione (<20%) 34

18 Reazione S N 1: Stereochimica 35 Reattività S N 1: Substrato Segue l ordine di stabilità dei carbocationi Postulato di Hammond: più stabile è l intermedio (carbocatione) ad alta energia, più veloce è la sua formazione 36

19 Reattività S N 1: Substrati Allilici e Benzilici 37 Reattività S N 1: Substrato S N 1 38

20 Reattività S N 1: Gruppo Uscente S N 1 Ordineanalogoalla S N 2 Acqua come gruppo uscente 39 Reattività S N 1: Nucleofilo S N 1 Non influenza la velocità di reazione 40

21 Reattività S N 1: Solvente S N 1 Solventipolari(acqua, metanolo) favorisconola S N 1 rispetto a solventi apolari(cloroformio, etere) I solveti polari stabilizzano(solvatano) l intermedio carbocationico 41 Reattività S N 1: Solvente 42

22 Sostituzioni Nucleofile Biologiche Coinvolgono organodifosfati come substrati ( equivalenti biologici degli alogenuri alchilici) Il gruppo uscente è lo ione difosfato (PPi) 43 Sostituzioni Nucleofile Biologiche Biosintesi dei terpeni, es. Geraniolo(essenza profumata) 44

23 Sostituzioni Nucleofile Biologiche Metilazionibiologiche: reazioni S N 2 Donatore di metile (elettrofilo): SAM (equivalente biologico di CH 3 X) Biosintesi dell adrenalina dalla noradrelina 45 Reazioni di Eliminazione α β Alogenuro alchilico (con atomi di H in β) Base Alchene Confronto con le reazioni di sostituzione: Alogenuro alchilico Nucleofilo Alcol 46

24 Reazioni di Eliminazione: Regiochimica (regola di Zaitsev) Nelle reazioni di eliminazione di HX da un alogenuro alchilico, si forma preferenzialmente l alchene più sostituito Reazioni di Eliminazione: Meccanismo (E1, E2, E1cB) Differiscono nella tempistica di scissione dei legami C-H e C-X Reazioni del 1 o del 2 ordine E1 1) Si rompeillegamec-x e siforma un carbocatione 2) Si rompeillegamec-h ad opera dellabase 48

25 E2 I due legami si rompono simultaneamente E1cB 1) Si rompeillegamec-h ad opera dellabase e siforma un carbanione 2) Si rompeillegamec-x 49 Reazioni di Eliminazione E2 Favorite da basi forti (OH,RO ) Reazione del 2 ordine v = k [RX] [base] Avvengono con stereochimica definita (periplanare) 50

26 Reazioni di Eliminazione E2: Stereochimica Geometria anti-periplanare (sfalsata, energia minore) Geometria sin-periplanare (eclissata, energia maggiore) sp 3 p sp 3 p 51 Reazioni di Eliminazione E2: Stereochimica Negli alogenuri ciclici possono eliminare solo gli alogeni in posizione assiale 52

27 Reazioni di Eliminazione E2: Stereochimica Si ottiene preferenzialmente l alchene E o Z corrispondente all eliminazione anti 53 Reazioni di Eliminazione E1 Reazione del 1 ordine v = k [RX] Lo stadio lento è il 1 Prive di requisiti stereochimici 54

28 Reazioni di Eliminazione E1 Reazioni S N 1 ed E1 hanno lo stesso intermedio (carbocationico) Avvengono spesso in contemporanea (reazioni competitive) Entrambe poco selettive 55 Reazioni di Eliminazione E1cB Le più comuni nei meccanismi biologici Avvengono solitamente su alcoli anziché su alogenuri alchilici Cattivo gruppo uscente( OH) in posizione β a gruppo carbonilico C=O Stadio lento composto β-idrossi carbonilico anione stabilizzato per risonanza composto carbonilico α,β-insaturo 56

29 Reazioni di Eliminazione Biologiche (E1cB) Biosintesi dei grassi (R = ACP) 57 AlogenuriAlchilici1 i Sommario di Reattività S N 1, S N 2; E1, E1cB, E2 S N 2in presenzadiun buonnucleofilo E2in presenzadiunabase forte AlogenuriAlchilici2 i S N2in presenzadiun buonnucleofiloin solventepolareaprotico E2in presenzadiunabase forte S N 1e E1(spec. allilici/benzilici) in presenzadinucleofilideboli e in solvente polare protico AlogenuriAlchilici3 i E2in presenzadiunabase forte S N 1e E1in condizionineutre(es. in acquao etanolo) In tuttiicasi E1cBse ilgruppouscente(spec. OH) è in βa un gruppocarbonilico 58