La preparazione centralizzata dei farmaci antiblastici 24 ottobre 2006

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1 La preparazione centralizzata dei farmaci antiblastici 24 ottobre 2006 Gestione dello stravaso di farmaci antiblastici: il ruolo del farmacista ospedaliero nella stesura di linee guida per una corretta e appropriata prevenzione: trattamento e allestimento del kit Dott.ssa Paola Paochi Servizio di Farmacia Istituto Europeo di Oncologia

2 MOLECOLE BIOLOGICHE ONCOLOGIA TERAPIA CONVENZIONALE STRAVASO PROBLEMATICHE

3 STRAVASO FUORIUSCITA ACCIDENTALE DI UN FARMACO ANTIBLASTICO DA UN VASO NELLO SPAZIO PERIVASCOLARE E SOTTOCUTANEO DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE PER DIFFUSIONE O INFILTRAZIONE DIRETTA

4 STRAVASO DI FARMACI ANTIBLASTICI Necrosi e infezioni Gravi danni cellulari Adeguata preparazione culturale e tecnica del personale sanitario Misure preventive Corretta somministrazione Riconoscimento tempestivo Trattamento mirato delle complicanze insorte Documentazione

5 In letteratura % dei pazienti [1,2] * [1] Laughlin RA, e altri The management of inadvertent subcutaneous adriamycin infiltration Am J Surg 137: ,1979 [2] Barlock AL e altri Nursing management of adriamycun extravasation Am J Nurs 79: 94-96, 1979 * Dato riferito a soli farmaci antiblastici o a tutte le soluzioni somministrate e.v.? In children, 1800 extravasations occurred over six months after intravenous infusions of diverse substances (11%) 40 (0.24%) of these resulted in tissue necrosis [3] [3] Cox e altri The management of cytotoxic-drug extravasation: guide-lines drawn up by a working party for the Clinical Oncological Society of Australia Med J Aust 148: , 1988 Inoltre in altri dati di letteratura si è riscontrato che nella popolazione pediatrica la percentuale può arrivare al 58% delle somministrazioni endovenose effettuate ** **

6 Questi dati tuttavia non riflettono la vera incidenza del fenomeno stravaso lo stravaso non viene documentato lo stravaso non viene riconosciuto Riassumendo

7 Alcune definizioni Neutrale Dolore locale Sensazione di bruciore e/o Segni di infiammazione locale Eventuali flebiti Nessuna necrosi Irritante Vescicante Necrotizzante rapida inattivazione e metabolizzazione Irritazione intravascolare Ulcerazione Necrosi del tessuto L amputazione può Distrofia essere necessaria Artrofia Danno a nervi Contattare il Danno a muscoli, legamenti, giunture chirurgo plastico Perdita di funzionalità del braccio

8 PARAMETRO DOLORE ERITEMA ULCERAZIONE EDEMA STRAVASO Dolore severo o bruciore che dura minuti o ore ed eventualmente si calma ; generalmente si verifica mentre il farmaco viene somministrato e intorno al sito di infusioone Eritema a chiazze o intorno al sito di inserzione dell ago, non sempre presente al momento dello stravaso, normalmente si manifesta 6-12ore più tardi Si sviluppa in modo insidioso generalmente dopo ore Severo, generalmente si presenta immediatamente IRRITAZIONE DELLA VENA Sensazione di dolore e rigonfiamento lungo la vena Tutta la lunghezza della vena può apparire arrossata o scura Generalmente no Probabilmente no FLARE REACTION Normalmente non c è dolore Una striatura rossa e in rilievo si manifesta normalmente entro pochi minuti nella maggior parte dei casi lungo la linea venosa di infusione. Ha l aspetto di una chiazza a forma di alveare Generalmente no Può apparire lungo il decorso della vena REFLUSSO EMATICO Generalmente assente o lento Solitamente è presente Normalmente buono ALTRO Cambiamento della qualità di infusione Possibile sensazione di resistenza all infusione Orticaria

9 Potenziali meccanismi di danno La fuoriuscita di un fluido a livello dello spazio sottocutaneo va a comprimere i vasi sanguigni, provocando una parziale ostruzione venosa e successivamente occlusione arteriosa. Se questo fenomeno permane a lungo può incorrere morte cellulare e necrosi tissutale IPEROSMOLARITA TOSSICITA CELLULARE DIRETTA COMPRESSIONE MECCANICA

10 Potenziali meccanismi di danno IPEROSMOLARITA Formazione di edema COMPRESSIONE MECCANICA TOSSICITA CELLULARE DIRETTA L equilibrio tra liquidi intra ed extra cellulari è disturbata, per compensare questo fenomeno il liquido dovra passare dallo spazio intracellulare a quello extracellulare. Ischemia Necrosi tissutale Legame diretto al DNA con conseguente blocco della replicazione cellulare. Se le funzioni essenziali del DNA sono danneggiate la cellula va incontro a morte. Questo determina la liberazione del farmaco dalla cellula e il suo legame al DNA delle cellule vicine con aumento esponenziale del danno.

11 Amsacrine Cisplatino (>0.4mg/ml) Dactinomicina Daunorubicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina VESCICANTI Mitomicina C Mitoxantrone Paclitaxel (*cremophor) Vinblastina Vincristina Vindesina Vinorelbina

12 Mustine* Busulfano* Carmustina Cisplatino (<0.4mg/ml) Dacarbazina Daunorubicina liposomiale* Docetaxel Doxorubicina liposomiale* Etoposide IRRITANTI Fotemustine Gemcitabina Melphalan Oxaliplatino Streptozotocina* Teniposide Treosulfan* Trimetrexate* * A causa dell esigua esperienza di stravasi di questi farmaci non si può farne una classificazione finale e definitiva.

13 Asparaginasi Bleomicina Beta-interferone Carboplatino Cladribine Ciclofosfamide NEUTRALI Ifosfamide IL-2 Irinotecan* Metotrexate Pegaspargasi Pentostatina Citarabina Etoposide fosfato Fludarabina 5-FU Raltitrexed Thiotepa Topotecan * A causa dell esigua esperienza di stravasi di questi farmaci non si può farne una classificazione finale e definitiva.

14 FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL PAZIENTE (1) DIFFICOLTA VENOSA: - VENE FRAGILI O VENE CON DIAMETRO RIDOTTO - MALATTIE VASCOLARI GENERALIZZATE - PRE-TRATTAMENTI MULTIPLI FLUSSO LINFATICO E CIRCOLAZIONE VENOSA MODIFICATE: - STASI, AUMENTO DELLA PRESSIONE VENOSA - A SEGUITO DI DOPO DISSEZIONE DEI NODULI LINFATICI ASCELLARI - TUMORI LOCALMENTE INFILTRANTI - TROMBOSI DELLE VENE PROSSIMALI - TROMBO-FLEBITI - SINDROME DELLA VENA CAVA SUPERIORE (SVC) - MALATTIA DI RAYNAUD - ISCHEMIA, OSTRUZIONE VASCOLARE ETA : - PAZIENTI PEDIATRICI - PAZIENTI GERIATRICI FRAGILITA DI CUTE E VENE INCAPACITA DI COMUNICAZIONE STATO CONFUSIONALE MALATTIE CONCOMITANTI

15 FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL PAZIENTE (2) FENOMENO RECALL: - DOPO CHEMIOTERAPIA PRECEDENTE E stata descritta per doxorubicina,paclitaxel e altri citotossici. - DOPO PRECEDENTE RADIOTERAPIA Nel caso di fenomeno recall con doxorubicina, il preseguo del trattamento sembra accelerare lo sviluppo di necrosi tissutale. Nel caso di antracicline in generale, il fenomeno recall è stato descritto spesso dopo somministrazione e.v. corretta a seguito di irradiazione al sito di iniezione.

16 FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL PAZIENTE (3) ALTRI FATTORI: - NEUROPATIA ex. Diabete mellito o precedentitrattamenti con Alcaloidi della Vinca. - MODIFICAZIONE DELLA PERCEZIONE DOLOROSA di origine fisica o dovuta alla somministrazione di farmaci particolari : ex. antidolorifici o antiemetici - INCOSCIENZA O DIFFICOLTà DI COMUNICAZIONE

17 FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL FARMACO 1. POTENZIALE VESCICANTE DEL FARMACO E/O DEGLI ECCIPIENTI UTILIZZATI 2. CONCENTRAZIONE DEL FARMACO E/O DEGLI ECCIPIENTI UTILIZZATI 3. OSMOLARITA 4. ph Rispettare il range di ph di unità ph 5. DURATA DELL ESPOSIZIONE

18 FATTORI DI RISCHIO IATROGENI 1.TRAINING ED ESPERIENZA INSUFFICIENTI: SCELTA DEL SITO DI INIEZIONE INADATTO (EVITARE LA MANO!!) PUNTURE MULTIPLE IMMOBILIZZAZIONE INSUFFICIENTE DELL ARTO DURANTE L INFUSIONE IGNORARE I COMMENTI DEL PAZIENTE CIRCA SINTOMI CHE POSSONO RICONDURRE ALLA DIAGNOSI DI STRAVASO 2.INFORMAZIONE ED EDUCAZIONE INSUFFICIENTE AL PAZIENTE: PRIMA DI OGNI TRATTAMENTO IMPORTANZA DELLA SEGNALAZIONE DEL DOLORE E DI ALTRI SINTOMI

19 FATTORI DI RISCHIO IATROGENI 3. DIFFICOLTA ORGANIZZATIVE: MONITORAGGIO INSUFFICIENTE DELL INFUSIONE (SOPRATTUTTO NELLE ORE NOTTURNE) MODIFICHE DI PRESSIONE DURANTE LA SOMMINISTRAZIONE STAFF NUMERICAMENTE INSUFFICIENTE CON SOVRACCARICO DI LAVORO E STRESS 4.TECNICA DI SOMMINISTRAZIONE: ADEGUATA CONOSCENZA DELLA GESTIONE DELLE LINEE INFUSIONALI (PERIFERICHE E CENTRALI) ADEGUATA ABILITA TECNICA NELLA VENIPUNTURA

20 1. La somministrazione deve essere effettuata solo da personale ben formato, la fretta deve essere evitata!! 2.Istruzione ed educazione al paziente: utilizzare opuscoli informativi per il pz immobilizzare l arto durante la somministrazione incoraggiare il pz a riportare immediatamente l insorgenza di sintomi quali dolore, bruciore, iperpiressia, eritema, edema Una buona idea sarebbe quella di far firmare al paziente un informativa dove viene spiegato cos è lo stravaso, quali conseguenze può avere e di segnalare i sintomi correlati.

21 3. Accesso e.v. : Se possibile stabilire un nuovo accesso venoso Preferire vene di grosso calibro dell avambraccio Preferire l uso del Porth-a-cath** Immobilizzare l arto Mantenere il sito di iniezione visibile EVITARE: LA SOMMINISTRAZIONE ATTRAVERSO VENE DELLA MANO, DEL POLSO DELLA FOSSA ANTECUBITARE DEL BRACCIO!! PUNTURE MULTIPLE SOPRATTUTTO IN POSIZIONE DISTALE SU UNA VENA GIA PUNTA! NON UTILIZZARE CANNULE D ACCIAIO (ex Butterfly)

22 4. Posizionamento: Controllo del ritorno ematico Aspirare dal sito di infusione un piccolo volume di sangue. Se il ritorno ematico è difficoltoso o assente è assolutamente vietato iniziare l infusione. -Scegliere un altro accesso venoso -Consigliare al pz di cambiare posizione Nel caso di accesso venoso centrale: se c è dubbio controllare il posizionamento attraverso esame radiologico!! Test della linea di infusione Infondere soluzione fisiologica per almeno 5 minuti nel catetere per assicurarne la pervietà. Ripetere alla fine della somministarazione. Utilizzare sempre la stessa soluzione carrier dell ultimo farmaco somministrato!

23 4. Posizionamento: Per applicazioni continue attraverso pompa di infusione, preferire Porth-a-cath system Non somministrare se c è resistenza all infusione! Monitorare con attenzione!!

24 L estensione del danno tissutale è direttamente collegata al volume di farmaco stravasato, per cui la diagnosi precoce e la rapida interruzione dell infusione sono estremamente importanti.

25 Misure di trattamento generali aspecifiche: Farmaci neutrali 1. Interrompere immediatamente l infusione/iniezione 2. prendere il kit di emergenza dello stravaso 3. mettere i guanti 4. aspirare dal sito di infusione la maggiore quantità di farmaco stravasato possibile fino a 3-5 ml di sangue 5. rimuovere l accesso e.v. durante aspirazione 6. sollevare l arto e immobilizzarlo 7. documentare l evento su apposito modulo 8. informare ed istruire il pz e i parenti 9. pianificare controlli per il follow-up

26 Misure di trattamento generali aspecifiche: Farmaci irritanti 1. Interrompere immediatamente l infusione/iniezione 2. prendere il kit di emergenza dello stravaso 3. mettere i guanti 4. aspirare dal sito di infusione la maggiore quantità di farmaco stravasato possibile fino a 3-5 ml di sangue 5. rimuovere l accesso e.v. durante aspirazione 6. sollevare l arto e immobilizzarlo 7. applicare le misure specifiche di trattamento 8. documentare l evento su apposito modulo 9. informare ed istruire il pz e i parenti 10. pianificare controlli per il follow-up

27 Misure di trattamento generali aspecifiche: Farmaci vescicanti 1. Interrompere immediatamente l infusione/iniezione 2. prendere il kit di emergenza dello stravaso 3. mettere i guanti 4. aspirare dal sito di infusione la maggiore quantità di farmaco stravasato possibile fino a 3-5 ml di sangue 5. rimuovere l accesso e.v. durante aspirazione 6. sollevare l arto e immobilizzarlo 7. applicare le misure specifiche di trattamento 8. documentare l evento su apposito modulo 9. informare ed istruire il pz e i parenti 10. pianificare controlli per il follow-up 11. consultare sempre un chirurgo plastico entro 72h

28 MISURE SPECIFICHE / ANTIDOTI Applicazione topica di freddo Applicazione di caldo secco Applicazione locale di Dimetilsolfossido (DMSO) Applicazione di Hyaluronidasi Applicazione di sodio bicarbonato Applicazione di sodio tiosolfato (Na2S2O3 x5 H2O) Applicazione di corticosteroidi

29 MISURE SPECIFICHE / ANTIDOTI Applicazione topica di freddo Applicazione di caldo secco Applicazione locale di Dimetilsolfossido (DMSO) Applicazione di Hyaluronidasi Applicazione di sodio bicarbonato Applicazione di sodio tiosolfato (Na2S2O3 x5 H2O) Applicazione di corticosteroidi

30 Topical cooling Meccanismi d azione: vasocostrizione demarcazione locale dell area dello stravaso contemporaneamente riduce l allontanamento del farmaco dalla regione stravasata che può essere svantaggioso Inoltre: riduzione dell assorbimento cellulare di doxorubicina in vitro riduzione dell effetto citotossico di doxorubicina nel topo e di cisplatino, bleomicina, carmustina in vitro Efficacia sinergica in combinazione con DMSO Applicare il freddo immediatamente per la prima ora dallo stravaso Contitnuare in modo intermittente per 15-30minuti ogni 2 ore nelle prime 24h Continuare nei giorni successivi (se necessario)

31 Topical cooling Applicare dopo lo stravaso dei seguenti farmaci: DA SOLO: Daunorubicina liposomiale Doxorubicina liposomiale CON DMSO: Amsacrine Cisplatino Dactinomicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitomicina C Mitoxantrone

32 Application of heat Meccanismi d azione: vasodilatazione aumento del flusso sanguigno locale che favorisce la distribuzione e l assorbimento del farmaco stravasato da tessuto e contemporaneamente diminuisce la concentrazione locale di farmaco tossico inattivazione di sostanze termolabili Efficacia sinergica in combinazione con Hyaluronidase ** ** evidenze per il trattamento dello stravaso di Alcaloidi della Vinca Applicare il caldo 4 volte al giorno per almeno 20 minuti nelle prime 24h Continuare nei giorni successivi (se necessario)

33 DMSO Meccanismi d azione: vasodilatazione penetrazione veloce nei tessuti e alto grado di solubilità per i farmaci aumento della permeabilità della pelle attraverso l uso di DMSO concentrata, con accelerazione del sistema di distribuzione del farmaco stravasato effetto antiinfiammatorio scavenger di radicali liberi riduzione dell effetto citotossico di cisplatino in vitro Estremamente efficace nello stravaso di antracicline!! Concentrazione: DMSO 99% o DMSO 70%

34 DMSO Applicare sulla superficie cutanea con un contagocce (2-3 gtt per cm2) senza comprimerela zona ogni 6-8 ore Continuare per 7-14 gg Lasciare asciugare all aria! NON coprire!! Caratteristico odore di aglio Applicare dopo lo stravaso dei seguenti farmaci: Amsacrine Cisplatino Dactinomicina Doxorubicina Epirubicina Idarubicina Mitomicina C Mitoxantrone

35 Meccanismi d azione: Hyaluronidase degradazione enzimatica dell acido ialuronico costitutivo del tessuto connettivo e conseguente aumento dell assorbimento del farmaco stravasato dal tessuto Efficacia sinergica in combinazione con calore ** ** evidenze per il trattamento dello stravaso di Alcaloidi della Vinca Somministrare fino a 1500UI Hyaluronidase in H2O p.p.i. per via s.c. nell area affetta da stravaso Utilizzare entro 1h dallo stravaso!! Applicare dopo lo stravaso dei seguenti farmaci: DA SOLO: CON CALORE : Paclitaxel Alcaloidi della vinca

36 Meccanismi d azione: Sodio tiosolfato inattivazione chimica di cisplatino attraverso reazioni nucleofiliche meccanismo di alchilazione del p.a. a metabolita non tossico escreto per via renale scavenger di radicali liberi Crea nella zona di infiltrazione un ambiente fortemente alcalino che però è tossico!! Somministrare 3ml di soluzione al 3%s.c. Lasciare agire 2 minuti e riaspirare! Metodo invasivo! Efficacia non sufficientemente provata! L utilizzo di sodio tiosolfato non è raccomandato: sostituire con DMSO

37 Meccanismi d azione: Sodio bicarbonato aumenta i valori di ph locali, favorendo l idrolisi delle antracicline e sfavorendo il legame con il DNA Crea nella zona di infiltrazione un ambiente fortemente alcalino che però è tossico!! Efficacia non sufficientemente provata! Causa necrosi tissutale di per se!! L utilizzo di sodio bicarbonato non è consigliato!

38 Corticosteroidi? Meccanismi d azione: effetto antiinfiammatorio L infiammazione non è un fattore prominente nell eziologia della necrosi Sembra che dosi basse di desametasone(4-8mg) s.c. o di idrocortisone1% topico possano essere utili nel controllo dei danni da stravaso di doxorubicina. Dosi più elevate possono provocare un danno maggiore! In modelli animali l idrocortisone aumenta la tossicità degli Alcaloidi della Vinca! L uso di corticosteroidi nel trattamento dello stravaso non è consigliato! Anche se la letteratura presenta idee controverse!

39 Al fine di poter intervenire in modo rapido in caso di emergenza clinica di stravaso deve essere allestito presso ogni unità nella quale vengono somministrate CT un kit precostituito che si trovi a portata di mano e in luogo ben noto a tutti! Il kit deve contenere: linea guida scritta di trattamento dello stravaso tutto il materiale necessario per il trattamento di emergenza dello stravaso modulo di raccolta dati per la documentazione dell evento

40 KIT Siringhe da 2.5ml, 10ml, 30ml Ago cannula 18G, 26G Ghiaccio secco Borsa dell acqua calda Garze sterili Rotolo di cerotto adesivo Guanti sterili, medio e largo (DMSO, Hyaluronidasi) Cortisonico

41 SCHEDA DI SEGNALAZIONE DI EVENTO AVVERSO STRAVASO DI CHEMIOTERAPICO

42 Data della somministrazione Tempo di somministrazione Sito della somministrazione Tecnica di somministrazione Dimensione e tipo di ago o catetere Infusioni/iniezioni fatte nelle precedenti 24 h Farmaco somministrato Concentrazione del farmaco stravasato Dose somministrata approssimativa Sequenza di farmaci somministrati Volume di farmaco stravasato Aspetto del sito di infusione dopo lo stravaso Sito dell eritema Diametro Dolore, altri sintomi riportati dal pz Tipi di informazioni e istruzioni date al paziente Trattamento Firma del medico