TUBERCOLOSI NEONATALE: UN ESPERIENZA CHE INSEGNA

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1 TUBERCOLOSI NEONATALE: UN ESPERIENZA CHE INSEGNA Costantino Romagnoli Policlinico A. Gemelli Università Cattolica - Roma

2 Il caso Il 25 luglio 2011 un infermiera che lavora nella nursery arriva al PS con un Rx torace eseguito all esterno che rivela una sospetta TBC, al PS fa tutti gli esami del caso (escreato, Quantiferon, TAC) Viene confermata TBC in fase attiva e viene ricoverata il 27 luglio 2011 all Ospedale Spallanzani La diagnosi viene comunicata alle autorità deputate e viene fatto subito un collegamento epidemiologico con un caso clinico di TBC: Nasce al Gemelli il 22 marzo 2011 All età di 1,5 mesi varicella dal fratello, per cui è ricoverata al OBG Palidoro; dimessa senza esiti ma cresce poco Luglio 2011 (4 mesi) Episodio respiratorio acuto (bronchiolite?), ricovero OPBG con corticoterapia; non migliora: esegue Rx torace quadro simil-miliarico e quindi: Tc torace: coinvolgimento linfoghiandolare con localizzazioni spleniche IDR-PPD: positiva QFT-IT: positivo Diagnosi finale: una TB miliare, confermata con positività batterioscopica e colturale (aspirato gastrico) per M.tuberculosis Dalla ricostruzione della storia clinica dell infermiera risulterà che i sintomi erano iniziati dopo la prima settimana di Aprile 2011.

3 La TBC in Italia In Italia : 7 casi/ abitanti/anno negli ultimi 25 anni Numero dei casi/anno è 10% dei casi totali notificati Nel Lazio: 11 casi/ abitanti/anno Un abitante di Roma (categoria non a rischio) incontra da 1 a 5 soggetti con malattia aperta all anno Di Rosa E. Dpt Prevenzione RM E

4 Epidemiologia Agente: M. tuberculosis var. hominis, più raramente var. bovis e africanum Via di contagio: interumana respiratoria, raramente vomiti, eccezionalmente perinatale Fonte: adulto con lesioni polmonari aperte Ambiente: casa, scuola, reparti ospedalieri e di lavoro Sede della primo-infezione: ogni superficie esposta, cutanea e mucosa, più frequentemente polmone (la più comune nel neonato) Focus Materno Placentite Liquido amniotico Cervicite Modo di trasmissione Ematogeno (vasi ombelicali) Aspirazione Contatti diretto Infezione polmonare Aerea (postnatale) * Infezione genitale Circoncisione Madre con TBC, ogni adulto nell ambiente del neonato inclusi infermieri della nursery

5 Trasmissione per via aerogena Il rischio di trasmissione dipende da: caratteristiche del caso indice ambiente tipo di contatto (stretto e prolungato di soggetto suscettibile) La trasmissione avviene tramite droplet nuclei un droplet di 1-5 µ può trasportare 2-3 batteri la carica infettante è di batteri un colpo di tosse, il canto o parlare per 5 possono produrre 3000 droplet nuclei, che restano a lungo (???) in sospensione

6 Definizione di contatto D.L. Min.San. 31 marzo 1998, n 112, art.115 comma 1,b Elementi di valutazione: vicinanza al caso indice, tempo trascorso dal contatto Tre categorie: contatti stretti: persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio confinato per numerose ore al giorno (almeno 8 h) (es. familiari e conviventi, studenti e professori della stessa classe, colleghi dello stesso ufficio, compagni di camera) contatti regolari: persone che condividono regolarmente lo stesso spazio chiuso (es. utenti della stessa palestra, degli stessi mezzi di trasporto, condivisione di pasti, utenti dello stesso laboratorio) contatti occasionali: persone che condividono occasionalmente lo stesso spazio chiuso (studenti della stessa sessione, aule e uffici sullo stesso piano, lavoro nello stesso reparto, utenti degli stessi spazi comuni)

7 Esposizione al Mycobacterium Tuberculosis No infezione (70-90%) Infezione (10-30%) Infezione Tubercolare Latente (LTBI) Il sistema immunitario controlla ma non elimina completamente il bacillo, che persiste vivo all interno dell organismo Il soggetto con LTBI non può trasmettere l infezione Il rischio di slatentizzazione è molto alto nei 2 anni successivi all infezione per poi diminuire con il passare degli anni Tubercolosi Attiva Il sistema immunitario non è in grado di contenere lo sviluppo bacillare

8 Dopo iniziale contatto con Mycobacterium Tuberculosis la TBC attiva si verifica entro 2 anni nel: 15% negli adolescenti 24% nei bambini tra 1 e 5 anni 43% nei bambini sotto l anno

9 Tubercolosi nel bambino < 1 anno Sintomi non specifici: febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, modesta tosse Localizzazione Miliare: epatosplenomegalia (76%), linfoadenopatia, distress respiratorio (72%), meningite (20-35%) Linfoadenite superficiale associata a linfoadenite paratracheale e sovraclavicolare Decorso rapidamente progressivo Anergia cutanea : Mantoux negativa >60% dei casi Paucibacillarità e bassa incidenza di forme cavitarie

10 Bambini di età < 5 anni sicuramente esposti a contatto con forme attive, dovrebbero essere trattati per prevenire il rapido sviluppo di tubercolosi disseminata o di meningite, che può verificarsi ancor prima che la TST diventi reattiva (3 mesi). Nolan Jr R, 1986; Lobato MN et al., 2000; Eamranond P. et al., 2001; Ped TB collaborative group., 2004; Stop TB partnership childhood TB sub-group., 2007 Il valore di un contatto con adulto TBC infettante è più alto di quello di una coltura positiva nel bambino per stabilire la diagnosi. Stark JR, 2009

11 UCSC Neonatologia Agosto 2011 Problemi affrontati Assenza di Linee guida italiane per il neonato Difficoltà nella definizione del tipo di contatto contatti stretti: persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso spazio confinato per numerose ore al giorno (almeno 8 h) contatti occasionali: persone che condividono occasionalmente lo stesso spazio chiuso Come definirlo nella nostra coorte?? l infermiera non è sempre presente (turni) il rooming-in facilitato tiene il neonato dalla madre di giorno di notte i neonati sono al Nido (con madre solo su richiesta) impossibilità di ricostruire i tempi di contatto (solo i giorni)

12 T-cell-based IFN- release assays (IGRAs) Sviluppo risposta immunitaria specifica cellulo- mediata Th1 Linfociti T Naïve + Ag CD4+ = T helper, CD8+ = linfociti citotossici T cell. effettrici IFN, IL-2, TNF Gli IGRAs misurano l IFN- prodotto in vitro entro le 24 ore in seguito a stimolazione linfocitaria con Antigeni specifici del MTB (ESAT-6, CFP-10), rilevando la presenza di T cell effettrici modif. da Delogu G., 2011

13 IGRAs : sensibilità pari al TST e specificità maggiore IGRAs positivo Correla con aumento del tempo di esposizione al caso indice aumento dell infettività del caso indice esposizione recente aumentato tasso di progressione verso la malattia nei contatti non sottoposti a profilassi (RR = 2-3) Non correla con vaccinazione con BCG infezione da NTMs Età Basso rischio di falsi positivi IGRAs negativo VPN di progressione verso la malattia = 100%

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15 T-cell-based IFN release assays (IGRAs) In 17 Stati è stata pubblicata almeno una linea-guida sull utilizzo degli IGRAs nella diagnostica della tbc e nello screening dei contatti ( Italia: Ministero della Salute; USA: CDC, ATS, IDCA; UK: NICE, HPA; Canada: CTC; Australia: NTAC, ASIS; Francia: HSA; Germania: DZK ecc..) Tre approcci principali: Gli IGRAs dovrebbero sostituire il TST IGRAs e TST possono essere usati indistintamente Approccio a due step: primo step TST, secondo step IGRAs L utilizzo nella popolazione pediatrica non è stato completamente validato AAP, Red Book 2009

16 Pavic I et al. Interferon-g release assay for the diagnosis of latent tuberculosis in children younger than 5 years of age. Pediatr Infect Dis J 2011;30: Markova R et al. Association of age with the level of response in the Quantiferon-TB Gold In-Tube assay for children with active tuberculosis. New Microbiol 2011;34:81-85.

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18 Management of infant exposures in the NICU or Newborn Nursery Laartz BW, et al, su 2635 neonati esposti hanno sviluppato Tbc miliare Nessun neonato su 2635 esposti ha sviluppato TST positiva These experience illustrate that the probability of infection by tuberculosis due to exposure in the NICU or Nursery is extremely low

19 Management of neonates after postnatal exposure Remington > this is an experiment of nature Risk of infection of neonates in a modern hospital nursery is LOW because of large air volumes, flows and adequate air exchanges and low minute ventilation of neonate However Mycobacterium tuberculosis could remain in the air for several number of hours

20 Con un così bassa incidenza di contagio ha senso una PROFILASSI UNIVERSALE che dovrebbe coinvolgere all incirca 1700 neonati? Over-treatment : alto numero di neonati non infetti trattati Compliance alla profilassi: rifiuto o sospensione anticipata Follow-up difficile Aumentata incidenza di effetti collaterali Che altro è possibile fare? T-cell-based IFN release assays (IGRAs) QuantiFERON TB Gold in tube (Cellestis, Carnegie, Victoria, Australia)

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22 Neonati e Bambini di età 4 settimane 2 anni Children older than four weeks but younger than two years who have not had BCG vaccination and are in close contact with people with sputum smear-positive TB should be treated as follows: The child should be started on isoniazid and a Mantoux test performed. If the Mantoux test is positive (6 mm or greater), the child should be assessed for active TB. If active TB is ruled out, full treatment for latent TB infection should be given. If the Mantoux test is negative (less than 6 mm), then isoniazid should be continued for six weeks *, and then a repeat Mantoux test together with an IGT test should be carried out. If the repeat tests are negative, isoniazid may be stopped and BCG vaccination performed. * Three months in case of Neonate (< 4 months old)

23 Algoritmo diagnostico attuato SOSPETTA INFEZIONE TBC: clinica o epidemiologica Quantiferon Una volta a bambini oltre 12 settimane dal possibile contagio Doppia valutazione a bambini sotto le 12 settimane dal contagio Quantiferon + Mantoux e/o Rx torace - Quantiferon + Mantoux e/o Rx torace + INFEZIONE TBC? Microbiologia Terapia con Isoniazide MALATTIA TBC Terapia specifica Così operando Ridotto numero dei soggetti da sottoporre a profilassi Identificati tutti i contatti certi e trattati tutti i neonati con TBC latente Possibile inclusione nel programma di profilassi di falsi positivi

24 Gemelli OBG S. Camillo Totale Neonati sottoposti a screening IGRA (9,8%) 17 (4,6%) 41 (11,4%) 160 (9.1%) TST o N.E. 0/130 Rx /160

25 UCSC - Neonatologia Ago/Set 2011 MESE NATI NIDO CONTROLLATI POSITIVI NEGATIVI INDETERMINATI DICEMBRE ,2% 1,8% GENNAIO ,6% 13,5% 86,5% FEBBRAIO ,0% 7,0% 93,0% MARZO ,3% 8,8% 91,2% APRILE ,8% 8,8% 91,2% MAGGIO * 95 35,7% 8,7% 91,3% GIUGNO * ,0% 10,7% 89,3% LUGLIO * ,4% 10,7% 89,3% Totale ,8% 10,6% 89,4% * MAGGIO: 8 positivi al 1 controllo, 1 positivo al 2 GIUGNO: 17 positivi al 1 controllo, 10 positivi al 2 LUGLIO: 23 positivi al 1 controllo, nessun positivo al 2

26 107 bambini avviati alla profilassi tutti TST Neg e Rx Torace Neg 101 iniziano profilassi 6 rifiutano 5 bambini con QTB pos 1 QTB pos in altro lab e QTB neg da noi 19 bambini Rifampicina 10 mg/kg/die 4 mesi 82 bambini Isoniazide 10 mg/kg/die 6 mesi

27 19 iniziali Bambini in profilassi con Rifampicina (10 mg/kg/die per 4 mesi) 4 sospendono profilassi ad un mese dopo QTB neg 2 proseguono il FU presso l OBG 13 completano 4 mesi Effetti collaterali: 1 Neutropenia 1 Anemia Controllo di fine profilassi: TST negativi Rx Torace negativi QTB negativi

28 82 iniziali Bambini in profilassi con Isoniazide (10 mg/kg/die per 6 mesi) 2 sospendono profilassi anticipatamente 4 proseguono il FU presso altro ospedale (3 OBG, 1 Forlanini) 1 prosegue profilassi privatamente Effetti collaterali 5 Neutropenia (transitoria) 3 Aumento AST/ALT ½ dosaggio Normalizzazione 78 completano 6 mesi Controllo di fine profilassi (78/78) 78 QTB negativi (9 negativi ad un mese dalla fine della profilassi)

29 Bambini che non hanno completato la profilassi 4 hanno sospeso profilassi con Rifampicina dopo il I mese dopo ripetizione del QTB con esito Negativo Follow up a 4 mesi: TST negativi Torace negativi QTB negativi 2 hanno sospeso profilassi con Isoniazide, al I e al III mese Follow up a 6 mesi: TST negativo Torace negativo QTB negativo

30 Tutti i bambini sottoposti a profilassi sono stati controllati clinicamente al compimento dell anno di vita e nessuno ha sviluppato malattia tubercolare Dai dati disponibili al giugno 2012 nessuno dei neonati nati nel periodo considerato e non sottoposti a profilassi ha necessitato di ricovero per sospetta malattia tubercolare

31 Equilibrio dinamico tra le T cell effettrici MTB-specifiche, misurabili ex-vivo con gli IGRAs e lo status dei bacilli tubercolari dormienti in-vivo nei soggetti con LTBI Profilassi LTBI carica batterica/antigenica T cell effettrici MTB specifiche Acute resolving infection - Infezione transiente - Contatto con una bassa carica batterica di MTB, eliminata attraverso la risposta immune

32 Pai M, et al, 2009

33 Anderesen P. et al, 2007

34 Conclusioni - Conseguenze reali dell evento - I. Un solo bambino affetto da Tubercolosi attiva II neonati sottoposti a screening per rischio esposizione III. 160 bambini candidati a ricevere profilassi IV. Compliance alla profilassi buona Effetti collaterali ascrivibili alla profilassi nessuno per i bambini in profilassi con Rifampicina 3 casi di Ipertransaminasemia con Isoniazide, risolti con il dimezzamento della dosaggio V. Esito finale della profilassi Nessun bambino ha sviluppato Tbc attiva tra quelli sottoposti a profilassi Nessun bambino ha manifestato importanti effetti collaterali VI. Dati a Giugno 2012: nessuno tra i bambini negativi allo screening ha avuto necessità di ricovero per sospetta Tbc

35 GRAZIE PER L ATTENZIONE