LINEE GUIDA PER LO SCREENING DEI PAZIENTI IN EMERGENZA EMORRAGICA

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1 LINEE GUIDA PER LO SCREENING DEI PAZIENTI IN EMERGENZA EMORRAGICA Armando Tripodi Centro Emofilia e Trombosi "A. Bianchi Bonomi", Istituto di Medicina Interna, Università e IRCCS - Ospedale Maggiore, Milano. La fonte di queste linee guida una bozza della SISET (1999) attualmente in fase dicorrezione e non ancora sottoposta a diffusione INTRODUZIONE Lo screening, oggetto di queste linee guida, si applica a quelle situazioni di emergenza che solitamente si verificano nel paziente ospedalizzato e che implicano problemi emorragici, generalmente secondari ad un ampio spettro di condizioni cliniche. Le situazioni più frequenti sono la coagulazione intravascolare disseminata (CID), la sindrome da trasfusione massiva, le epatopatie e l'iperdosaggio degli anticoagulanti. Anche in queste situazioni, come in quelle precedentemente viste (v. linee guida per lo screening dei pazienti con sospetto difetto emorragico congenito e per lo screening dei pazienti trombofilici), molti sono i test di laboratorio che possono essere eseguiti, ma ancora una volta, e a maggior ragione, la scelta deve essere informata al criterio della semplicità e rapidità di esecuzione. L'esperienza suggerisce che i test principali da eseguire nelle emergenze emorragiche di cui sopra, possano essere: il conteggio delle piastrine, il tempo di protrombina (PT), il tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT), il tempo di trombina, il tempo di reptilasi, la misura del fibrinogeno e dei prodotti di degradazione della fibrina (1) (Tabella). CONTEGGIO DELLE PIASTRINE Il conteggio delle piastrine è di fondamentale importanza nella diagnosi di CID dove è molto spesso ridotto. È, inoltre, l'unico test inserito nello screening capace di esplorare l'emostasi primaria. In teoria, il tempo di emorragia sarebbe in questo caso più appropriato, perchè, essendo sensibile oltre che

2 alla piastrinopenia anche alle piastrinopatie, fornirebbe una risposta più completa sull'adeguatezza funzionale della fase dell'emostasi primaria, che è molto spesso alterata nei pazienti in emergenza emorragica, sottoposti a trattamenti farmacologici che possono interferire con una corretta funzione piastrinica. È tuttavia evidente come il tempo di emorragia, a causa della sua complessità di esecuzione mal si presti all'emergenza. PT e APTT Questi test sono inclusi nello screening perchè sono i test globali di base della coagulazione e quando eseguiti simultaneamente sono in grado di fornire con poco dispendio di tempo ed energie eccellenti informazioni circa lo stato dei fattori della coagulazione. Bisogna infatti ricordare che durante l'emergenza emorragica (da trasfusione massiva o CID scompensata), i singoli fattori della coagulazione sono molto spesso ridotti a causa del consumo. Il fatto poi che questi due test rappresentino l'armamentario tipico di tutti i laboratori clinici per quanto riguarda lo studio dell'emostasi, fa presumere che per essi esista una sufficiente esperienza per garantire risultati accettabili. In generale, tutti i reagenti del commercio hanno una sensibilità sufficiente per garantire risultati di laboratorio correlati all'evento clinico. TEMPO DI TROMBINA E TEMPO DI REPTILASI Anche se il PT e l'aptt sono in grado di fornire molto spesso una risposta adeguata circa il grado di compromissione della cascata coagulatoria, può essere spesso necessario esplorare una porzione di essa con dei test più specifici. Il tempo di trombina esplora direttamente la reazione di conversione del fibrinogeno in fibrina ed è inoltre sensibile alla presenza di eparina. Esso è quindi più specifico del PT e APTT ai difetti di conversione del fibrinogeno in fibrina, e non di rado è prolungato anche quando PT e APTT sono normali. Bisogna, inoltre, tenere presente che il PT e molto di più l'aptt dipendono molto dall'interazione di più fattori della coagulazione e quindi il loro risultato può essere in larga misura influenzato dall'aumento di uno solo dei fattori chiave della cascata coagulatoria. È questo l'esempio tipico del Fattore VIII che quando è aumentato può compensare in parte la carenza di altri fattori. In aggiunta al tempo di trombina, è utile eseguire un

3 tempo di reptilasi. È questo un test che sfrutta la proprietà di alcune proteine estratte da veleni di rettile capaci della conversione diretta del fibrinogeno in fibrina. Il tempo di reptilasi o altri test simili (tempo di trombincoagulasi, arvin, ecc.), a differenza del tempo di trombina ha anche il vantaggio non trascurabile di essere insensibile alla presenza dell'eparina e ciò lo rende particolarmente interessante per lo screening dell'emergenza emorragica, là dove è importante distinguere se il test è alterato per la presenza di eparina (accidentale o terapeutica), piuttosto che per la difettosa conversione del fibrinogeno in fibrina. DOSAGGIO DEL FIBRINOGENO Come precedentemente accennato, nella CID ci sono delle alterazioni a livello dell'ultima fase della coagulazione. Inoltre, ridotti livelli di fibrinogeno si riscontrano anche nella sindrome da trasfusione massiva. Poichè queste due condizioni sono le cause più frequenti di emergenza emorragica, è ragionevole includere nello screening un test per il dosaggio specifico del fibrinogeno anche se PT, APTT, tempo di trombina e tempo di reptilasi rappresentano già un indice, seppure indiretto, dei livelli funzionali di fibrinogeno. Esistono numerosi metodi, diversi per principio, per complessità metodologica e anche, purtroppo, per i risultati che forniscono (2). Poichè quello che interessa nei casi di emergenza emorragica è la quantità del fibrinogeno coagulabile, si capisce come i metodi di scelta siano quelli funzionali coagulanti. Poichè la scelta del metodo gravimetrico, che prevede la determinazione del fibrinogeno dopo pesatura della fibrina, ottenuta coagulando un'aliquota del plasma in esame, è da scartare per evidenti motivi di tempo, il metodo più idoneo appare quello proposto da Clauss (3), attualmente impiegato in numerosi kit commerciali. Esiste poi la possibilità di più recente introduzione di ottenere informazioni quantitative sui livelli di fibrinogeno a partire dal PT (metodo PT-derivato) (4). Questo metodo, seppure molto interessante per la rapidità di esecuzione e per i costi molto bassi, necessita ancora di ulteriori validazioni, soprattutto in quelle condizioni cliniche delle quali ci stiamo occupando, dove la reazione di conversione del fibrinogeno in fibrina è influenzata probabilmente da altri fattori, oltre che dai livelli del fibrinogeno stesso.

4 DOSAGGIO DEI FRAMMENTI DI DEGRADAZIONE DEL FIBRINOGENO/FIBRINA È questo uno dei test più importanti nello screening delle emergenze emorragiche, in particolare nella CID, dove nelle forme compensate può a volte essere l'unico test diagnostico. Per molti anni la misura dei prodotti di degradazione del fibrinogeno/fibrina (Fdp) è stata eseguita utilizzando dei test al lattice con impiego di anticorpi policlonali diretti contro i frammenti del fibrinogeno/fibrina (5). A causa della scarsa specificità di tali anticorpi, che reagiscono inevitabilmente anche con il fibrinogeno, è necessario eseguire il test sul siero. Anche se questi test sono stati usati per molti anni, esistono numerosi indizi per ritenere che i risultati ottenuti su siero non siano sempre sovvrapponibili a quelli che si sarebbero ottenuti eseguendo il test su plasma (5). Infatti, il processo di coagulazione in vitro può causare valori di Fdp falsamante elevati dovuti ad incompleta coagulazione del fibrinogeno, come pure livelli più bassi a causa del parziale adsorbimento degli Fdp sulla superfice del coagulo. Bisogna, inoltre, tener presente che questi metodi non sono in grado di distinguere fra i prodotti di degradazione del fibrinogeno da quelli derivanti dalla fibrina stabilizzata. Negli ultimi anni sono stati messi a punto numerosi metodi che utilizzano anticorpi monoclonali diretti contro i prodotti di degradazione della fibrina stabilizzata, particolarmente il dimero-d (6), ed esistono anche dei metodi rapidi al lattice che si prestano all'uso per l'emergenza (7). Il principale vantaggio di questi metodi, oltre che poter distinguere i prodotti di degradazione della fibrina da quelli del fibrinogeno, è la possibilità di eseguire il test direttamente sul plasma, evitando cosi' gli artefatti di cui si faceva cenno prima. RACCOMANDAZIONI 1. Per lo studio del paziente in emergenza emorragica bisogna avvalersi di uno screening di laboratorio che consenta di acquisire in tempi rapidi (circa un'ora), informazioni sullo stato di compromissione dell'emostasi (Tabella). 2. Per un efficace monitoraggio della situazione clinica, i test proposti debbono essere ripetuti in sequenza anche a distanza di poche ore.

5 BIBLIOGRAFIA 1. Mannucci P.M., Federici A.B., Sirchia G. Hemostasis tests during massive blood replacement. Vox Sanguinis, 1982 ; 42: Palareti G., Maccaferri M., Manotti C., Tripodi A., Chantarangkul V., Rodeghiero F., Ruggeri M., Mannucci P.M. Fibrinogen assays: A collaborative Study of six different methods. Clin Chem, 1991 ; 37: Von Clauss A. Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur bestimmung des fibrinogens. Acta Hematol, 1957 ; 17: Rossi E., Mondonico P., Lombardi A., Preda L. Method for the determination of functional (clottable) fibrinogen by the new family of ACL coagulometers. Thromb Res, 1988 ; 52: Gaffney P.J., Perry M.J. Unreliability of current serum fibrin degradation product (Fdp) assays. Thromb Haemostas, 1985 ; 53: Nieuewenhuizen W. Plasma assays for derivatives of fibrin and fibrinogen, based on monoclonal antibodies. Fibrinolysis, 1988 ; 2: Elms M.J., Bunce I.H., Bundesen P.G., Rylatt D.B., Webber A.J., Masci P.P., Whitaker A.N. Rapid detection of cross-linked fibrin degradation products in plasma using monoclonal antibody-coated latex particles. Am J Clin Path, 1986 ; 85: 360. Tabella 1. Test di screening per le emergenze emorragiche conteggio delle piastrine tempo di protrombina (PT)

6 tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) tempo di trombina tempo di reptilasi fibrinogeno D-dimero