Policitemia vera. Roberto Latagliata

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1 Policitemia vera Roberto Latagliata

2 REGOLAZIONE FISIOLOGICA DELL ERITROPOIESI: IL LIVELLO SISTEMICO LIVELLI TISSUTALI DI O 2 Adeguati Insufficienti Produzione di eritrociti (midollo osseo) + SINTESI DI ERITROPOIETINA (rene, in minor misura fegato)

3 REGOLAZIONE FISIOLOGICA DELL ERITROPOIESI: IL LIVELLO CELLULARE

4 UN PO DI SEMANTICA I termini poliglobulia e policitemia non sono sinonimi! POLIGLOBULIA: Aumento dell Ht e dell Hb di qualunque origine PRIMITIVA SECONDARIA APPARENTE POLICITEMIA: Aumento dell Ht e dell Hb da alterazione intrinseca (quasi sempre neoplastica acquisita) delle cellule emopoietiche

5 POLIGLOBULIE: UNA DIAGNOSI FACILE? POLIGLOBULIE (aumento Hb ed Ht) Assolute / Vere (massa eritrocitaria aumentata) Apparenti / False (massa eritrocitaria normale) Primitive (EPO-indipendenti) Secondarie (EPO-dipendenti) DIURETICI DIMINUZIONE VOL.PLASMATICO FUMO IPERTENSIONE Congenite (Policitemie familiari) Acquisite PV Fisiologiche Da aumento EPO

6 POLIGLOBULIE ASSOLUTE SECONDARIE FISIOLOGICHE (da livelli fisiologicamente aumentati di EPO) AMBIENTE IPOSSIA ALTITUDINE LIVELLI DI O 2 RIDOTTI AUMENTATA SINTESI DI EPO CIRCOLO EMATICO MALATTIE RESPIRATORIE SHUNT ARTERO VENOSI APNEE NOTTURNE POLIGLOBULIA SECONDARIA

7 POLIGLOBULIE ASSOLUTE SECONDARIE PATOLOGICHE (da livelli patologicamente aumentati di EPO) PRODUZIONE DI EPO DA PARTE DI CELLULE ALTERATE (sindrome paraneoplastica) ASSUNZIONE IATROGENA DI EPO TUMORI MALIGNI CISTI RENALI FIBROMI UTERINI DOPING SPORTIVO VALORI INADEGUATAMENTE ELEVATI DI EPO POLIGLOBULIA SECONDARIA

8 POLICITEMIA VERA Proliferazione neoplastica monoclonale di elementi mieloidi, con prevalente produzione di ERITROCITI Caratterizzata da elevato rischio trombotico e variabile incidenza di progressione in mielofibrosi o Leucemia Mieloide Acuta L aumento assoluto della massa eritrocitaria è spesso associato a leucocitosi, piastrinosi, splenomegalia

9 SINTOMATOLOGIA DI ESORDIO ESORDIO ASINTOMATICO: diagnosi casuale in corso (50% dei casi) esami di routine SINTOMI MINORI : disturbi del microcircolo (parestesie, (40% dei casi) cefalea, altri sintomi neurologici) prurito acquagenico rubeosi del volto e delle estremità sintomi gottosi SINTOMI MAGGIORI : patologie trombotiche (IMA, ictus, (10% dei casi) trombosi portale) emorragie gastro intestinali

10 SINTOMATOLOGIA NEL DECORSO E necessario fare attenzione a 3 situazioni particolari: IPERTENSIONE ARTERIOSA: se non presente alla diagnosi, compare in > 80% dei pazienti SPLENOMEGALIA INGRAVESCENTE: un aumento del volume splenico si osserva spesso nel decorso e spesso prelude all evoluzione in mielofibrosi COMPLICANZE TROMBOTICHE: di tipo sia arterioso (IMA, ictus) che venoso, costituiscono la principale causa di morbidità e mortalità

11 Mutazione JAK2 V617F: che cosa è

12 Mutazione JAK2 V617F: che cosa provoca

13 Mutazione JAK2 V617F Oggi la ricerca della mutazione JAK-2 è essenziale per una corretta diagnosi delle sindromi mieloproliferative croniche PH negative. La presenza di tale mutazione è tra i criteri diagnostici WHO 2008 per la diagnosi di PV. E presente nel 95% pazienti affetti.

14 POLICITEMIA: UNA DIAGNOSI FACILE! POLIGLOBULIE (aumento Hb ed Ht) ESEGUIRE: 1) Dosaggio EPO endogena 2) Ricerca mutazione JAK 2 V617F ESCLUDERE ALL ANAMNESI CAUSE DI CONTRAZIONE DEL VOLUME PLASMATICO EPO ridotta JAK 2 V617F EPO ridotta JAK 2 WT EPO normale/aumentata JAK 2 WT PV Ricerca mutazioni rare di JAK 2 (esone 12) PV JAK-2 neg SI Poliglobulia secondaria Ricerca di cause secondarie NO Eritrocitosi idiopatica

15 Criteri diagnostici WHO 2008 per PV Maggiori: - Hb > 18.5 gr/dl uomini; - Hb > 16.5 gr/dl donne o aumento della volemia - Presenza della mutazione JAK2V617F o altre mutazioni funzionalmente simili Minori: - BO mostrante ipercellularità e pattern di crescita trilineare - Livelli di EPO ridotti - Crescita spontanea di colonie eritroidi in vitro in assenza di EPO La diagnosi richiede la presenza di entrambi i critreri maggiori e uno dei minori, o il primo dei maggiori e 2 dei minori

16 AGOBIOPSIA MIDOLLARE Presenza di spiccata ipercellularità, associata ad iperplasia eritroide con megacariociti aumentati di numero. Assenza di fibrosi midollare moderata/severa

17 DECORSO CLINICO ESORDIO SUBDOLO ERITROCITOSI SPLENOMEGALIA EVOLUZIONE IN MIELOFIBROSI ( mielofibrosi post policitemica ) [10 30% a 20 aa.] CRISI BLASTICA (10%)

18 POLICITEMIA VERA PERCHE BISOGNA TRATTARLA? DIAGNOSI anni SINTOMI X X EVOLUZIONE X IN TROMBOSI SISTEMICI MFI, MDS, LAM TERAPIA IDEALE TOSSICITA RIDOTTA BUONA QoL

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20 VALUTAZIONE DEL RISCHIO TROMBOTICO Categorie di rischio > 60 aa o storia di trombosi Fattori di rischio cardiovascolare Basso No No Intermedio No Sì Alto Sì

21 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: I FANTASTICI 4 STUDI RANDOMIZZATI PVSG 01 study FPSG study ECLAP study Cyto PV study

22 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: PVSG 01 STUDY 431 pazienti arruolati tra il 1967 ed il 1974 Random Solo salassi Chlorambucil + salassi P 32 + salassi Solo salassi CHL + salassi P 32 + salassi p Sopravvivenza mediana (anni) Incidenza cumulativa di MDS/LAM a 10 anni Incidenza cumulativa di trombosi a 10 anni 1.5% 13% 10% % 25% 30% 0.08 La salassoterapia è l approccio terapeutico basilare nelle PV, ma ha poca influenza sul rischio trombotico Berk PD et al. NEJM 1981, 301:

23 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: FPSG STUDY 285 pazienti di età < 65 anni Random HU Pipobromano Inizio studio nel 1980, follow up mediano di 16.3 anni HU Pipobromano p Sopravvivenza mediana (anni) Incidenza cumulativa di MDS/LAM a 15 anni Incidenza cumulativa di MFI a 15 anni ns L Idrossiurea è il citostatico di scelta nel trattamento della PV Kiladjian JJ et al. JCO 2011, 29:

24 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: ECLAP STUDY 518 pazienti senza una chiara indicazione alla terapia con ASA Random ASA 100 mg 253 Inizio studio nel 1997 Placebo 265 ASA Placebo p IMA, ictus, EP, TVP maggiori, morti cardiache 8 (3.2%) 21 (7.9%) 0.03 Tutti gli episodi trombotici 17 (6.7%) 41 (15.5%) Emorragie maggiori 3 (1.2%) 2 (0.8%) 0.6 Un trattamento con basse dosi di ASA è indicato in tutti i pazienti affetti da PV senza controindicazioni specifiche Landolfi R et al. NEJM 2004, 350:

25 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: CYTO PV STUDY Random 365 pazienti arruolati Braccio standard (target Ht < 45%) 182 Braccio sperimentale (target Ht 45 50%) 183 Eventi trombotici 5/182 (2.7%) Eventi trombotici 18/183 (9.8%) P=0.007 Il target ottimale per il trattamento della PV è un livello di Ht < 45% Marchioli R et al. NEJM 2013, 368:22 33

26 SPESSO COMUNQUE L IDROSSIUREA NON BASTA: RESISTENZA/INTOLLERANZA ALL IDROSSIUREA Ht > 50% dopo 3 mesi ad una dose di almeno 2g/die (2.5g/die in pazienti con peso > 80 Kg) Ht < 45% ma GB < 2.5 x 10 9 /l ad ogni dose Ht < 45% ma PLTS < 100 x 10 9 /l ad ogni dose Presenza di ulcere o altre tossicità cutanee severe ad ogni dose Febbre correlata all Idrossiurea Barosi G et al. Leukemia 2007, 21:

27 TOSSICITA CUTANEA DA HU: QUALCHE IMMAGINE

28 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: E EFFICACE L IFN? TIPO IFN N PAZ RISPOSTA EMATOLOGICA RISPOSTA MOLECOLARE COMPLETA SOSPENSIONE PER TOSSICITA PVN 1 study peg IFN2α 37 97% 24% (a 3 anni) 35% MD Anderson peg IFN2α 40 70% 14% (a 2 anni) 22% Nota bene che: Più è prolungata l esposizione all IFN, maggiore è la possibilità di ottenere una risposta molecolare completa Perevitaretroppeinterruzioni,èpiùconvenienteiniziareconundosaggiobassoe successivamente incrementare la dose La risposta molecolare completa in alcuni casi persiste a lungo anche dopo la sospensione dell IFN Kiladjian JJ et al. Blood 2008, 108: Quintas Cardama A et al. JCO 2009, 27:

29 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: E EFFICACE L IFN? VANTAGGI DELL IFN Farmaco molto attivo nella PV dal punto di vista clinico ematologico Non aumenta il rischio di evoluzione in MDS/LAM E il primo farmaco che dimostra una possibile azione eradicante sul clone neoplastico SVANTAGGI DELL IFN Testato su piccoli numeri di pazienti in studi non randomizzati La tossicità è comunque molto più elevata dell HU e comporta la sospensione del farmaco in circa un terzo dei pazienti Il costo è molto più elevato In corso studio multicentrico internazionale randomizzato IFN vs HU

30 Pazienti con prurito intrattabile LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA: V617F COME BERSAGLIO DELLA TERAPIA Therefore, there is currently no compelling evidence to support the need for JAK inhibitor therapy in the majority of patients with PV or ET, regardless of whether or not they are hydroxyurea refractory. However, there are occasional patients who are likely to benefit from treatment with a JAK inhibitor rather than conventional drug therapy Tefferi A. Am J Haematol 2011, 86: Pazienti con sintomi sistemici resistenti all HU Pazienti con splenomegalia ingravescente < 5% di tutti i pazienti con PV In attesa dei risultati del protocollo randomizzato RESPONSE (ruxolitinib vs best available therapy)

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32 PROTOCOLLO RESPONSE: RISULTATI TERAPEUTICI (1) Vannucchi A, et al. N Engl J Med January 29; 372(5):

33 PROTOCOLLO RESPONSE: RISULTATI TERAPEUTICI (2) Vannucchi A, et al. N Engl J Med January 29; 372(5):

34 QUANTO SONO IDEALI LE TERAPIE USATE? TERAPIA ANTIAGREGANTE SINTOMI SISTEMICI RISCHIO TROMBOTICO RISCHIO DI MFI, MDS, LAM TOSSICITA (GRADO 3 4) ridotti ridotto stabile rara SALASSOTERAPIA ridotti?? stabile rara BUSULFANO ridotti ridotto aumentato rara IDROSSIUREA ridotti ridotto aumentato rara α INTERFERONE ridotti?? stabile frequente RUXOLITINIB ridotti?? stabile rara In medicina l ideale non esiste e la terapia della PV non fa eccezioni

35 LA TERAPIA DELLA POLICITEMIA VERA Obiettivi : riduzione massa eritrocitaria : Ht < 45% riduzione rischio trombotico Algoritmo : Paziente a basso rischio trombotico Salassoterapia periodica scarsa compliance a salassoterapia; Chemioterapia citoriduttiva attività proliferativa importante ( GB, PLT, milza); alto rischio trombotico < 50 anni HU/IFN E sempre indicata una terapia antiaggregante con basse dosi di ASA > 50 anni HU

36 ATTUALE ALGORITMO DIAGNOSTICO POLIGLOBULIA Hb Ht M > 18,5 g/dl F > 16,5 g/dl M > 51% F > 48% JAK 2 NON MUTATO (wild type) JAK 2 MUTATO (V617F o mutazioni rare) Screening per policitemie secondarie o apparenti POLICITEMIA VERA

37 POLIGLOBULIA (aumento Hb ed Ht) Primitive (EPO indipendenti) PV Assolute / Vere (massa eritrocitaria aumentata) Secondarie (EPO dipendenti) Fisiologiche Da aumento EPO Apparenti / False (massa eritrocitaria normale) DIURETICI DIMINUZIONE VOL.PLASMATICO FUMO IPERTENSIONE IPOSSIA ALTITUDINE ENFISEMA SHUNT ARTERO VENOSI IPOSSIA TESSUTALE DIMINUZIONE 2 3 DPG TUMORI (fegato,rene, cervelletto) CISTI RENALI FIBROMI UTERINI IATROGENA