E una malattia clonale della cellula staminale emopoietica, caratterizzata da una proliferazione persistente ed incontrollata

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1 POLICITEMIA VERA Bruno Martino (Reggio Calabria)

2 Che cos è la Policitemia Vera? E una malattia clonale della cellula staminale emopoietica, caratterizzata da una proliferazione persistente ed incontrollata della linea eritropoietica indipendentedai dai meccanismi che fisiologicamente regolano l eritropoiesi.

3 PATOGENESI E RUOLO DI JAK2 V617F NELLE SMC

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5 EMATOCRITO Normale Alto RELATIVA Alto SECONDARIA Alto POLICITEMIA VERA

6 CRITERI PER LA DIAGNOSI WHO (ORGANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITA ) MAGGIORI WHO 2008 EMOGLOBINA >DI 18.5 gr per i maschi > DI16.5gr per le femmine JAK2 MUTATO MINORI BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE DOSAGGIO ERITROPOIETINA CRESCITA DELLE COLONIE SPONTANEE MAGGIORI WHO CHE VERRA PROPOSTA EMOGLOBINA >DI 18.5 gr per i maschi > DI16.5gr per le femmine EMATOCRITO >DI 49%per i maschi > DI48%gr per le femmine JAK2 MUTATO BIOPSIA OSTEOMIDOLLARE MINORI DOSAGGIO ERITROPOIETINA 2+1 OPPURE OPPURE 2+1

7 Epidemiologia L'incidenza della policitemia vera aumenta con l età ed è di circa casi per abitanti per anno. La malattia è più frequente nel sesso maschile (rapporto 2:1) e l'età mediana alla diagnosi è di 60 anni, nonostante vi sia una piccola percentuale di casi ad esordio giovanile (meno di 40 anni).

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9 Attivazione dei neutrofili, dellepiastrine Citochine infiammatorie

10 CARICO DI MALATTIA nella POLICITEMIA VERA TROMBOSI MAGGIORI SINTOMI ASSOCIATI ALLA MALATTIA SINTOMI MICROVASCOLARI SPLENOMEGALIA SINTOMI ASSOCIATI ALLA MALATTIA ANEMIA E CITOPENIA CARICO DELLA MIELOFIBROSI

11 SEVERITA DEI SINTOMI D ORGANO

12 Symptomatic burden prevalent across all MPN 100% 80% 60% ET (n=304) PV (n=405) MMM (n=456) 40% 20% 0% Weight Bone Night Pruritus Fatigue Loss Pain Sweats Mesa R. et. al. Cancer 2007;109:68 76

13 QUALI FARMACI PER IL PRURITO? 1,953 PV 10 studi prurito nel 42% (31% 69%) Qualita della vita inadequata Agent JAK2 inhibitors mtor inhibitor HDAC inhibitors Interferon Paroxetine/Fluoxetine H1 H2 blockers Anti allergic Myelosuppression Phlebotomy Efficacy Saini KS et al., Eur J Clin Inv 2010; 40:828 34

14 FASI DELLA POLICITEMIA VERA Proliferazionedei globuli rossi preponderante Proliferazione delle piastrine e dei leucociti è presente nel 50% dei pazienti. Tre fasi di malattia: 1) una fase iniziale, pre policitemica, policitemica, caratterizzata da eritrocitosi lieve ; 2) una fase policitemica, con incremento spiccato della massa eritrocitaria; 3) una fase tardiva spenta, o post policitemica, p che si osserva in una minoranza di casi, in cui possono comparire anemia, leucopenia e piastrinopenia, incremento dll della splenomegalia li e fibrosi i midollare.

15 Sopravvivenza pazienti con PV vs popolazione p generale

16 Criteri di rischio per la terapia in pazienti con policitemia vera Categoria Variabili di rischio di rischio Terapia Bassa Età<60; No storia Salasso e correzione dei di trombosi fattori di rischio cardiovasc. e aspirina Alta Età 60 e/o storia Citoriduzione correzione Alta Età 60 e/o storia Citoriduzione, correzione di trombosi dei fattori di rischio cardiovasc. e aspirina, ± salasso

17 Ottima sopravvivenza in pazienti a rischio basso ed intermedio Tre differenti gruppi l età (età 67 anni, 5 punti; età anni, 2 punti), conta leucocitaria( 15 i x10 9 /l, 1 punto) la trombosi venosa (1 punto) In accordo con lo score dato nello studio IWG MRT (Tefferi et al, Leukemia 2013 G. Benevolo. 2013, Blood 122 (21)

18 COME SI PRENDE UNA DECISIONE IN MEDICINA Studi randomizzati che vanno a provare l efficacia e la sicurezza di un trattamento dove non ci sono questi studi Datida registri Raccolta di dati retrospettivi e/o prospettici Consenso di esperti

19 COSA CI E VOLUTO PER USARE L ASPIRINA 1992 StudioRetrospettivo GISP Ci sono voluti tutti questi 1995 Studio Retrospettivo GISP anni per definire il 1997 valore aoedella Trial ECLAP Studio Osservazionale ECLAP terapia antiaggregante g 1999 con cardioaspirina 2003 Trial ECLAP in questi Studio Osservazionale ECLAP pazienti Studio ECLAP

20 STUDIO ECLAP 2004 Sopravvivenza libera da eventi trombotici in 518 pazienti con PV European Collaboration on Low dose Aspirin in Polycythemia Group N Engl J Med 350;2 January 8, 2004

21 QUALI SONO LE CONDIZIONI CHE INFLUENZANO QUESTA CURVA? Sicuramente la terapia antiaggregante. Maa a parità di terapia antiaggregante, quale ruolo svolge il valore dell ematocrito,il valore delle piastrine e il valore dei globuli bianchi e la chemioterapia?

22 QUALE DEVE ESSERE L EMATOCRITO IDEALE NELLA POLICITEMIA VERA? CYTO PV TRIAL

23 Relazione tra ematocrito e trombosi

24 Pazienti eleggibili con Policitemia Vera BRACCIO STANDARD Ematocrito < 45% BRACCIO SPERIMENTALE Ematocrito 45 50% 5 EPISODI TROMBOTICI 18 EPISODI TROMBOTICI E quindi importante tenere l ematocrito attorno al valore di 45% poiché ihéun ematocrito maggiore espone il paziente ad un rischio 4 volte più alto di complicanze trombotiche

25 MA COME TENERE L EMATOCRITO ATTORNO A 45%? Con il salasso Con la chemioterapia Con entrambi ANCHE UN VALORE DI GLOBULI BIANCHI NELLA NORMA RIDUCE IL RISCHIO

26 ATTUALI RACCOMANDAZIONI Ematocrito < 45% TERAPEUTICHE Aspirina a basse dosi Terapia con Oncocarbide

27 Qualialtre altre limitazioni dell ONCOCARBIDE CATTIVOCONTROLLO CONTROLLO DEISINTOMI RESISTENZA: Non normalizza la conta di dei globuli libianchi Fallisce di normalizzare il rischio vascolare Persiste la splenomegalia EFFETTI COLLATERALI RISCHIO LEUCEMICO

28 Intolerance to HU 3,411 MPN pts 1 Side SdeEffects 184 pts (5%) * No Side Effect 2,831 pts Pneumonitis 1 pt Fever 16 pts (8.5%) Mucosal/cutaneous 167 pts (91%) * 11% in PT % in 3 1 Antonioli E et al., Am J Hematol 2012, In press; 2 Harrison c et al, NEJM 2005; 353:33 45; 3 Hernandez Boluda JC et al, BJH 2010; 152:81 8

29 Resistance in 11%; Intolerance 13% SOPRAVVIVENZA EVOLUZIONE

30 L idrossiurea fa male? Uno studio italiano ECLAP evidenziava i per ogni 100 pazienti all anno, una evoluzione dello 0,29% dei pazienti con o senza terapia con idrossiurea. Uno studio francese mostrava un incidenza del 16% dopo 20 anni di trattamento. Uno studio svedese mostrava un evoluzione nel 25% dei pazienti con malattia mieloproliferativa mai esposti al farmaco.

31 La risposta a questa domanda verrà dallo studio traoncocarbide e interferone nei pazienti con trombocitemia essenziale e policitemia vera, in corso, che valuterà tutte le problematiche attinenti alla policitemia vera: Sintomi Trombosi Evoluzione della malattia Riduzione della mutazione di JAK2

32 RUXOLITINIB NELLA POLICITEMIA VERA: STUDIO RESPONSE STUDIO RELIEF ITERFERONE PEGHILATO INIBITORI DEGLI ISTONI DEACETILASI

33 CONCLUSIONI Condividere le conoscenze nell ambito scientifico porta un beneficio sia al medico che al paziente. La comunicare è sinonimo di comprensione e di scambio reciproco di informazioni e quindi CURARE Questo rende più facile curare patologie rare e impegnative nel tempo. Ci sono all orizzonte nuove scoperte e nuovi farmaci che possono in futuro migliorare la prognosi e portare alla guarigione. g