03/03/2009. Senescenza immunitaria: progressiva

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1 L INVECCHIAMENTO E IL SISTEMA IMMUNITARIO Senescenza immunitaria: progressiva disfunzionalità del sistema immunitario. è la conseguenza della perdita di alcune attività immunologiche, accompagnata dalla accentuazione contemporanea di altre. Questo fenomeno produce una risposta immunitaria inappropriata, inefficiente e, talvolta, controproducente. Dal punto di vista clinico, la senescenza immunitaria è stata chiamata in causa in un numero sempre crescente di patologie legate all età. MODIFICAZIONI SENILI DELL IMMUNITÀ CELLULARE Modificazioni quantitative Numero di linfociti T della memoria Numero di linfociti T nativi Numero di linfociti T CD8+ CD28- Numero di linfociti T attivati in vivo Numero di linfociti T autoreattivi Modificazioni funzionali Attivazione e proliferazione Attività helper e citotossica Produzione di interleuchina 2 Espressione dei recettori per l interleuchina 2 Produzione di interleuchina 6 e interleuchina 10 Riconoscimento delle molecole del complesso maggiore di istocompatibilità Ridotto Ridotte Ridotte Ridotta Ridotta Aumentata Ridotto MODIFICAZIONI SENILI DELL IMMUNITÀ UMORALE Modificazioni quantitative Numero di linfociti B responsivi all antigene Ridotto Numero di linfociti B espansi clonalmente Numero di linfociti B attivati in vivo Numero di linfociti B autoreattivi Modificazioni funzionali Espressione delle immunoglobuline di membrana Ridotta Produzione complessiva di IgG1, IgG2, IgG3, IgA Aumentata Produzione complessiva di IgM e IgG4 Ridotta Produzione di anticorpi ad alta affinità Ridotta Produzione di anticorpi contro antigeni estranei Ridotta Produzione di anticorpi contro antigeni self Aumentata 1

2 MODIFICAZIONI DELL IMMUNITÀ NATURALE (INNATA) Componenti dell immunità naturale: CELLULE DENDRITICHE MACROFAGI CELLULE NATURAL KILLER SISTEMA DEL COMPLEMENTO MACROFAGO CHE DISTRUGGE CELLULE BATTERICHE 2

3 CELL- MEDIATED IMMUNE RESPONSE Molecular cues that stimulate lypmphocytes to create an immune response CELLULE DENDRITICHE ANTIBODY- MEDIATED IMMUNE RESPONSE Presentano l antigene ai linfociti T helper CD4+: tappa fondamentale per l inizio della risposta immunitaria. Fagocitano e processano l antigene scindendolo in peptidi di piccole dimensioni, poi complessati con proteine di nuova sintesi del Major Histocompatibility Complex (MHC) di classe II. Queste cellule necessitano anche della cooperazione dei linfociti CD4+ per proliferare e per acquisire la loro attività citotossica. 3

4 CELLULE DENDRITICHE NELL ANZIANO Pochi studi hanno esaminato gli effetti dell invecchiamento sulle cellule dendritiche. In generale, le persone anziane hanno un numero di cellule dendritiche inferiore a quello dei soggetti più giovani. Tuttavia, anche nell anziano, esse sembrano mantenere le loro capacità di presentazione dell antigene: esprimere le molecole di superficie indurre l attivazione e la proliferazione dei linfociti T. MACROFAGI sono tra le prime cellule che i patogeni incontrano dopo aver attraversato la barriera epiteliale. Sono specializzati nella fagocitosi e nella lisi intracellulare dei microrganismi. sono dotati anche di proprietà citotossiche nei confronti delle cellule tumorali efficiente capacità di presentazione dell antigene. MACROFAGI I batteri inducono i macrofagi a produrre numerose sostanze chimiche i h e citochine, che.. innescano la risposta di fase acuta, aumentano l attività battericida dei macrofagi stessi stimolano la produzione di citochine da parte di altre cellule promuovono l attivazione dei linfociti T helper. MACROFAGI NELL ANZIANO risposta T-linfocitaria normale nei confronti di antigeni specifici. produzione di citochine ed espressione delle molecole di superficie: simili negli anziani e nelle persone più giovani. velocità di eliminazione dell antigene: si riduce notevolmente con l età. tossicità dei macrofagi nei confronti delle cellule tumorali: bassa. Può contribuire all aumento della suscettibilità ai tumori che si osserva in questa popolazione. 4

5 CELLULE NATURAL KILLER (NK) Queste cellule sono dotate di attività litica spontanea (in assenza di qualunque evidente attivazione precedente) nei confronti delle cellule bersaglio Hanno un ruolo nella resistenza dell organismo a diversi tumori e malattie infettive. CELLULE NATURAL KILLER (NK) NELL ANZIANO Con l età letà, l attività delle cellule NK rimane immodificata o aumenta. L aumento di attività, in genere, è associato a un aumento della quota di cellule che esprimono il fenotipo NK. COMPLEMENTO Sistema del complemento: serie di proteine plasmatiche interagenti che costituiscono un sistema enzimatico a cascata; è il principale effettore solubile dell immunità naturale. Mediante la citolisi, l opsonizzazione e l attivazione della flogosi, il complemento esercita una difesa efficace nei confronti dei microrganismi. COMPLEMENTO NELL ANZIANO Le persone anziane sane sembrano avere una concentrazione di proteine complementari leggermente inferiore i a quella dei soggetti più giovani. Le differenze legate all età diventano più evidenti nel corso delle infezioni batteriche: i livelli di complemento aumentano drasticamente nei giovani con batteriemia acuta, ma nelle persone anziane non accade altrettanto. 5

6 MODIFICAZIONI DELL IMMUNITÀ ADATTATIVA (ACQUISITA) INVOLUZIONE DEL TIMO FUNZIONE DEI LINFOCITI T FUNZIONE DEI LINFOCITI B REATTIVITÀ AUTOIMMUNITARIA INVOLUZIONE DEL TIMO Timo: organo linfoide principale in cui i precursori dei linfociti T di origine midollare maturano e si differenziano in linfociti T funzionali. I linfociti T che riconoscono gli antigeni e hanno una moderata affinità per le molecole MHC self si moltiplicano nel timo ed entrano nella circolazione. I linfociti T che hanno un affinità eccessiva per le molecole MHC self (> 95% dei linfociti T totali) vengono selezionati ed eliminati all interno del timo. INVOLUZIONE DEL TIMO Contrariamente alla diffusa opinione che l involuzione timica abbia inizio con la pubertà, la regressione del timo umano comincia i dopo la nascita e prosegue con andamento costante fino all età media. Poiché il timo sembra andare incontro a una senescenza precoce, la sua involuzione è stata considerata responsabile della riduzione senile della risposta immunitaria mediata dai linfociti T. INVOLUZIONE DEL TIMO Tuttavia, man mano che la moltiplicazione e il rilascio dei linfociti maturi diventano insufficienti acompensare la loro distruzione periferica, gli organi linfoidi periferici assumono il ruolo del timo. Una volta che il pool dei linfociti T periferici è stato istituito durante i primi anni di vita, è possibile che il timo non sia più necessario. Gli effetti della timectomia nell anziano sono ininfluenti e, generalmente, di lieve entità. 6

7 INVOLUZIONE DEL TIMO Il timo produce diversi ormoni immunoregolatori che hanno effetto sulla differenziazione dei precursori dei linfociti iti T e, probabilmente, bil su alcune delle attività dei linfociti B e T maturi. La concentrazione degli ormoni timici si riduce con l età e alcuni di essi non sono più dosabili nel plasma delle persone di età > 60 anni. Tuttavia, non è chiaro se alcuni aspetti della senescenza immunitaria possano essere migliorati o prevenuti con la somministrazione di ormoni timici. FUNZIONE DEI LINFOCITI T Linfociti T CD8+: rispondono ai complessi antigene-mhc di classe I e si differenziano in effettori citotossici Linfociti T CD4+: rispondono selettivamente ai complessi antigene-mhc di classe II e hanno la funzione di cellule helper. I linfociti T helper promuovono la lisi intracellulare da parte dei macrofagi la produzione di anticorpi da parte dei linfociti B l espansione clonale dei linfociti T citotossici. LINFOCITI T NELL ANZIANO L alterazione dell immunità mediata dai linfociti T, che si osserva nell anziano, si può spiegare in parte con la riduzione senile della produzione dei linfociti T helper e dei precursori citotossici la modificazione della distribuzione dei linfociti T CD4+ e CD8+. LINFOCITI T NELL ANZIANO L invecchiamento provoca anche un aumento molto marcato della percentuale di linfociti T di memoria che sono venuti a contatto con l antigene e una riduzione concomitante dei linfociti T nativi. Sebbene la trasformazione in cellule di memoria abbia inizio precocemente nel corso della vita, è probabile che l espansione progressiva delle cellule già orientate verso particolari antigeni, e funzionalmente differenti dai linfociti T nativi, sia responsabile di alcuni aspetti della senescenza immunitaria. 7

8 LINFOCITI T NELL ANZIANO Come accade ai linfociti B, le cellule T, specialmente quelle CD8+, possono andare incontro a espansione monoclonale od oligoclonale nella maggior parte delle persone anziane sane. Tuttavia, i linfociti T CD8+ espansi clonalmente non possiedono la molecola di superficie CD28, un recettore essenziale perché la loro attivazione sia ottimale; con tutta probabilità, questo fenomeno contribuisce alla senescenza immunitaria. LINFOCITI T NELL ANZIANO Con il passare degli anni, possono emergere caratteristiche nuove o distorte dei linfociti T. La patogenesi della molteplicità delle alterazioni biochimiche senili dei linfociti T è sconosciuta; Tuttavia lo stress ossidativo può interrompere in punti differenti la cascata della trasmissione del segnale e potrebbe essere il denominatore comune di questi difetti biochimici diversi. FUNZIONE DEI LINFOCITI B i linfociti B producono gli anticorpi eli espongono sulla propria superficie cellulare, dove hanno la funzione di recettori per gli antigeni. Il riconoscimento specifico degli antigeni estranei da parte dei recettori immunoglobulinici di superficie rappresenta la prima tappa dell induzione dell immunità umorale. FUNZIONE DEI LINFOCITI B Successivamente, l antigene legato viene fagocitato e degradato in peptidi con capacità antigenica, che vengono trasferiti sulla membrana plasmatica ed esposti in associazione con le proteine del MHC di classe II. I linfociti T helper riconoscono il complesso MHC-peptide antigenico e stimolano la proliferazione dei linfociti B e la loro differenziazione in cellule produttrici di anticorpi. 8

9 LINFOCITI B NELL ANZIANO Con l età, letà, solitamente, l immunità umorale subisce alterazioni sia quantitative sia qualitative. La quantità di anticorpi prodotta in risposta alla maggior parte degli antigeni estranei si riduce con il passare degli anni. LINFOCITI B NELL ANZIANO I livelli sierici delle IgM decrescono, anche se il significato di questa diminuzione è sconosciuto. I livelli delle IgA e delle IgG aumentano, forse come espressione dell aumento della produzionedianticorpiinrispostaadiversi antigeni intrinseci (cioè, la produzione di autoanticorpi) o dell attivazione policlonale dei linfociti B da parte di endotossine batteriche. LINFOCITI B NELL ANZIANO Con l età, il numero dei linfociti B circolanti in grado di rispondere agli antigeni si riduce, ma la quantità di anticorpi prodotta da ogni singolo linfocita B attivato non si modifica. Pertanto, la riduzione della produzione di anticorpi specifici sembra dovuta principalmente alla presenza di cellule non funzionali. Laqualità della risposta umorale può essere più importante del quantitativo di anticorpi prodotto. Con il passare degli anni, i linfociti B producono anticorpi meno protettivi (cioè, anticorpi che, tipicamente, si legano meno bene agli antigeni). LINFOCITI B NELL ANZIANO LA MAGGIOR PARTE DELLE FUNZIONI DEI LINFOCITI B È SOTTO IL CONTROLLO DEI LINFOCITI T O DEI LORO PRODOTTI: È QUINDI DIFFICILE DISTINGUERE LE ALTERAZIONI SENILI DELL IMMUNITÀ UMORALE DOVUTE A DIFETTI INTRINSECI DEI LINFOCITI B DA QUELLE DOVUTE A DIFETTI DEI LINFOCITI T. 9

10 REATTIVITÀ AUTOIMMUNITARIA Sebbene la risposta immunitaria agli antigeni esogeni si riduca con l età, la reattività autoimmunitaria aumenta. La percentuale dei linfociti B e T autoreattivi e la frequenza degli autoanticorpi diretti contro un ampia varietà di antigeni organospecifici e non organospecifici aumentano: Ciò indica l esistenza di una propensione senile alla perdita della tolleranza antigenica verso il self. MODIFICAZIONI DELL IMMUNITÀ DELLE MUCOSE L immunità delle mucose ha il compito di proteggere dalle infezioni; la resistenza ad alcune infezioni è correlata alla quantità di anticorpi presenti nelle secrezioni esterne,, più che con i titoli anticorpali presenti nel siero. MODIFICAZIONI DELL IMMUNITÀ DELLE MUCOSE Gli studi sugli animali mostrano che l immunità delle mucose rimane immodificata con l età. Nell uomo invece l invecchiamento sembra compromettere questo tipo di immunità nella stessa misura in cui altera l immunità sistemica; l inizio e la regolazione della produzione locale di anticorpi sono difettosi. MODIFICAZIONI DELLA REATTIVITÀ ALLERGICA Allergia: caratterizzata da produzione eccessiva di anticorpi IgE diretti contro antigeni ubiquitari, i quali attivano il sistema immunitario in seguito a inalazione, ingestione o penetrazione attraverso la cute. Quando l antigene viene reintrodotto nell organismo, l attivazione dei recettori ad alta affinità espressi sulla superficie dei mastociti e dei basofili, mediata dalle IgE, innesca il rilascio di mediatori coinvolti nella cascata allergica. La produzione di IgE dipende dalla presenza di IL-4 secreta da una sottopopolazione di linfociti T attivati dall allergene. 10

11 MODIFICAZIONI DELLA REATTIVITÀ ALLERGICA Non sono disponibili dati riguardanti la prevalenza delle reazioni allergiche nelle persone anziane; tuttavia si ritiene che le reazioni di ipersensibilità mediate dalle IgE si verifichinomenofrequentementeconl età e che la sintomatologia allergica tenda a diminuire: la produzione di IgE sieriche diminuisce con l età a causa del deficit di IL-4 la reattività all istamina si riduce in maniera significativa. ALCUNI STUDI SUL TEMA.. Naive T cells in the elderly: are they still there? Ann N Y Acad Sci May;1067: PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Pfister G, Weiskopf D, Lazuardi L, Kovaiou RD,CiocaDP,KellerM,LorbegB,Parson W, Grubeck-Loebenstein B. Institute for Biomedical Aging Research, Austrian Academy of Sciences, Innsbruck. gerald.pfister@oeaw.ac.at Naive T cells in the elderly: are they still there? One of the most striking changes in the primary lymphoid organs during human aging is the progressive involution of the thymus. As a consequence, the rate of naive T cell output dramatically declines with age and the peripheral T cell pool shrinks. These changes lead to increased incidence of severe infections and decreased protective effect of vaccinations in the elderly. Little is, however, known of the composition and function of the residual naive T cell repertoire in elderly persons. 11

12 Naive T cells in the elderly: are they still there? Toevaluatetheimpactofagingonthe naive T cell pool, we investigated the quantity, phenotype, function, composition, and senescence status of CD45RA(+)CD28(+) human T cells--a phenotype generally considered as naive cells--from both young and old healthy donors. Naive T cells in the elderly: are they still there? We found a significant decrease in the number of CD45RA(+)CD28(+) ( ) T cells in the elderly, whereas the proliferative response of these cells is still unimpaired. In addition to their reduced number, CD45RA(+)CD28(+) T cells from old donors display significantly shorter telomeres and have a restricted TCR repertoire in nearly all 24 Vbeta families. These findings let us conclude that naive T cells cannot be classified with conventional markers in old age. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Why aging T cells fail: implications for vaccination. Immunity Jun;24(6): Review. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Haynes L, Swain SL. Trudeau Institute, Inc., Saranac Lake, New York 12983, USA. Why aging T cells fail: implications for vaccination. The decline in CD4+ T cell function with aging contributes to reduced vaccine efficacy. In this commentary, we discuss the factors leading to age-related changes in T cell function and propose how they may be overcome to enhance vaccine efficacy for the elderly. 12

13 Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt? Immunity May;24(5): Review. PMID: [PubMed - indexed for MEDLINE] Weng NP Laboratory of Immunology, National Institute on Aging, National Institutes of Health, 5600 Nathan Shock Drive, Baltimore, Maryland 21224, USA. wengn@mail.nih.gov Aging of the immune system: how much can the adaptive immune system adapt? The competency of the adaptive immune function decreases with age, primarily because of the decline in production of naive lymphocytes in the bone marrow and thymus as well as the expansion of incompetent memory lymphocytes. Here I discuss the recent progress on ageassociated changes in lymphocytes and their effect on the adaptive immune system. 13