Department of Health Sciences University of Florence

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2 molecole di Bordetella pertussis [bacillo di Bordet-Gengou] ad attività patogena Crowcroft NS & Pebody RG. Lancet 2006; 367: fibriae adesione emoagglutinina filamentosa pertactina tossina della pertosse tossina dell adenilciclasi tossina dermonecrotica tossina tracheale citotossica lipooligosaccaride resistenza al locus del killing adesione immunomodulazione adesione attivazione camp adesione attivazione camp necrosi citotossicità febbre resistenza al complemento Bordetella pertussis: attività immunosoppressiva Daan de Gouw et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35:

3 Bordetella pertussis tramite la pertossina inibisce l immunità innata esacerbando l infezione virale e le sue conseguenze Ayala V et al. PLoSOne 2011 Bordetella pertussis tramite PT: sopprime i geni che codificano per le molecole da cui dipendono le comunicazioni fra immunità innata ed immunità adattiva [IL-1β, IL-12, IFN-γ, IL-6, MCP-1 e TNF-α] nelle vie aeree; blocca il precoce ingresso nelle vie aeree di neutrofili e cellule NK; incrementa, dopo infezione virale, la carica virale polmonare, il danno polmonare e la mortalità

4 la pertossina determina persistenza ed aggravamento della flogosi in corso di infezione da Bordetella pertussis Connelly CE et al. Infect Immun 2012; 80: x > PBS

5 meccanismo dello sviluppo di linfocitosi in corso di pertosse Mu H-H et al. Immunol Cell Biol 1994; 72: pertossina IL-4 alterato homing IgE dei linfociti ai linfonodi linfocitosi

6 incremento preferenziale di una sottopopolazione di linfociti T in bambini con pertosse e linfocitosi de Martino M, Rossi ME, Muccioli AT, Ulivelli A, Vierucci A Boll Ist Sieroter Milan 1984; 63: utilizzati anticorpi monoclonali OKT3, OKT4, OKT6 ed OKT8 Il livello di linfocitosi correla con l incremento di linfociti OKT4 (helperinducer) la linfocitosi é causata da alterazioni nell homing dei linfociti helper-inducer

7 MMWR Weekly Morbility and Mortality Weekly Reports Recommendations and Reports December 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16 definizione clinica di caso di pertosse Tiwari T et al for the CDC National Immunization Program da 2 settimane senza causa apparente: 1. tosse parossistica 2. tosse prevalentemente notturna 3. grido post-tussivo 4. vomito post-tussivo

8 MMWR Weekly Morbility and Mortality Weekly Reports Recommendations and Reports February 1, 2002 / 51: complicanze della pertosse Zanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program polmonite otite media acuta emorragie sclerali e sottocongiuntivali petecchie al viso ed al tronco epistassi emorragie del sistema nervoso centrale enfisema sottocutaneo pneumotorace ernia inguinale od ombelicale prolasso rettale

9 fattori di rischio P < associati a morte per pertosse: studio caso-controllo su 53 casi ad esito fatale vs 183 sopravissuti [bambini di età < 120 giorni] Winter K et al. Clin Infect Dis peso alla nascita < g - sviluppo di polmonite - sviluppo di encefalite - comparsa di convulsioni - presenza di ipertensione polmonare - saturazione di ossigeno < 67 % - leucocitosi > cellule/ L - nessuna dose di vaccino anti-pertosse

10 MMWR Weekly Morbility and Mortality Weekly Reports Recommendations and Reports February 1, 2002 / 51: epidemiologia della pertosse in USA, : complicanze per fascia di età Zanardi L et al for the CDC Data Management Division, National Immunization Program età casi ricovero polmonite convulsioni encefalopatia < 6 mesi % 11.8 % 1.8 % 0.7 % 6-11 mesi % 8.6 % 1.7 % 0.4 % 1-4 anni % 5.4 % 1.2 % 0.1 % 5-9 anni % 2.5 % 0.5 % 0.1 % anni % 1.9 % 0.3 % 0.1 %

11 pertosse: questa è la denominazione ufficiale, ma non è così i medici allopati dicono che è causata da un batterio ma il batterio è la conseguenza della malattia non la causa I medici allopati non sanno curarla e diviene quindi malattia grave con complicanze è frutto di alterazione della flora intestinale causata dall immunodepressione conseguenza delle precedenti vaccinazioni o da mutazioni genetiche (sul braccio corto del cromosoma 6) causate dai vaccini nei genitori il vaccino causa sclerosi multipla, SLA, parkinson, miastenia grave, malattie autoimmuni I bambini non vaccinati contro la pertosse sono più sani di quelli vaccinati

12 there is no vaccine against stupidity, deliberate cultivation of ignorance William Gaddis

13 metodiche di laboratorio per la diagnosi di pertosse Zouari A et al. Crit Rev Microbiol 2012:; 38: fluorescenza diretta metodica rapida ma a bassa sensibilità e bassa specificità sierologia inutile nei lattanti non facile acquisire due campioni utile solo per diagnosi retrospettive coltura di Bordetella pertussis metodica altamente specifica ma indaginosa e di limitata sensibilità polymerase chain reaction metodica con le più elevate sensibilità e specificità

14 ruolo del riscontro di linfocitosi per la diagnosi di pertosse Levene I & Wacogne I. Arch Dis Child 2011 messaggi: 1. è altamente improbabile che un bambino senza linfocitosi abbia la pertosse 2. la metà dei bambini con sospetta pertosse e linfocitosi non ha la pertosse

15 MMWR Weekly Morbility and Mortality Weekly Reports Recommendations and Reports December 9, 2005 / 54 (RR14) 1-16 antibiotici raccomandati nel trattamento e profilassi postesposizione della pertosse Tiwari T et al for the CDC National Immunization Program età azitromicina eritromicina claritromicina < 1 mese 10 mg / kg / die in dose singola per 5 giorni no no 1 5 mesi 10 mg / kg / die in dose singola per 5 giorni mg / kg / die in 4 dosi per 14 giorni 15 mg / kg / die in 2 dosi per 7 giorni 6 mesi 10 mg / kg / die [massimo 500 mg / die] in dose singola il giorno 1 poi 5 mg /kg / die i giorni mg / kg / die [massimo 2 g / die] in 4 dosi per 14 giorni 15 mg / kg / die [massimo 1 g / die] in 2 dosi per 7 giorni adulti 500 mg in dose singola il giorno 1 poi 250 mg / die i giorni g / die in 4 dosi per 14 giorni 1 g / die in 2 dosi per 7 giorni

16 azitromicina ed eritromicina nei primi tempi di vita e rischio di stenosi ipertrofica del piloro Eberly MD et al. Pediatrics 2015 età [giorni] OR [LC 95 %] [ ] [ ] impiego di macrolidi nei primi tempi di vita e sviluppo di torsades de pointes o torsione di punta [offuscamento visivo, vertigini, sincope] Atkins DL et al Ann Emerg Med 2001 l'aritmia è composta da continue modifiche riguardanti il QRS che sembra ruotare come in una torsione intorno alla linea isoelettrica

17 trattamento sintomatico della tosse nella pertosse Pillay V & Swingler G. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; CD immunoglobuline iperimmuni [8 ml im] outcome = crisi di tosse difenidramina [5 mg/kg/die] outcome = crisi di tosse desametasone [0.3 mg/kg per 4 giorni] outcome = giorni di ospedalizzazione salbutamolo [0.1 mg/kg per 10 giorni] outcome = crisi di tosse salbutamolo [0.6 mg/kg per 10 giorni] outcome = crisi di tosse a favore del trattamento 5 10 a favore del placebo

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19 epidemiologia della pertosse in Inghilterra e Galles G Amirthalingam et al. Euro Surveill.2013 introduzione di routine del vaccino ucciso con calore, formaldeide o glutaraldeide campagna mediatica sugli effetti collaterali del vaccino ucciso (*) copertura notifiche introduzione di routine del vaccino acellulare privo di mercurio (*) rischio di sequele neurologiche gravi che persistono per anno dalla vaccinazione:1 : [ ] con elevata prevalenza nella sindrome di Dravet o epilessia mioclonica grave dell'infanzia

20 riemergere della pertosse nell era post-introduzione del vaccino Chiappini E, Stival A, Galli L, de Martino M casi x età: anni anno

21 la pertosse è tuttora frequente anche in un area ad elevata copertura vaccinale: studio sugli ICD-9 della Regione Toscana dal gennaio 2000 al dicembre 2012 Berti E, Chiappini E, Orlandini E, Galli L, de Martino M Acta Paediatrica 2014; 103: ospedalizzazioni / anno / di bambini di età 12 mesi in Toscana dal 2000 al 2012 ricoveri lattanti mortalità % 9.47 [età 12 mesi] casi di pertosse e complicanze da pertosse in bambini di età 12 mesi in Toscana dal 2000 al 2012

22 casi di pertosse ricoverati in Italia per 10 5 abitanti stratificati per classe di età Gabutti G et al Eur J Pediatr 2012;171: ,768 casi di pertosse ricoverati (> 660 per anno) - > 55% in bambini < 1 anno di età - durata media del ricovero: 6 giorni

23 MMWR Rep 2011;60: Weekly 2011;60: Morbility and Mortality Weekly Reports epidemia di pertosse in California, casi con esordio nel casi / maggior numero di casi dal 1947 [9.394 casi] maggiore incidenza dal 1958 [26.0 casi / ] 809 (9%) 446 (55%) 584 (72 %) ospedalizzati dei casi ospedalizzati: lattanti di età < 3 mesi lattanti di età < 6 mesi decessi tasso di mortalità nei lattanti di età <3 mesi

24 epidemiologia della pertosse negli USA America Academy of Pediatrics Commitee on Infectious Diseases Pediatrics 2006; 117: casi di pertosse dal 1922 al 2004 casi di pertosse nel primo anno di vita

25 Anna 25 giorni per tre giorni rinite e temperatura febbrile paracetamolo poi tosse, ad accessi, con episodi di apnea e cianosi quarta giornata insufficienza respiratoria ospedale pediatrico Anna Meyer, Firenze 23x103 linfociti / L PCR su tampone faringeo positiva per Bordetella pertussis progressivo deterioramento della funzionalità respiratoria decesso a 50 giorni di vita la madre aveva tosse da 5 settimane

26 ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze 72 casi di pertosse diagnosticati fra gennaio 2008 e dicembre 2013 [età mediana: 2 mesi] p segni, trattamenti ed esito [n] ossigeno terapia polmonite calo ponderale ricovero in rianimazione ventilazione meccanica decessi

27 V accine sorgente dell infezione in lattanti: review delle prove Wiley KE et al. Vaccine 2013; 31: valutati nove studi che soddisfacevano i criteri di inclusione madre : 39 % (95% LC: 33-45%) padre : 16 % (95% LC: 12-21%) nonni : 5% (95% LC: 2-10%) fratelli : 6-43% contatti non domestici: 4-22% sorgente non identificata: 52 % Ospedale Pediatrico Anna Meyer, Firenze 72 CASI DI PERTOSSE DIAGNOSTICATI TRA GENNAIO 2008 E DICEMBRE 2013 (età mediana 2 mesi) sorgente di infezione madre: fratelli: nonni: padre: % % % %

28 modesto significato dei reperti clinici per la diagnosi di pertosse in adolescenti ed adulti Myashita N et al. BMC Infectious Diseases 2013; 13: 129 sensibilità % specificità % tosse parossistica vomito post-tussivo grido post-tussivo conato post-tussivo vomito post-tussivo + conato + ossido nitrico esalato normale 72 70

29 epidemiologia della pertosse nell adulto Wirsing von König CH et al. Lancet 1995; 346: episodi di pertosse/vita in un adulto = 2,6 2. possibile reinfezione anche dopo 20 anni 3. Ro = attack rate negli adulti = l infezione viene trasmessa al 90 % dei contatti 6. il trattamento del caso indice riduce [< 0,05] l attack rate

30 Journal of in f ection persistenza di anticorpi anti-bordetella pertussis dopo l infezione De Melker et al. J Infect 2006; 53: persistenza di anticorpi anti- Bordetella pertussis dopo l infezione per fascia di età Versteegh FG et al. Epidemiol Infect 2005; 133:

31 variante di Bordetella pertussis causa di epidemia di pertosse a Leeds e Manchester nel 1960 Preston NW. Brit Med J 1963 epidemia di pertosse in Olanda nel 1996 da variante di Bordetella pertussis de Melker HE et al. Emerg Infect Dis 1997 aumentate capacità di diagnosi Jenkinson D. BMJ 2012 aumentata fitness King AJ et al. PlosONE 2013

32 evoluzione di Bordetella pertussis Bart M et al. mbio, 2014 le altre Bordetellae Guiso N & Hegerle N. Expert Rev Vaccines 2014; 13: pertosse: le specie di importanza clinica Amy L. Leber. Clin Lab Med 2014; 34: Bordetella parapertussis Bordetella bronchiseptica, Bordetella petrii Bordetella holmesii

33 epidemia di pertosse e parapertosse, Wisconsin ottobre 2011 marzo 2012 Koepke R et al. Clin Infect Dis casi 3097 [91.87 %] PCR + solo Bordetella pertussis 261 [7.7 %] PCR + solo Bordetella parapertussis 13 [0.38 %] PCR + Bordetella pertussis e Bordetella parapertussis

34 V accine DE MARTINO M, PODDA A, GALLI L, SINANGIL F, MANNELLI F, ROSSI ME, VIERUCCI A. vaccino acellulare contro la pertosse in bambini con infezione perinatale da HIV-1 Vaccine 1997;15: DE MARTINO M, GABIANO C, GALLI L vaccinazione contro la pertosse in bambini con infezione perinatale da HIV-1: un modello per definire gli effetti della somministrazione ripetuta di antigeni T-dipendenti sulla progressione dell infezione Vaccine 2000;18:

35 Bordetella pertussis priva di pertactina Martin SW, et al Clin Infect Dis. 2015;60: Hegerle N & Guiso N. Expert Rev Vaccines 2014; 13: Queenan AM, et al. N Engl J Med. 2013;368: Pawloski LC, et al.. Clin Vaccine Immunol. 2014;21: frequenti isolati di Bordetella pertussis pertactina negativi OR globale di infezione da Bordetella pertussis pertactina-negativa in un vaccinato 3.2; 95% CI OR di infezione da Bordetella pertussis pertactinanegativa in un vaccinato di età < 1 anno 3.7; 95% CI

36 durata dell immunità contro la pertosse dopo vaccino DTPa: meta-analisi odds ratio per pertosse M cgurr A et al, Pediatrics 2015 anni dall ultima vaccinazione

37 persistenza di anticorpi anti Bordetella pertussis in adolescenti dopo dtpa F. Bailleuxa, L et al. Vaccine 2008; 26: risposta a 10 anni dopo dtpa effettuato in età adulta Halperin SA et al. Vaccine 2012; 30: proporzione di soggetti con risposta booster

38 modelli animali dimostrano che il vaccino acellulare della pertosse previene la malattia ma non infezione e trasmissione Warfel JM et al. Proc Natl Acad Sci 2014 naive vaccinato con acellulare giorni dopo l infezione

39 ricerca epidemiologica: la trasmissione asintomatica è la causa principale del risorgere della pertosse x incremento in infezioni Althouse BM & Scarpino SV. BMC Medicine 2015

40 l incapacità del vaccino acellulare di impedire l infezione asintomatica e la trasmissione dell infezione è verosimilmente alla base del fallimento della strategia del bozzolo [cocooning] intervento morte ICU ricovero nessuno 0 24 % 68 % postpartum 1.4% 35 % 71 % cocooning 0 68 % 78 % vaccinazione Castagnini LA et al. Clin Infect Dis 2012; 54: Healy CM et al. Pediatr Infect Dis J 2015; 34: 22-26

41 IL-17: vaccino acellulare [Pa] vs vaccino ucciso [Pw] Higgins SC et al. J Immunol 2006; 177: IL-17 promuove il killing di Bordetella pertussis da parte dei macrofagi vaccino acellulare e vaccino ucciso stimolano in ugual misura la produzione di anticorpi anti-bordetella pertussis il vaccino acellulare stimola la produzione di IL-17 in misura minore rispetto al vaccino ucciso

42 un vaccino acellulare contenente pertossina e citotossina tracheale somministrato per via nasale al topo neonato protegge fino all età adulta dal virus respiratorio sinciziale tramite un meccanismo indotto da IL-17 Schnoeller C et al. Am J Respir Crit Care Med 2014

43 l aver sostituito il vaccino a cellule intere con il vaccino acellulare ha comportato maggiore tollerabilità ma minore protezione: il modello del DTwP-Hib-HBV in paesi asiatici Herzog C. Exp Rev Vaccines 2015; 22: 1-8 vaccino acellulare per la pertosse: migliorarlo o rimpiazzarlo? Clara Maria Ausiello & Antonio Cassone mbio 2014