Indice. Aggiornamenti RIVISTE SINTETICHE

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1 Indice Aggiornamenti RIVISTE SINTETICHE L USO SPERIMENTALE DI ALLERGENI RADIOMARCATI IN VIVO: risultati e ricadute cliniche 55 Marcello Bagnasco - Giovanni Passalacqua L ALLERGOLOGIA DALL AMBULATORIO AL RICOVERO: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e codifiche 61 Francesco Pezzuto - Mario Lo Schiavo - Antonio Pio - Maria Carmela Montera - Enea Troiano Vincenzo D Aniello - Fernanda Parlavecchia - Caterina Forte - Mario Minervini INTERVISTA MEDICINA DEL LAVORO E ALLERGOLOGIA 71 Intervista al Dr. Angelo Mario Cirla, di Paolo Falagiani SELEZIONE BIBLIOGRAFICA a cura della Redazione L immunoterapia sublinguale con allergoide monomerico di Dermatophagoides riduce le IgE allergene-specifiche ed aumenta sia la produzione di interferone-γ che di interleuchina Cosmi L - Santarlasci V - Angeli R - Liotta F - Maggi L - Frosali F - Rossi O - Falagiani P Riva G - Romagnani S - Annunziato F - Maggi E Sicurezza e tollerabilità dell immunoterapia sublinguale effettuata con modalità ultra-rush in 20 minuti in pazienti con rinite e/o asma 76 Gammeri E - Arena A - D Anneo R - La Grutta S Effetti clinici, funzionali e immunologici dell immunoterapia sublinguale nella pollinosi da betulla: studio di 3 anni controllato e randomizzato 76 Marogna M - Spadolini I - Massolo A - Canonica GW - Passalacqua G Reazioni da corpi estranei dovute a non corrette iniezioni di estratti allergenici contenenti gel di idrossido d alluminio 77 Gülbahar O - Ozturk G - Kazandi AC - Kokuludag A Cross-reattività tra proteine IgE-binding da Anisakis simplex e Dermatophagoides pteronyssinus 77 Bernardini R - Mistrello G - Novembre E - Roncarolo D - Zanotta S - Lombardi E - Cianferoni A Pucci N - De Martino M - Vierucci A Possesso di gatti nei primi anni di vita e rischio di sensibilizzazioni e di rinite allergica in bambini liguri con sintomi respiratori 78 Fasce L - Tosca MA - Silvestri M - Olcese R - Pistorio A - Rossi GA Diagnosi di ipersensibilità al latice: comparazione di differenti metodi 78 Suli C - Lorini M - Mistrello G - Tedeschi A L immunoterapia sublinguale per la rinocongiuntivite allergica. L apparenza e la realtà 79 Reider N Sviluppo di un sistema in vitro per lo studio di allergeni e IgE e IgG allergene-specifiche: il supercross-linking del recettore FcεI è un possibile nuovo meccanismo di innalzamento IgG-dipendente delle reazioni allergiche di tipo I 80 Sellge G - Laffert S - Mierke C - Vrtala S - Hoffmann MW - Klempnauer K - Manns MP - Valenta R - Bischoff SC 53

2 Indice Rubriche NUOVI ALLERGENI Broussonetia papyrifera: una nuova fonte allergenica in Europa 81 Mario Zanforlin - Alessandro Zanforlin AEROBIOLOGIA L ATTIVITA DELLA RETE DI MONITORAGGIO NEL Caterina Capperucci - Paola De Nuntiis VARIE I PRODOTTI ERBORISTICI: reazioni allergiche ed altri aspetti critici 89 Paolo Falagiani PER UN USO APPROPRIATO DELLE ERBE MEDICINALI 91 Giuseppe Vargiu CONVEGNI CONGRESSI COMUNICAZIONI VARIE L ALLERGOIDE SUBLINGUALE 10 ANNI DOPO Simposio Satellite Lofarma, DAM Introduzione Paolo Falagiani Allergene e allergoide sublinguale: il perchè di una scelta (dalla cinetica alla clinica) 94 Giovanni Passalacqua - Laura Guerra - Martin Penagos - Mercedes Pasquali - Giorgio Walter Canonica 10 anni di esperienze 96 Valerio Di Rienzo L aderenza al vaccino con allergoide sublinguale 97 Carlo Lombardi CALENDARIO DEI CONGRESSI 98 Recensioni a cura della redazione 100 Quesiti a cura di Paolo Falagiani 105 INDICE DEGLI AUTORI VOL. 24/ INDICE ANALITICO VOL. 24/

3 RIVISTE SINTETICHE Aggiornamenti L USO SPERIMENTALE DI ALLERGENI RADIOMARCATI IN VIVO: risultati e ricadute cliniche MARCELLO BAGNASCO* - GIOVANNI PASSALACQUA *Terapia Medica e Radiometabolica Clinica delle Malattie Respiratorie e Allergologia Dipartimento di Medicina Interna e Specialità Mediche, Università di Genova RIASSUNTO L utilizzo di vie di somministrazione non-iniettive mucosali (nasale, sublinguale) si è oramai saldamente affermato per l esecuzione dell immunoterapia allergene-specifica, oggi proposta da numerosi studi clinici controllati e dalle più recenti e autorevoli linee guida come il trattamento causale di elezione per la cura delle malattie allergiche. Conseguentemente si è creato un forte interesse per la conoscenza delle modalità di assorbimento e diffusione nell organismo degli allergeni in seguito alla loro somministrazione mucosale. Gli autori hanno eseguito una serie di studi in vivo con allergeni marcati con 123 Iodio, un isotopo a breve vita (13,2 ore). In un primo ciclo di esperimenti sono stati studiati soggetti volontari sani con Par j 1, l allergene maggiore della Parietaria judaica, che è stato somministrato sia per via nasale che sublinguale. La distribuzione dell allergene è stata monitorata con scintigrafia dinamica della testa e collo a vari intervalli di tempo, e con la misura della radioattività plasmatica su prelievi seriali. Altri due cicli di studi sono stati effettuati su soggetti volontari allergici, il primo ancora con l allergene Par j 1, il secondo con il Der p 2, uno degli allergeni maggiori dell acaro della polvere di casa. Questi studi hanno fornito risultati tra loro sostanzialmente concordanti. Dopo somministrazione sia nasale che sublinguale degli allergeni radiomarcati osserviamo prima una fase di captazione locale al sito di somministrazione, perdurante alcune ore, poi a partire dalla deglutizione dell allergene la sua comparsa in circolo, iniziando dal prelievo effettuato dopo 30 minuti e con un picco a 2 ore. L analisi quantitativa dei picchi e l analisi dei pesi molecolari con gel-filtrazione ha dimostrato che l allergoide monomerico (monoide) ha una migliore biodisponibilità rispetto al suo omologo nativo, attribuibile verosimilmente ad una maggiore resistenza alla digestione enzimatica in ambiente gastrointestinale. PAROLE CHIAVE Biodistribuzione - Farmacocinetica - Par j 1 - Der p 2 - Monoide. Not Allergol 2005; 24: Introduzione: l immunoterapia specifica non iniettiva e la biodistribuzione dell allergene a livello mucosale L efficacia dell immunoterapia allergenespecifica (ITS) sottocutanea è stata ampiamente dimostrata nel corso degli ultimi decenni (1), anche se il suo meccanismo di azione è stato, almeno in parte, chiarito solo in epoca relativamente recente (2). L uso di vie non iniettive per l ITS allo scopo di migliorare la sicurezza è stato proposto in maniera aneddotica durante tutto il secolo XIX, ma gli studi attendibili in merito sono stati pubblicati solo nell ultimo trentennio (3). Sono state sperimentate sia la via orale (ingestione diretta dell allergene) che le cosiddette vie mucosali : sublinguale o oromucosale, nasale e bronchiale. La via orale ha sempre fornito risultati controversi dal punto di vista clinico e la sua efficacia si manifesta solo con dosi molto alte di allergene, mentre la via bronchiale ha una certa efficacia clinica ma è gravata da significativi effetti collaterali. Pertanto tali vie di somministrazione rimangono ad oggi solo di interesse speculativo. Invece, i numerosi studi effettuati hanno dimostrato che sia l immunoterapia mucosale intranasale che quella sublinguale (SLIT) sono clinicamente efficaci ed hanno un profilo di sicurezza molto favorevole (4, 5). Il concetto di somministrazione per via mucosale implica, in linea di principio, l aspettativa di un assorbimento/effetto locale della preparazione allergenica. La superficie delle mucose è continuamente esposta ad una molteplicità di stimoli antigenici: di regola, il sistema immunitario mucosale (in particolare quello associato alla mucosa enterica, o GALT) (6) contribuisce alla clearance del materiale antigenico prima del suo assorbimento transmucosale, minimizzando la probabilità di reazioni immunopatologiche nocive. Per quanto specificamente riguarda gli allergeni, il contatto con la mucosa digestiva o respiratoria modifica profondamente la risposta alla somministrazione sistemica dell allergene nell animale da esperimento, prevenendo o riducendo la risposta IgE (7, 8). E probabile che i meccanismi di presentazione antigenica a livello mucosale, ed in particolare le cellule dendritiche, giochino un ruolo in questa forma di tolleranza immunologia (9, 10). A conferma di ciò, sono state dimostrate modificazioni nella risposta immunologica sistemica all allergene dopo immunoterapia per via sublinguale 55

4 Aggiornamenti Figura 1. Nella somministrazione sublinguale, 0,1-0,2 ml di radioallergene venivano depositati sotto la lingua tramite micropipetta, chiedendo al soggetto di non deglutire per 30 minuti. Durante tale periodo venivano acquisite immagini scintigrafiche sequenziali a brevi intervalli della regione testa e collo. I tempi sono stati scelti al fine di massimizzare il tempo di contatto dell allergene con la mucosa. In altri soggetti è stato chiesto di sputare in un apposito contenitore dopo tre minuti (protocollo sublingual-spit ). Per la somministrazione orale il radioallergene è stato somministrato in 50 ml d acqua deglutiti immediatamente. Per la via intranasale, l allergene è stato somministrato mediante nebulizzatore, ed è stata effettuata sulla regione la scintigrafia dinamica (per 30 min.) applicando una molletta stringinaso. In tutti i casi sono stati effettuati prelievi seriati di sangue (prima della somministrazione ed a diversi tempi dopo) per la misura della radioattività plasmatica totale e sulle quote ottenute con gelfiltrazione. Le immagini scintigrafiche sequenziali acquisite dopo somministrazione sublinguale dell allergene, ma prima della deglutizione, hanno dimostrato che la radioattività permane invariata a livello locale, senza alcuna riduzione che suggerisca un passagnell uomo (11-13). Per quanto riguarda la somministrazione per via nasale, sia gli studi nell animale che nell uomo hanno dato risultati compatibili con un azione di modulazione immunologica locale (14). Sostanzialmente, la somministrazione locale di allergene potrebbe evocare una risposta immunologica sistemica benigna, ovvero esercitare esclusivamente un azione a livello d organo. Questo modo di vedere ha indubbiamente una base teorica ben definita e trova conferma, come si è detto, in una serie di dati sperimentali. Fino a pochi anni fa, i dati sulla farmacocinetica dell allergene somministrato a livello mucosale erano scarsi, controversi e limitati al modello animale (15), mentre non esistono del tutto dati per la via sottocutanea. Tuttavia è ragionevole pensare che il passaggio transmucosale, la permanenza in sede di somministrazione, e l assorbimento sistemico siano fattori critici sia per la clinica che per i meccanismi di azione. E da notare che, nel caso della SLIT, il razionale originario era proprio quello di ottenere un assorbimento sistemico come si ha con determinati farmaci (es. nitroglicerina). I nostri gruppi di ricerca hanno tentato di rispondere, almeno in parte, ai quesiti sulla biodistribuzione mediante una serie di studi basati su un approccio innovativo, ovvero la somministrazione e lo studio della cinetica in vivo di preparazioni allergeniche radiomarcate in volontari sani e allergici. Passeremo brevemente in rassegna in questo articolo i risultati ottenuti e il loro possibile significato clinico. Principi generali degli studi di biodistribuzione L approccio sperimentale da noi sviluppato alla fine degli anni 90 è basato sull uso di allergeni altamente purificati, chimicamente legati ad un marcatore radioattivo, e somministrati a volontari sani o allergici con successiva acquisizione di immagini scintigrafiche e misura della radioattività nei liquidi biologici. Gli studi sono stati effettuati in una prima fase (16) impiegando l allergene maggiore della Parietaria judaica, Par j 1 (glicoproteina di 12,5 kd con due residui tirosinici), in quanto il polline di Parietaria costituisce uno degli allergeni più diffusi e clinicamente rilevanti dell area mediterranea. Per la radiomarcatura sono state impiegate preparazioni di proteina purificate mediante HPLC e come tracciante è stato scelto il radioisotopo 123 I, che ha caratteristiche di emissione radioattiva particolarmente favorevoli. Infatti, il suo picco di radiazione gamma di 139 KeV è ottimale per la rilevazione esterna tramite gamma-camera, mentre l assenza di radiazione beta, unitamente alla breve emivita fisica (13,2 ore), determina un esposizione a radiazioni minima per il volontario (circa 1/30 di una radiografia standard del torace per un attività somministrata tra 37 e 56 MBq). Tutta la serie di studi è stata infatti approvata dal Comitato Etico della nostra struttura. La metodica di marcatura impiegata (Iodo-gen) (16) ha consentito attività specifiche adeguate (dell ordine di 3,7 GBq/mg), con danno strutturale limitato della molecola nativa e stabilità nei liquidi biologici per diversi giorni (come dimostrato da esperimenti di analisi successive per gel-filtrazione, anche dopo marcatura con il radioisotopo 125 I, a emivita fisica di 60 giorni). Al fine di minimizzare la captazione tiroidea del radioiodio liberato dall allergene radiomarcato, tutti i soggetti venivano trattati con soluzione satura di ioduro di potassio (liquido di Lugol) per 5 giorni prima dell esperimento, seguita da perclorato di potassio per due giorni (dal giorno dell esperimento). Studi con allergene radiomarcato (Par j 1) in soggetti normali L allergene Par j I è stato somministrato in forma liquida a volontari sani sia per via sublinguale, che orale (con deglutizione diretta), che intranasale (17). Il protocollo di somministrazione è illustrato nella Figura 1: Schema del protocollo di somministrazione usato nello studio (17) e, con piccole modifiche, in tutti gli studi successivi. Nella somministrazione orale (deglutizione immediata) non viene eseguita la scintigrafia dinamica. 56

5 Aggiornamenti Figura 2: Andamento della radioattività plasmatica dopo somministrazione dell allergene marcato per via orale, sublinguale e nasale. Nel caso della via sublinguale, la radioattività comincia a crescere solo dopo deglutizione. Figura 3: Scintigrafia statica della testa e del collo (proiezione anteriore e laterale) 4 ore dopo la somministrazione. Nonostante il paziente avesse assunto cibi e bevande, si osserva una notevole persistenza dell allergene a livello della bocca. gio diretto in circolo. Tale osservazione era confermata dal conteggio della radioattività plasmatica, che rimaneva assente fino alla deglutizione (Figura 2). Dopo deglutizione si visualizzavano in sequenza l esofago, lo stomaco e l intestino, come in qualsiasi studio di transito di indicatore radioattivo. L escrezione urinaria, con visualizzazione della vescica, avveniva dopo circa 3 ore. Nella somministrazione orale (con deglutizione immediata) si riscontrava una distribuzione rapida della radioattività nel tratto digerente (sovrapponibile a quanto avveniva per la via sublinguale dopo la deglutizione). Analogamente l andamento della radioattività plasmatica registrava un rapido incremento dopo la deglutizione, a partire da 5 minuti fino ad un massimo raggiunto a 2 ore circa (Figura 2). Si notava un interessante differenza tra i soggetti che avevano ricevuto la preparazione sublinguale ed orale: solo nei primi, infatti, una quota non trascurabile (2% circa) di radioattività persisteva a livello della mucosa orale fino a 20 ore dopo la somministrazione (Figura 3), come dimostrato da acquisizioni scintigrafiche in tempi tardivi, anche dopo ripetuto risciacquo della bocca e ingestione di acqua. Peraltro, somministrando solo il radioiodio per via sublinguale il fenomeno non si verificava. Nei soggetti in cui veniva adottato il protocollo sublingual-spit, la radioattività presente nello sputo non eccedeva il 30% del totale somministrato (18). La maggior parte della radioattività restava persistente a livello orale, ed il tratto digerente veniva regolarmente visualizzato dopo deglutizione. Questo suggerisce che l allergene si distribuisce rapidamente nel cavo orale dopo la somministrazione e che la procedura sublingualspit non influenza in modo determinante la biodistribuzione dell allergene. Dall insieme di questi dati si può dedurre che la maggior parte dell allergene somministrato per via sublinguale viene deglutito, processato ed assorbito tramite il tratto digerente. E verosimile che gli effetti immunologici sistemici osservati in precedenti studi siano in gran parte correlati all assorbimento intestinale. Inoltre, l assenza di un evidente passaggio in circolo dell allergene durante la ritenzione sublinguale dimostra sperimentalmente l inconsistenza del paventato rischio di effetti collaterali della terapia dovuti ad assorbimento transmucosale rapido. D altro canto, è ipotizzabile che la ritenzione di una frazione dell allergene somministrato a livello della mucosa orale possa avere un ruolo nel meccanismo di azione dell immunoterapia sublinguale, attraverso l intervento del sistema immunitario mucosale. Di fatto, in modelli sperimentali è stata dimostrata la processazione dell allergene da parte delle cellule dendritiche della mucosa orale e la sua presentazione ai linfociti T. Dopo somministrazione intranasale dell allergene radiomarcato, la scintigrafia dinamica ha dimostrato che una quota rilevante di radioattività transita dalle cavità nasali al faringe superiore, probabilmente per clearance mucociliare, e viene gradualmente deglutita; parallelamente la radioattività plasmatica aumenta gradualmente a partire dai primi minuti (Figura 2). Non si rilevava alcun accumulo di radioattività a livello bronchiale. Analogamente a quanto osservato per la via sublinguale, si notava la persistenza di radioattività a livello delle fosse nasali fino a 40 ore. La quota di attività ritenuta risultava relativamente alta (circa 10% della dose somministrata). Anche in questo caso l esperimento di controllo con somministrazione di solo 123 I risultava negativo. Come osservato per la somministrazione sublinguale, è verosimile che coesistano assorbimento sistemico e ritenzione locale di allergene (quest ultima relativamente più rilevante). E da notare come l assenza di deposizione di Par j 1 radiomarcato a livello bronchiale garantisca la sicurezza della somministrazione nasale. Studi con allergene radiomarcato (Par j 1 e Der p 2) in soggetti allergici Gli studi successivi sono stati condotti in 57

6 Aggiornamenti Allergeni chimicamente modificati (allergoidi) sono di impiego frequente in immunoterapia, in relazione ad una possibile rivolontari con rinite allergica, impiegando la preparazione allergenica radiomarcata di Par j 1 somministrata per via sublinguale o intranasale. Negli studi per via sublinguale la preparazione allergenica è stata somministrata mediante le compresse solubili che vengono utilizzate nella preparazione commerciale (19). Le compresse venivano tenute in bocca fino a dissolvimento prima della deglutizione. Anche in queste condizioni sperimentali i risultati ottenuti erano consistenti: non si riscontrava alcun passaggio transmucosale dell allergene radiomarcato in circolo, mentre si osservava la lunga persistenza di radioattività residua a livello della mucosa orale. Per quanto riguarda la via intranasale, a differenza di quanto riscontrato negli individui non allergici, nei volontari allergici a Parietaria la velocità di scomparsa della radioattività dalle cavità nasali era assai più veloce (Figura 4), e coerentemente si osservava un picco di radioattività plasmatico più precoce, mentre non era riscontrabile persistenza a lungo termine di radioattività locale (20). Questi dati possono indicare un transito più veloce del radioallergene verso il faringe superiore o l esofago, ma anche un assorbimento locale transmucosale. Sembra quindi possibile che l infiammazione allergica a livello locale possa condizionare la biodistribuzione e la persistenza a livello locale dell allergene somministrato per via nasale. Tutti gli studi finora descritti erano stati effettuati con lo stesso singolo allergene. Restava ovviamente aperta la questione se o in quale misura i risultati ottenuti erano specifici dell allergene Par j 1. Per rispondere a tale quesito, abbiamo condotto una serie di esperimenti sulla biodistribuzione in volontari allergici di un diverso allergene purificato. E stato scelto il Der p 2 (da Dermatophagoides pteronyssinus) che è stato somministrato per via sublinguale (21). La scelta di tale allergene è stata motivata dal suo peso molecolare (14,1 kda), non lontano da quello di Par j 1, associato peraltro a una struttura e funzione molto differenti (22, 23). L allergene maggiore Der p 1 è stato scartato in relazione a rilevanti problemi di stabilità della molecola. La molecola Der p 2, purificata per cromatografia di affinità, è stata radiomarcata con procedura analoga a Par j 1, ottenendo risultati simili come resa di marcatura ed attività specifica. E stato adottato lo stesso protocollo di somministrazione degli studi precedenti. Dai risultati si è potuto desumere che la biodistribuzione a livello locale e sistemico di Der p 2 radiomarcato non è sostanzialmente differente da quella di Par j 1: non si è osservato infatti passaggio in circolo attraverso la mucosa, come dimostrato dall assenza di radioattività plasmatica prima della deglutizione, ed è stata invece osservata persistenza di tracciante a livello della bocca fino a 24 ore dopo la somministrazione. La biodistribuzione nell uomo dell allergene, almeno per via sublinguale (quella di più largo impiego clinico) sembra quindi relativamente poco dipendente dal differente tipo di proteina usata ed appare sostanzialmente riproducibile. Processazione dell allergene somministrato per via mucosale E stato dimostrato da studi precedenti che nell ambiente duodenale ha luogo una frammentazione estensiva delle molecole allergeniche (24, 25); altri dati (con il metodo della RAST-inibizione) hanno suggerito una degradazione parziale a livello salivare. Negli studi di farmacocinetica abbiamo valutato i profili di radioattività della saliva dopo somministrazione sublinguale di Par j 1 radiomarcato (con prelievo dalla bocca tramite micropipetta). Il profilo della radioattività ha evidenziato un picco assolutamente prevalente nella regione di peso molecolare dell allergene nativo, con scarsa attività nella regione del basso peso molecolare (frammenti peptidici e radioiodio libero), come si verifica risottoponendo a gel-filtrazione l allergene appena radiomarcato: non sembra quindi abbia luogo, nelle nostre condizioni operative, una frammentazione importante a livello salivare (17). Come sopra riportato, la radioattività plasmatica raggiunge un picco dopo circa 1-2 ore, sia dopo somministrazione sublinguale che nasale. E stata pertanto effettuata una gel-filtrazione dei campioni di plasma prelevati a tali tempi. Il profilo cromatografico dimostra che una frazione molto piccola o pressoché nulla della radioattività è rintracciabile nella regione di peso molecolare della molecola intatta, mentre la grande maggioranza della radioattività si trova nella regione del basso peso molecolare, ed è costituita quindi da radioiodio libero e piccoli peptidi radiomarcati (17, 19). Ciò è in accordo con un estensiva degradazione e deiodinazione dell allergene nell ambiente gastrointestinale. Il fatto che una parte della radioattività nella regione del basso peso molecolare sia data da piccoli frammenti peptidici radiomarcati e non solo da radioiodio libero è stato dimostrato da esperimenti con l impiego di cromatografia a scambio anionico. Nell insieme, questi dati suggeriscono che la molecola allergenica mantiene le sue proprietà fisiche durante il primo contatto con la mucosa, ma va incontro ad estensiva degradazione nell ambiente gastroenterico. Effetto della modificazione chimica degli allergeni sulla biodistribuzione Figura 4: Scintigrafia dinamica della regione testa e collo dopo la somministrazione nasale del radioallergene ad un soggetto allergico. Si osserva il rapido trasporto del tracciante verso la faringe. 58

7 Aggiornamenti dotta capacità di evocare una risposta IgE rispetto all allergene nativo, conservando il potere immunogeno: abbiamo quindi valutato comparativamente la farmacocinetica degli allergeni nativi Par j 1 e Der p Figura 5: Gel-cromatografia del campione di plasma ottenuto 2 ore dopo la somministrazione del monoide (picchi plasmatici di radioattività). Si osserva in tutti i soggetti un piccolo picco di radioattività corrispondente al monoide intatto. Ciò non si verifica nel caso dell allergene nativo. 2 e dei loro rispettivi derivati allergoidi monomerici (monoidi), ottenuti per carbamilazione selettiva dei derivati lisinici (26). I risultati ottenuti non hanno dimostrato differenze qualitative sostanziali nella farmacocinetica degli allergeni nativi e dei monoidi. Peraltro, nel caso di Par j 1, l esame dei profili della radioattività plasmatica ha dimostrato un picco di assorbimento significativamente più elevato per l allergene modificato rispetto al nativo. Inoltre, sia con Par j 1 che con Der p 2, l analisi cromatografica della radioattività plasmatica ha dimostrato in tutti i casi la presenza di un picco di attività nella regione di peso molecolare della molecola intatta solo quando veniva somministrato il monoide (19, 21) (Figura 5). Nel caso dell allergene nativo il profilo cromatografico evidenziava sempre una larga dispersione, suggestiva della presenza prevalente di frammenti peptidici eterogenei assieme a radioiodio libero. Quindi la manipolazione chimica delle molecole allergeniche può in qualche modo influenzare la loro biodistribuzione, e una parte, anche se minore, dell allergene può essere assorbita senza andare incontro ad importante degradazione: ipoteticamente, ciò potrebbe essere in relazione con l efficacia terapeutica (11, 27, 28). Un aumento della resistenza dei monoidi alla degradazione a livello gastrointestinale, probabilmente in relazione alla sostituzione della maggior parte dei residui amminici con conseguente minor suscettibilità all idroli- Tabella 1: Riassunto degli studi di biodistribuzione STUDIO (REF) ALLERGENE SOMMINISTRAZIONE VOLONTARI PRINCIPALI RISULTATI Bagnasco 1997 (17) Par j 1 nativo Orale, nasale Sani Nessun assorbimento mucosale. Lunga sublinguale persistenza (>4 h) dell allergene sulle mucose. Assorbimento di soli peptidi. Passalacqua 2001 (18) Par j 1 nativo Sublinguale Sani Solo il 30% dell allergene viene eliminato Swallow/spit con lo sputo. Bagnasco 2001 (19) Par j 1 nativo e Sublinguale Allergici La cinetica nell allergico non differisce monoide dal sano. Parte del monoide ma non l allergene nativo viene assorbito intatto. Passalacqua 2005 (20) Par J 1 nativo Nasale Sani Allergici L allergico elimina dal naso la proteina più velocemente che il sano. Nessuna persistenza a lungo termine. Nessun assorbimento diretto. Bagnasco 2005 (21) Der p 2 nativo Sublinguale Allergici Nessun assorbimento diretto, lunga pere monoide sistenza sulla mucosa orale. Solo il monoide viene assorbito intatto in piccola parte. 59

8 Aggiornamenti 60 si enzimatica, potrebbe essere la spiegazione delle differenze osservate. Considerazioni conclusive Lo studio della farmacocinetica degli allergeni somministrati per via non iniettiva usando la radiomarcatura con 123 I si è dimostrato uno strumento valido e non sostituibile per indagini di biodistribuzione nell uomo. Le informazioni ottenute da questa serie di esperimenti, come riassunto in Tabella 1, hanno fornito elementi per una migliore conoscenza dei meccanismi di assorbimento dell allergene ed hanno anche ricadute cliniche. In questo senso (a differenza di quanto riscontrato negli animali), non si è osservato un passaggio transmucosale diretto, consentendo di escludere il paventato rischio di assorbimento troppo rapido dell allergene. Sempre dal punto di vista clinico, gli studi di biodistribuzione hanno precisato che la modalità sublingual-swallow è più vantaggiosa di quella sublingual-spit. La flogosi allergica locale (nasale) può influenzare significativamente la persistenza e/o l assorbimento mucosale dell allergene, e questo può essere importante per la programmazione della terapia farmacologica concomitante. Dal punto di vista immunologico, i fenomeni di ritenzione locale suggeriscono il ruolo critico del sistema immune mucosale. Peraltro è evidente anche l importanza dell assorbimento sistemico di molecole allergeniche estensivamente processate, cui sono probabilmente da ascrivere gli effetti sistemici. Infine, la manipolazione chimica dell allergene può modificare, anche in senso favorevole, la sua biodistribuzione. Alcune questioni sono destinate a rimanere per il momento irrisolte. Le caratteristiche di breve emivita fisica e bassa radioattività dell isotopo usato (per ragioni di sicurezza) portano probabilmente ad una sottostima della persistenza locale (non essendo possibili acquisizioni scintigrafiche accettabili oltre ore) e soprattutto non consentono di valutare il coinvolgimento del sistema linfatico regionale nella processazione dell antigene. Nonostante ciò riteniamo che gli elementi acquisiti abbiano contribuito all ottimizzazione della gestione e ad una migliore prospettiva d uso dell immunoterapia allergene-specifica mucosale. Bibliografia 1) World Health Organization Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ (Eds). Allergy 1998:53 suppl. 2) Till SJ, Francis N, Nouri Aria K, Durham S. Mechanisms of immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004;113: ) Canonica GW, Passalacqua G. Noninjection routes for immunotherapy. 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9 RIVISTE SINTETICHE Aggiornamenti L ALLERGOLOGIA DALL AMBULATORIO AL RICOVERO: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e codifiche FRANCESCO PEZZUTO 1 - MARIO LO SCHIAVO 1 - ANTONIO PIO 1 - MARIA CARMELA MONTERA 1 ENEA TROIANO 2 - VINCENZO D ANIELLO 2 - FERNANDA PARLAVECCHIA 2 CATERINA FORTE 2 - MARIO MINERVINI 3 1 U.O. di Allergologia e Immunologia Clinica - ASL Salerno/2 2 Nucleo Aziendale Valutazione Prestazioni Sanitarie - ASL Salerno/2 3 Direttore Dipartimento Direzione Medica Ospedaliera - ASL Salerno/2 RIASSUNTO A fronte di un ampia e diversificata tipologia di prestazioni, nei tariffari nazionale e regionali non è stata prevista la branca specialistica di Allergologia le cui prestazioni sono riportate nei capitoli di altre specialità. Inoltre, per alcune prestazioni ambulatoriali o procedure in corso di ricovero manca del tutto uno specifico codice identificativo. E stata avvertita pertanto l esigenza di classificare i vari tipi di prestazione specialistica allergologica, articolandoli a seconda dei livelli di assistenza a cui è sottoposto il paziente - regime ambulatoriale, regime di ricovero in day hospital (DH), regime di ricovero ordinario (RO) - con l ausilio di specifiche tabelle, per una più agevole consultazione. Dopo un rapido esame dell attuale sistema classificativo delle prestazioni sia in regime ambulatoriale che in regime di ricovero, vengono analizzate le specifiche prestazioni allergologiche, con una particolare attenzione verso quelle procedure diagnostiche e terapeutiche che, per peculiari caratteristiche, richiedono un ricovero ordinario o diurno. Allo scopo di ridurre la variabilità intra-drg è fondamentale codificare correttamente le SDO con l ausilio di regole quanto più possibile consone alle attività in ambito allergologico. PAROLE CHIAVE Allergologia - Nomenclatore-Tariffario - DRG - Codici ICD-9-CM. Not Allergol 2005; 24: Introduzione L attività assistenziale in campo allergologico è caratterizzata da un ampia e diversificata tipologia di prestazioni e quindi da peculiari assetti organizzativi. Pertanto è necessaria una efficiente gestione che ottimizzi il rapporto tra richiesta di prestazioni (sistema di prenotazione) e le risorse disponibili (umane e materiali), adottando determinati percorsi diagnostico-terapeutici, specificamente articolati. Il paziente allergico, infatti, in base agli aspetti della propria patologia, richiede una risposta alla sua domanda di salute che può essere fornita in tre diversi livelli assistenziali: 1. regime ambulatoriale; 2. regime di ricovero in day hospital (DH); 3. regime di ricovero ordinario (RO). In regime ambulatoriale è attualmente vigente il Nomenclatore-Tariffario delle prestazioni specialistiche di cui al DMS n.150. Le sue parti principali comprendono l allegato 1^ (elenca le singole prestazioni ambulatoriali con relative tariffe e specifico codice di identificazione per ognuna di essa) e l allegato 3^ che accorpa tali prestazioni secondo le branche specialistiche. A riguardo va segnalata una stridente anomalia: nei tariffari nazionale e regionali le prestazioni allergologiche sono riportate nei capitoli di altre specialità, poiché non è stata prevista la branca specialistica di Allergologia con elenco delle relative prestazioni, ad onta della grande tradizione allergologica italiana testimoniata dall esistenza di prestigiose scuole di specializzazione, nonchè centri ospedalieri, di Allergologia ed Immunologia Clinica. Pertanto sarebbe necessario istituzionalizzare l attività ambulatoriale di Allergologia e la specifica branca nel Nomenclatore-Tariffario con annesso elenco delle relative prestazioni. Sarebbe auspicabile che a ciò provvedesse direttamente il Ministero della Salute. In regime di ricovero, date le novità e la complessità della materia si rendono necessari dei cenni sul nuovo sistema di finanziamento degli ospedali (1). Con il Decreto Legislativo n. 512 del , infatti, è stata avviata una vera rivoluzione nel sistema di finanziamento dell attività ospedaliera: non più pagamento a piè di lista, in base ai costi sostenuti per gli ospedali pubblici, o al numero delle giornate di degenza per le case di cura convenzionate-accreditate con il SSN, bensì pagamento a prestazione (ove la prestazione riguarda tutto il ricovero) per tutte le Strutture di ricovero. Gli scopi di tale cambiamento sono essenzialmente due: Per ulteriori informazioni rivolgersi all Unita Operativa U.O. di Allergologia e Immunologia Clinica, ASL Salerno 2, P.O. di Mercato San Severino G. Fucito, tel

10 Aggiornamenti permettere un miglior controllo della spesa sanitaria premiando l efficienza operativa e l appropriatezza clinica nell uso delle risorse assistenziali; 2. garantire equità nella distribuzione delle risorse a livello dei singoli ospedali, rispetto alle risorse finanziarie complessive destinate all assistenza ospedaliera. Tali obiettivi strategici devono essere conseguiti senza compromettere la qualità delle prestazioni e dei servizi resi ai pazienti, né l accessibilità agli stessi. In questo modo ogni ospedale, finanziato in base alla quantità ed alla complessità della casistica trattata mediante tariffe predeterminate e omnicomprensive, indipendenti dai costi di produzione effettivamente sostenuti, è obbligato a tenere costantemente sotto controllo il suo bilancio costiricavi. Eventuali inefficienze operative e/o un uso clinicamente inappropriato delle risorse assistenziali lo esporrebbero ad un rischio finanziario. Occorre sottolineare che il pareggio del bilancio costi-ricavi deve avvenire non a livello della singola Unità Operativa o addirittura del singolo ricovero, bensì a livello dell intero ospedale. Quindi il finanziamento complessivo dovrà essere ripartito all interno dell ospedale secondo le esigenze gestionali ed organizzative dell ospedale stesso. In sintesi l unità di pagamento del nuovo sistema di finanziamento dell attività ospedaliera è rappresentata dal ricovero (la prestazione), ossia dal complesso dei servizi resi al paziente durante la degenza (servizi alberghieri, clinici e assistenziali) necessari per affrontare il problema clinico responsabile del ricovero. La prestazione di ricovero è differenziata: a per classi (Diagnosis Related Group, DRG); b per livello di assistenza (ricovero diurno, ricovero ordinario); c per tipologia di assistenza (ricovero per acuti, ricoveri in lungodegenza, ricoveri in riabilitazione). Gli effetti della variabilità di cui ai punti 1 e 2 sono estremamente ridotti in ambito allergologico risultando oggettivamente ben inquadrabili lo stato dei pazienti ed i loro bisogni assistenziali. Il punto 3 rappresenta l anello debole del sistema di classificazione attraverso i DRG e può essere causa di finanziamento iniquo di quegli ospedali che, per livello di specializzazione, ricoverano principalmente pazienti di gravità maggiore. E però possibile, qualora si rilevasse ciò, sviluppare un sistema di fattori di aggiustamento del sistema tariffario che tenga conto di caratteristiche dei ricoveri non considerate dal sistema di classificazione. In campo allergologico questa eventualità è poco frequente: è molto più probabile che eventuali differenze fra i costi di produzione dell assistenza siano attribuibili a caratteristiche generali dell ospedale piuttosto che alla specifica attività della U.O. di Allergologia. Sul punto 4 si può intervenire con la diffusione di Linee Guida e Protocolli per il maggior numero possibile di patologie, allo scopo di ridurre il margine di variabilità dei profili di cura adottati per i singoli pazienti. In campo allergologico ciò è possibile per la maggior parte dei casi clinici, per la particolare peculiarità della materia che permette di ben inquadrare clinicamente i pazienti (2). Le tariffe delle prestazioni ospedaliere sono state determinate, per la prima volta in Italia, dal Ministero della Sanità, sulla base dell attività di monitoraggio dei costi delle prestazioni ospedaliere condotta su un gruppo di Istituti di cura (tutti del Nord Italia, con buona performance di efficienfettivamente gestibile. Ognuna di esse risulta omogenea rispetto alla quantità di risorse assorbite, raggruppando ricoveri di pazienti con problemi clinici simili e quindi con profili di diagnosi e cura simili. Ogni classe di ricovero viene individuata secondo l elaborazione da parte del software DRG Grouper di informazioni cliniche e socio-demografiche contenute nella scheda di dimissione ospedaliera (SDO), parte integrante della cartella clinica, da intendersi come sintesi della cartella clinica stessa, costituite da: sesso, età, stato alla dimissione, codici delle diagnosi di dimissione, codici delle procedure diagnostiche e terapeutiche e degli eventuali interventi chirurgici. I codici delle diagnosi e degli interventi sono contenuti nel manuale Classificazione delle malattie, dei traumatismi, degli interventi chirurgici e delle procedure diagnostiche e terapeutiche (attualmente nella maggior parte delle Regioni è in uso la versione italiana della International Classification of Diseases, 9 th revision, Clinical Modification, ICD-9-CM 1997). Negli Stati Uniti tale manuale, insieme al software di riferimento, viene aggiornato e adeguato ogni anno a fronte dell evoluzione delle pratiche terapeutiche, sulla base dei suggerimenti delle società scientifiche. In Italia, invece, tale aggiornamento viene recepito ed applicato in modo discontinuo, ogni 5-6 anni, addirittura non in modo simultaneo nelle varie Regioni (per esempio al , solo la regione Lombardia aveva adottato il manuale ICD-9-CM versione 2002 abbinato alla versione 19^ del DRG Grouper). Ciò ha influenzato negativamente la validità del sistema di classificazione. Stabilite le classi omogenee di ricoveri (i DRG), il passo successivo è quello di determinare le tariffe forfettarie per ognuna di esse. Ogni tariffa rappresenta necessariamente il costo medio complessivo di tutti i ricoveri attribuiti alla medesima classe. All interno dello stesso DRG esiste, infatti, una disomogeneità e questo rappresenta un importante limite per la validità e l equità di un sistema di classificazione costruito proprio su classi di ricovero omogenee per consumo di risorse. In generale, la variabilità intra-drg può dipendere da: 1. presenza di condizioni cliniche diverse, con profili di cura diversi, con con- La scelta del sistema di classificazione dei ricoveri è stata orientata sui DRG, un sistema adottato negli Stati Uniti sin dal Esso individua un certo numero di classi (gruppi, categorie) di ricoveri, non troppo alto né troppo basso per essere efsumo di risorse e costi diversi o anche non molto dissimili; 2. stessa diagnosi principale, ma con bisogno assistenziale anche molto diverso (a seconda del motivo del ricovero) e notevoli differenze nel consumo di risorse e nei costi; 3. uguale condizione clinica, ma presentazione con gravità diversa, con forti differenze sul consumo di risorse e sui costi; 4. categorie di pazienti clinicamente simili associate a modalità di trattamento diverse, con notevole diversità nel consumo di risorse e nei costi (variabilità nella pratica professionale).

11 Aggiornamenti za operativa) e sancite con D.M.S , a cui poi è seguito il D.M.S (aggiornamento tariffe). Queste tariffe, così come quelle di assistenza specialistica ambulatoriale, rappresentano la remunerazione massima che può essere corrisposta ai soggetti erogatori a fronte delle prestazioni rese agli assistiti (tariffe massime di riferimento nazionale), in quanto alle singole Regioni e Province Autonome è attribuita la responsabilità di definire il proprio sistema tariffario. Ciò ha purtroppo creato una notevole variabilità delle tariffe tra regione e regione, rendendo problematiche le procedure di compensazione. Stabilite le tariffe delle prestazioni ospedaliere e di quelle ambulatoriali, è importante che il loro aggiornamento sia tempestivo, in base all evoluzione dei costi dell assistenza. Il D.M.S ha stabilito che Le Regioni e le Provincie Autonome, con periodicità almeno triennale, provvedono all aggiornamento delle tariffe, tenendo conto delle innovazioni tecnologiche e delle variazioni dei costi delle prestazioni rilevate (art. n.3, comma 6). Inoltre Le Regioni e le Provincie Autonome provvedono annualmente a verificare, ed eventualmente a rettificare, il sistema dei pesi relativi sulla base dei costi di produzione rilevati (art. n. 3, comma 5). Purtroppo questa esigenza, fondamentale per garantire validità ed equità finanziaria al sistema di pagamento a prestazione, è di fatto disattesa: in particolare l aggiornamento delle tariffe ospedaliere e la rettifica dei pesi relativi sono compiti complessi che richiedono alla base un sistema di rilevazione analitica dei costi che, al momento, pochissimi ospedali hanno. Concettualmente le tariffe delle prestazioni di assistenza ospedaliera subiscono nel tempo, da una parte, un incremento per l aumento oggettivo dei costi assistenziali, e dall altra, una diminuzione per l eventuale miglioramento dell efficienza operativa (diminuzione della durata di degenza media). I) Attività svolta in regime ambulatoriale La maggior parte dell attività svolta in una U.O. di Allergologia e Immunologia Clinica è di tipo ambulatoriale. Le cosiddette prestazioni istituzionali (visita, Prick test, immunoterapia, etc.) sono comuni alla maggior parte dei centri di Allergologia di I livello. Ve ne sono altre, invece, che caratterizzano i centri di II livello, idonei alla erogazione di prestazioni specialistiche più complesse che richiedono una specifica formazione sia per i medici che per i paramedici, tale da garantire la sicurezza dei pazienti e la corretta applicazione di protocolli, importanti per le conseguenze dirette sia sul paziente, sia sul consumo di risorse, sempre più limitate. Nella tabella I sono elencate le prestazioni di assistenza specialistica ambulatoriale di Allergologia, facendo riferimento al Nomenclatore-Tariffario nazionale. E utile commentare brevemente alcune prestazioni: - Test epicutanei con allergeni a risposta immediata (Prick test): Fondamentale nella diagnosi delle allergopatie respiratorie, nelle allergie alimentari questa metodica praticata con gli allergeni in commercio può fornire risposte dubbie e per tale motivo viene integrata dal Prick by Prick nel quale la fonte allergenica è costituita dall alimento fresco (vegetali, albume, tuorlo, etc.) (3-5). - Test percutanei e intracutanei a lettura immediata (test intradermico): Sono limitati alla diagnostica delle allergie al veleno di imenotteri e ad alcuni farmaci. Per le potenziali reazioni sono praticati in regime di Day Hospital (3-5). - Test intradermico con siero autologo: Viene Tabella I usato nei pazienti con orticaria cronica idiopatica per evidenziare una eventuale patogenesi autoimmune (6). - Esame allergologico strumentale per orticaria fisica: Generalmente praticato in regime ambulatoriale, in presenza di un anamnesi di forme di orticaria particolarmente gravi o di sforzo fisico in pazienti a rischio, per l età o patologie concomitanti, dovrebbe essere praticato in regime di Day Hospital (7, 8). - Spirometria semplice: Esame obbligatorio nei pazienti asmatici in grado di eseguirlo, è indispensabile per valutare il grado di ostruzione bronchiale e di monitorarne l evoluzione nel tempo, sia per l efficacia della terapia che per eventuali riacutizzazioni intercorrenti (9). - Spirometria globale: Aggiunge alla spirometria semplice la valutazione del volume residuo, per una più accurata analisi del danno funzionale negli asmatici con ostruzione bronchiale persistente, soprat- N Prestazioni di assistenza specialistica ambulatoriale Codice 1 Visita allergologica (Ia visita) Visita di controllo definita breve (visita successiva alla prima) Test epicut. con allergeni a risposta immediata (Prick test) Test epicut. con allergeni a risposta ritardata (Patch test) Test percutanei e intracutanei a lettura immediata (test intradermico) Test intradermico con siero autologo per l orticaria cronica idiopatica manca 7 Esame allergol. strumentale per orticaria fisica Spirometria semplice Spirometria globale (Spir. sempl. + FRC) Prova di broncodilatazione farmacologica (test di broncoreversibilità) Prova broncodinamica con broncocostrittore aspecifico - curva dose risposta Prova broncodinamica con broncocostrittore specifico curva dose risposta Test ergometrico per l asma da esercizio fisico (assimilabile al T. di BCS?) Rinomanometria Test di provocazione nasale specifico (allergeni, farmaci, etc.) con rinomanometria Test di provocazione congiuntivale specifico (allergeni o altre sostanze) manca 17 Rinoscopia a fibre ottiche manca 18 Immunoterapia specifica iposensibilizz. per via parenterale Citologia qualitativa e quantitativa su secrez. bronch. nasale, lacrimale, etc Determinazione IgE totali Determinazione IgE specifiche allergologiche ECP (Proteina Cationica Eosinofilica) su siero o secrezioni manca 23 Triptasi manca 63

12 Aggiornamenti 64 tutto per i gradi più avanzati (9). - Prova di broncodilatazione farmacologica (test di broncoreversibilità): Il riscontro o meno di una significativa broncodilatazione è di notevole ausilio per l adeguatezza e l appropriatezza delle scelte terapeutiche. In alcuni casi può essere effettuata in pazienti con spirometria apparentemente normale per svelare un grado di broncodilatazione suggestivo per la diagnosi di asma bronchiale, ma è preferibile la conferma con il test di provocazione bronchiale aspecifico (9). - Prova broncodinamica con broncocostrittore aspecifico - curva dose risposta: Questo test è indispensabile per la diagnosi di asma bronchiale, nei casi dubbi, e per il monitoraggio della iperresponsività bronchiale nei pazienti asmatici sottoposti a terapia di fondo o ad altre condizioni (10, 11). - Prova broncodinamica con broncocostrittore specifico curva dose risposta: Questo test, nei pazienti asmatici, è molto utile quando vi siano dei dubbi sulla reale responsabilità di un allergene. Per quanto riguarda il test di provocazione bronchiale con aspirina, questo è indicato nei casi dubbi di asma da aspirina, evitando così il test per via orale che prevede dosi di provocazione molto più elevate (10, 11). - Test ergometrico per l asma da esercizio fisico: Generalmente utilizzato negli asmatici di giovane età, questo test evidenzia la presenza di asma da sforzo anche nei pazienti asmatici con buon compenso clinico-funzionale, sia naturale che indotto dalla terapia farmacologica. Tale riscontro consente delle specifiche scelte terapeutiche, in termini di adeguatezza e appropriatezza (12). - Rinomanometria: Utilizzata in campo otorinolaringoiatrico, questa metodica riveste un ruolo rilevante anche in campo allergologico. Infatti, la valutazione indiretta del grado di pervietà delle vie aeree superiori, mediante il rinomanometro, costituisce un dato obbiettivo utile all iter diagnostico e terapeutico delle riniti allergiche. Ciò appare con maggior evidenza se la rinomanometria viene impiegata come test di reattività nasale specifica con allergeni, metodica che, oltre a discriminare casi dubbi, è in grado di monitorare nel tempo la sensibilità ad un allergene, anche come risposta alla immunoterapia specifica (13). - Rinoscopia a fibre ottiche: Questo esame permette di effettuare una endoscopia nasale non traumatica e di semplice esecuzione. L endoscopia nasale, integrata da altri esami, amplifica la sensibilità e la specificità del percorso diagnostico-allergologico (poliposi nasale, scolo retronasale, occlusioni nasali da cause anatomiche, etc.). - Immunoterapia specifica iposensibilizzante per via parenterale: La migliore gestione della immunoterapia mediante vaccini antiallergici può essere effettuata solo dallo specialista allergologo (14, 15). IL LABORATORIO ALLERGOLOGICO Le U.O. di Allergologia ed Immunologia Clinica, quando particolarmente attrezzate (II livello), sono spesso dotate di un proprio laboratorio, allo scopo di una gestione più specialistica dei risultati e per una più favorevole situazione logistica e organizzativa riguardo agli esami da effettuare per fini di approfondimento diagnostico (Tab. I). Pertanto, commentiamo alcuni degli esami effettuabili: - IgE specifiche per aeroallergeni, trofoallergeni, veleni, etc.: Salvo che in determinati casi, non devono essere considerate prove allergiche alternative al Prick test. Quando correttamente richieste forniscono dati integrativi per approfondire o dirimere dei dubbi diagnostici derivanti dai risultati del Prick test o altre procedure diagnostiche (16). - Citologia qualitativa e quantitativa su secrezione bronchiale, nasale, lacrimale, etc.: La citologia di tali secrezioni può essere molto utile al monitoraggio dell efficacia terapeutica e per particolari approfondimenti diagnostici (17). - ECP (Proteina Cationica Eosinofilica): La valutazione di questa proteina (su siero e secrezioni) fornisce indirettamente informazioni utili sullo stato infiammatorio allergico delle mucose con i conseguenti aspetti pratici che ne derivano (16). - Triptasi: La presenza di questo enzima nel siero di un paziente, entro un certo tempo dalla reazione, offre un notevole contributo alla comprensione della eventuale natura anafilattica di questa (16). II) Attività svolta in regime di ricovero diurno (DH) Nell attività allergologica il ricorso al ricovero in regime di DH è limitato ad alcune indagini diagnostiche e a pratiche terapeutiche potenzialmente pericolose per il paziente (tabelle II e III). In questa sezione ci soffermeremo sulle principali procedure diagnostiche e terapeutiche utilizzate in allergologia, con le relative indicazioni cliniche. Nel corso dell anamnesi il paziente deve essere adeguatamente informato sulle caratteristiche dell intervento al quale verrà sottoposto, sui possibili rischi, sulle effettive indicazioni e sulle controindicazioni e deve esprimere il proprio consenso valido (18). PRICK TEST (Prove diagnostiche cutanee o di sensibilizzazione cod. procedura 99.59) Il Prick test viene generalmente praticato in regime ambulatoriale. Vi sono, però, delle condizioni particolari nelle quali, per le potenziali reazione avverse, è opportuno eseguire queste indagini in DH. Tali evenienze sono rappresentate soprattutto dall utilizzo di: allergeni non standardizzati (alimenti freschi nel Prick by Prick), lattice, veleno di imenotteri, farmaci o loro frazioni proteiche (19-21). In questi casi è consigliabile ospedalizzare il paziente, tenere in osservazione i parametri vitali e avere a disposizione tutti i presidi per trattare una potenziale reazione anafilattica. Il Prick by Prick va eseguito in DH solo nel caso in cui il paziente ha presentato una manifestazione clinica particolarmente importante e si teme che anche la sola esposizione cutanea all allergene possa scatenare una reazione sistemica. Può rientrare nelle procedure diagnostiche per formulare una diagnosi di orticaria allergica, di anafilassi da esercizio fisico alimento dipendente. Il Prick test con veleno di imenot-

13 Aggiornamenti teri rappresenta il primo esame in vivo, che viene praticato per arrivare a formulare una diagnosi di allergia al veleno di imenotteri (22). Il Prick test con farmaci può rappresentare il primo gradino di un challenge o di un test di tolleranza a farmaci. Il Prick test con le frazioni proteiche della penicillina è l esame preliminare per avviare l iter diagnostico in caso di sospetta allergia alla penicillina (23, 24). INIEZIONI INTRADERMICHE E SOTTOCUTANEE (Iniezione o infusione di altre sostanze terapeutiche o profilattiche - cod. procedura 99.29) Il test intradermico praticato per evidenziare eventuali risposte di tipo immediato è quasi sempre un esame potenzialmente pericoloso per il paziente. Va quindi praticato in DH. In caso di sospetta allergia al veleno di imenotteri il test intradermico con veleno purificato, alle opportune concentrazioni, è generalmente l esame che ci permette di formulare una corretta diagnosi di allergia al veleno di imenotteri (22). L intradermoreazione con le frazioni proteiche della penicillina rappresenta il secondo momento dell iter diagnostico nella sospetta allergia alla penicillina (23, 24). IMMUNOTERAPIA SPECIFICA (Immunizzazione per allergia, desensibilizzazione - cod. procedura 99.12) L inoculazione sottocutanea dei comuni allergeni standardizzati viene generalmente praticata in regime ambulatoriale protetto (14, 15). La desensibilizzazione rapida può esporre il paziente ad un rischio di reazione sistemica potenzialmente maggiore, per cui dovrebbe essere praticata in regime di ricovero ordinario o di DH, a seconda dell allergene o dello schema terapeutico utilizzato. Una terapia ultrarush con farmaci o con veleno di imenotteri, per i tempi di somministrazione e la pericolosità degli eventi avversi, richiede un ricovero ordinario (22, 25-28). Uno schema rush con veleno di imenotteri o con altri allergeni viene generalmente praticato in DH (22, 27, 28). Sia la SLIT per il lattice, che la ultrarush per inalanti, per la potenziale pericolosità, vengono praticate in DH. TEST DI BRONCOPROVOCAZIONE (Altre procedure diagnostiche sul polmone - cod. procedura 89.38) Il test di broncostimolazione aspecifica con metacolina viene generalmente praticato in regime ambulatoriale protetto. Il test di broncostimolazione con nebbia ultrasonica e quello con esercizio fisico danno una risposta del tipo tutto o nulla. In alcuni casi è consigliabile l esecuzione in DH, perché potrebbero provocare una broncostenosi severa o prolungata, scarsamente reversibile con inalazione di β2-adrenergico. Tali procedure possono essere utili per formulare una diagnosi di asma bronchiale. Il test di broncostimolazione specifica con allergene può provocare una broncostenosi prolungata e severa e/o resistente ai β2-stimolanti, spesso seguita da una broncostenosi ritardata. Per tale motivo, in alcuni casi è preferibile l esecuzione in regime di DH Esso può essere utile per formulare una diagnosi di asma bronchiale allergico. TEST DI SCATENAMENTO IN DOPPIO CIECO CONTROLLATO CON PLACEBO (DBPCFC) (cod. procedura 99.99) Il DBPCFC è l esame che ci permette di dimostrare una risposta IgE mediata verso uno specifico alimento in grado di provocare diverse manifestazioni cliniche: orticaria-angioedema, dermatite atopica, dermatite da contatto, sindrome orale allergica, rinite allergica, asma allergico, shock anafilattico alimento-dipendente (29, 30). Per la particolare complessità del test e la durata è preferibile eseguire l esame in regime di DH. TEST DI TOLLERANZA A FARMACO (Test di esposizione a farmaco - cod. procedura 99.59) Il test di tolleranza con farmaco alternativo espone il paziente ad un basso rischio. Il ricovero in DH, nonché le apparecchiature e la idoneità per le necessarie misure di emergenza garantiscono la sicurezza del paziente (31). Il farmaco da testare può essere somministrato per os, sottocute o per via iniettiva. La mancata reazione avversa al farmaco somministrato ne consente l uso terapeutico in caso di necessità. TEST DA ESERCIZIO FISICO (cod. procedura 99.99) Il paziente opportunamente monitorato viene sottoposto ad un esercizio fisico quantizzato, per poter dimostrare il nesso di causalità tra lo sforzo e una determinata patologia. Può portare alla formulazione della diagnosi di: asma non allergico indotto da esercizio fisico, orticaria da esercizio fisico alimento dipendente, orticaria da esercizio fisico alimento indipendente, anafilassi da esercizio fisico o da sforzo fisico post-prandiale (7, 8, 12). TEST PER ORTICARIA FISICA (cod. procedura 99.99) La eterogeneità dell orticaria comporta diversi codici di diagnosi a seconda della causa. La presenza di forme di orticaria particolarmente violente può richiedere, in alcuni casi, l esecuzione di questi test in regime di DH, per garantire la dovuta sicurezza al paziente. L esecuzione del test di esposizione al caldo e al freddo può portare alla diagnosi di orticaria da caldo o da freddo. Una positività al solo test dermografico permette di formulare la diagnosi di orticaria dermografica. E possibile, inoltre, formulare la diagnosi di orticaria idiopatica, orticaria Tabella II Procedure diagnostiche Codice ICD-9-CM Prick test Test intradermico o sottocutaneo Test di broncoprovocazione Test di scatenamento in doppio cieco con placebo Test di tolleranza a farmaco Test da esercizio fisico Test di esposizione al caldo o al freddo Test di provocazione congiuntivale con allergene Test di provocazione nasale con allergene Procedure terapeutiche Immunoterapia specifica Iniezione o infusione di adrenalina Iniezione o infusione di corticosteroidi Iniezione o infusione di altre sostanze terapeutiche o profilattiche

14 Aggiornamenti 66 Tabella III DIAGNOSI CODICE ICD-9-CM Asma bronchiale allergico Asma bronchiale non allergico Rinite allergica da pollini Rinite allergica da altri allergeni Rinite da cause non specificate Dermatite atopica Dermatite da contatto Dermatite da farmaci Dermatite da alimenti Sindrome orale allergica Allergia verso il veleno di imenotteri Allergia a farmaci > 17 anni Allergia a farmaci < 17 anni Orticaria allergica Orticaria idiopatica Orticaria da caldo o freddo Orticaria dermografica Orticaria vibratoria Orticaria colinergica Orticaria autoimmune Orticaria da causa non specificata Anafilassi da esercizio fisico post-prandiale Shock anafilattico alimento dipendente da Arachidi Shock anafilattico alimento dipendente da Crostacei Shock anafilattico alimento dipendente da Frutti e Vegetali Shock anafilattico alimento dipendente da Noci, Nocciole o Semi Shock anafilattico alimento dipendente da Pesce Shock anafilattico alimento dipendente da Additivi Alimentari Shock anafilattico alimento dipendente da Derivati del Latte Shock anafilattico alimento dipendente da Uova Shock anafilattico alimento dipendente da altro alimento specificato Tabella IV: Desensibilizzazione a farmaci ANTIBIOTICI ALTRI FARMACI Penicillina Antitumorali Sulfamidici Corticotropina Aminoglicosidi Aspirina (37) Chinolonici Insulina Cefalosporine Eparina Vancomicina Vaccino anti-morbillo Pentamidina Tossoide tetanico Clindamicina D-penicillamina Antitubercolari Allopurinolo Sieri eterologhi Deferoxamina Carbamazepina da: (36), modificata colinergica, orticaria vibratoria, nonché di orticaria da causa specificata o da causa non specificata (7, 8). III) Attività svolta in regime di ricovero ordinario (RO) Il ricovero ordinario rappresenta una delle tipologie di approccio diagnostico e terapeutico alle patologie allergiche (Tabelle II e III). Purtroppo, però, a tutt oggi, la gran parte delle U.O. di Allergologia ed Immunologia Clinica non è provvista di posti letto in ricovero ordinario, a testimonianza della scarsa attenzione degli organi competenti nei confronti di un campo in continua espansione, che richiede competenze sempre più specialistiche. Il ricovero ordinario è previsto per le seguenti patologie: 1) Asma bronchiale in fase acuta 2) Reazione avversa a farmaci 3) Desensibilizzazione a farmaci che hanno causato reazione avversa 3) Orticaria-angioedema 4) Allergia alimentare 5) Reazioni anafilattiche o anafilattoidi 6) Allergia al veleno di Imenotteri. - Asma bronchiale allergico: riconosce fasi critiche ed intercritiche. La fase critica è caratterizzata dalla crisi asmatica acuta o dallo stato di male asmatico. Tali entità nosologiche richiedono il ricovero d urgenza, sia per la terapia di fondo che per l inquadramento diagnostico (32). Altra tipologia di asma bronchiale che richiede il RO è l asma difficile ( Difficult asthma ), che si presenta clinicamente di grado moderato-severo, nonostante una corretta pratica terapeutica. Tale forma necessita di approfondimento diagnostico sotto diretta osservazione, anche per la possibile concomitanza di patologie misconosciute che possono aggravare l asma (es. reflusso gastro-esofageo, infezione subclinica ecc.) e che richiedono un approccio diagnostico interdisciplinare. - Reazioni avverse a farmaci: si distinguono in reazioni acute (in atto) con manifestazioni di varia natura e gravità, che richiedono il RO a scopo terapeutico e reazioni pregresse, per le quali è opportuno un iter diagnostico in RO (33, 34). Ciò è previsto anche per il test di scatenamento con additivi (35). Il RO è previsto per la coesistenza di fattori di rischio quali età avanzata, cardiopatie, broncopneumopatie, patologie psichiatriche, cerebrovasculopatie, malattie della coagulazione, anamnesi di precedente shock anafilattico, Sindrome di Lyell o di Stevens-Johnson. E altresì previsto per i test di tolleranza a farmaci effettuati con molecole particolarmente reattive, quali gli anestetici generali, o con particolari modalità che richiedono tempi di osservazione più lunghi

15 Aggiornamenti (es. pazienti con pregressa piastrinopenia o altri disturbi della coagulazione) e nei casi in cui venga riferita una RAF dopo un periodo di tempo che supera quello previsto dal DH (31). - Desensibilizzazione a farmaci: è previsto il RO perché è una procedura ad alto rischio di reazioni indesiderate che richiede tempi lunghi per la metodica. La desensibilizzazione ad un farmaco è in grado di indurre una tolleranza in un soggetto che abbia presentato reazione avversa al farmaco stesso. Trova indicazione quando l anamnesi e/o i test diagnostici indicano quale responsabile di una reazione un farmaco che è indispensabile ed insostituibile per il paziente. Tecnicamente prevede la somministrazione di dosi progressivamente crescenti del farmaco, fino al raggiungimento della dose massima tollerata, che deve essere efficace dal punto di vista terapeutico. Nella Tabella IV sono elencati antibiotici e altri farmaci per i quali è stata praticata la desensibilizzazione (36, 37). - Orticaria/angioedema: generalmente non è richiesto il RO che, tuttavia, può risultare necessario in alcune forme, fortemente suggestive di reazioni immunopatogene di tipo I (farmaci, alimenti, imenotteri ecc.), nelle quali è prevedibile un evoluzione del quadro verso una sintomatologia più severa. Altresì il RO è opportuno in caso di reazioni immunopatogene di tipo II (reazioni trasfusionali o da infusione di siero o di immunoglobuline) e nell angioedema ereditario. - Allergie alimentari: richiedono il RO solo nella fase acuta. Un eccezione può essere rappresentata dall iter diagnostico dell anafilassi da esercizio fisico cibo-dipendente. - Reazioni anafilattiche ed anafilattoidi: richiedono sempre il RO a scopo terapeutico. E previsto il ricovero nelle fasi successive all episodio acuto per le procedure diagnostiche secondarie ad immunoreazioni di tipo I (farmaci, alimenti), nell orticaria da sforzo fisico post-prandiale, nell allergia al veleno di imenotteri. - Allergia al veleno di imenotteri: è previsto il RO a scopo terapeutico per le reazioni gravi alle punture o per la somministrazione del vaccino antiallergico, quando viene utilizzata la metodica ultrarush, sia per la pericolosità degli eventi avversi, sia per i tempi di somministrazione. Compilazione e codifica delle SDO dei ricoveri in Allergologia La corretta codifica della SDO serve a ridurre la variabilità intra-drg, ed a influenzare la validità effettiva del sistema di classificazione: codificare correttamente significa rispettare le regole di codifica (che si auspica siano emanate a livello nazionale). I controlli esterni delle cartelle cliniche dei pazienti dimessi, finalizzati a valutare l appropriatezza del ricovero e la qualità della codifica, sono parte integrante del sistema e risultano indispensabili per prevenire lo sviluppo di comportamenti opportunistici con lo scopo di aggirare il rischio finanziario cui sono esposti gli ospedali. Nel quadro sinottico riassuntivo (Tabella V) sono schematizzate le modalità di codifica dei ricoveri standard in allergologia. E opportuno, quindi, chiarire i concetti fondamentali di prima diagnosi, diagnosi secondarie e procedure diagnostiche e terapeutiche : 1. PRIMA DIAGNOSI (o diagnosi principale di dimissione): E quella condizione, identificata alla fine del ricovero, che risulta essere la principale responsabile del consumo di risorse (bisogno di trattamento e/o indagini diagnostiche). La prima diagnosi può essere anche una condizione definita dai codici alfanumerici (codici V). Essi sono sempre e solo codici di diagnosi e vanno utilizzati come prima diagnosi per descrivere il motivo del ricorso alla struttura sanitaria da parte del paziente (es.: ricovero per terapia di desensibilizzazione ). In campo allergologico è bene non insistere tanto sull uso dei codici V come prima diagnosi, in mancanza di Linee-Guida dirimenti, ma privilegiare i codici di patologia. 2. DIAGNOSI SECONDARIE: Vanno indicate sulla SDO solo se rilevanti cioè se influenzano il ricovero prolungando la durata di degenza di almeno un giorno (nell 80% dei casi) e riguardano sia le diagnosi concomitanti (non correlate clinicamente alla prima diagnosi), sia quelle complicanti (correlate alla prima diagnosi, anche come conseguenza del trattamento). 3. PROCEDURE DIAGNOSTICHE E TERA- PEUTICHE: Il manuale ICD-9-CM presenta scarsa specificità clinica nei confronti delle procedure eseguite in ambito allergologico. Il cod (altre procedure) deve essere usato in tutte quelle condizioni in cui non si riesca ad individuare un codice più specifico. Ad ogni modo tutti i codici di procedura utilizzati in Allergologia sono ininfluenti sull assegnazione del DRG, nel senso che nessuno di essi è tale da far attribuire un ricovero ad un DRG chirurgico. Conclusioni Il nuovo sistema di finanziamento dell attività ospedaliera sta certamente trasformando il modello di funzionamento del nostro apparato sanitario. A dieci anni di distanza dalla sua applicazione è difficile trarre un bilancio complessivo, anche perché le Regioni hanno risposto in maniera molto diversa alle potenzialità di tale sistema che, bisogna riconoscerlo, così concepito risulta molto complesso da gestire. E però indubbio che, legando la SDO al finanziamento dell attività ospedaliera, sia stato dato un formidabile impulso allo sviluppo dei sistemi informativi ospedalieri che hanno portato ad una migliore conoscenza della realtà ospedaliera del nostro Paese (38). In ambito allergologico l attività di ricovero è stata ripartita in DRG che rispondono in modo adeguato alle finalità del sistema. 67

16 Aggiornamenti Tabella V: Quadro sinottico riassuntivo MOTIVO DI RICOVERO PRIMA DIAGNOSI DIAGNOSI SECONDARIE PROCEDURE DIAGNOSTICHE OSSERVAZIONI E TERAPEUTICHE Allergia verso il veleno cod cod. patologie associate cod (Prick test) Iniezione o infusione di degli imenotteri (effetti tossici di veleno se rilevanti e cod. cod (intradermo) adrenalina assimilabile al di origine animale) complicanze della 1^ diagnosi cod (iniezione di cod steroidi) cod (iniezione o infusione di altre sostanze terapeutiche o profilattiche) Somministrazione vaccino cod cod. patologie associate es.: cod antiallergico verso il veleno (allergia, non specificata, se rilevanti e cod. (desensibilizzazione) degli imenotteri non classificata altrove) complicanze della 1^ diagnosi Somministrazione vaccino cod cod. patologie associate se antiallergico verso il lattice rilevanti e cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod Anamnesi allergia verso un cod. V14 (anamnesi personale cod. patologie associate se rilevanti e medicamento (saggio tolleranza di allergia a sostanze medicinali) cod. complicanze della 1^ diagnosi verso medicamenti mai cod (età < 17a) es.: cod (altre vaccinazioni utilizzati, es. anestetici generali) cod (età > 17a) ed inoculazioni) Desensibilizzazione ad un farmaco cod (allergia, non cod. patologie associate se rilevanti e indispensabile specificata, non classificata altrove) cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod (desensibilizzazione) Reazione allergica ai farmaci cod (effetti avversi non cod. patologie associate se rilevanti e es.: cod (altre vaccinazioni ed inoculazioni), specificati di farmaci...) cod. complicanze della 1^ diagnosi cod (test intradermico o sottocutaneo) Asma bronchiale allergico cod (5^ cifra 0 senza menzione cod. patologie associate se rilevanti e es.: cod ; cod 99.29; cod Procedura cod assimilabile di stato asmatico, 1 con stato asmatico) cod. complicanze della 1^ diagnosi (altre misure respiratorie non invasive) alla prestazione: test di provocazione bronchiale Orticaria-angioedema cod ( ) cod. patologie associate se rilevanti es.: cod ; cod e cod. complicanze della 1^ diagnosi (scatenamento in doppio cieco o esercizio fisico) cod prick-test assimilabile al cod Dermatite da farmaci cod cod. patologie associate se rilevanti e cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod (altre vaccinazioni ed inoculazioni) Dermatite atopica cod cod. patologie associate se rilevanti e cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod (Prick test) Dermatite da alimenti cod cod. patologie associate se rilevanti e es.: cod (Prick test); cod. complicanze della 1^ diagnosi cod (test di scatenamento in doppio cieco con placebo) Dermatite da contatto cod cod. patologie associate se rilevanti e patch-test assimilabile al cod cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod (altre procedure) (sebbene aspecifico) Allergia alimentare sistemica cod (allergia, non specificata, cod. patologie associate se rilevanti e es.: cod (test di scatenamento non classificata altrove) cod. complicanze della 1^ diagnosi in doppio cieco con placebo) Rinocongiuntivite allergica cod.477. (0-8-9) cod. patologie associate se rilevanti e es.: cod (studio funzione nasale) In caso di altre procedure utilizzare il cod. complicanze della 1^ diagnosi rinomanometria cod Shock anafilattico cod ( cod. patologie associate se rilevanti e 68-69) cod. complicanze della 1^ diagnosi es.: cod ; cod

17 Aggiornamenti Bibliografia 1) Taroni F. DRG/ROD e nuovo sistema di finanziamento degli ospedali. Il Pensiero Scientifico Editore, ) Genovese A. et al. I DRG in allergologia. Giorn Ital All e Immunol Clin 2004;14: ) Bousquet J, Michel FB. In vivo methods for study of allergy. Skin tests, techniques and interpretation. In: Middleton E Jr, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse WW (Eds) Allergy. Principles and practice (4th ed) Mosby, St Louis, 1993, p ) Kay AB. Principles and practice of diagnosis and treatment of allergic disease. In: Kay AB (Ed) Allergy and allergic diseases. Blackwell Science, Oxford, 1997, p ) Position Paper: Allergen standardization and skin tests. The European Academy of Allergology and Clinical Immunology. Allergy 1993; 48(14 suppl): )Greaves M. Chronic urticaria. J Allergy Clin Immunol 2000;195: ) Zuberbier T, Henz BM. Diagnosis of urticaria. In: Henz BM, Zuberbier T, Grobbe J, Monroe E (Eds). Urticaria. Springer, Berlin, 1998, ) Cooper KD. 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18 Premio Lofarma 2.000,00 Lofarma, al fine di promuovere la ricerca scientifica sulle nuove prospettive offerte dalla moderna vaccinazione antiallergica, istituisce un premio da conferire al migliore lavoro clinico sulla Rapidità d azione di un vaccino allergoide sublinguale nel trattamento delle allergie da allergeni indoor, acaro e gatto Il premio verrà consegnato il 10 novembre 2006 a Pavia durante gli Aggiornamenti in Allergologia in memoria di Gemma Gherson Il Bando del Premio Lofarma potrà essere consultato su Informazioni supplementari potranno essere richieste a [email protected], specificando numero di telefono e indirizzo postale. 70

19 INTERVISTA Aggiornamenti MEDICINA DEL LAVORO E ALLERGOLOGIA INTERVISTA AL DR. ANGELO MARIO CIRLA A cura di PAOLO FALAGIANI ANGELO MARIO CIRLA Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1966 presso l Università di Milano con il massimo dei voti e lode con una tesi sulla ipersensibilità ritardata al berillio, premio di laurea quale miglior laureato in medicina dell anno e premio Bernardino Ramazzini per la miglior tesi di medicina del lavoro discussa nelle Università italiane. Dal 1967 al 1970 è stato assistente universitario incaricato presso la Cattedra di Medicina del Lavoro dell Università di Milano e poi, vincitore di concorso, docente in ruolo fino al In questo periodo ha sviluppato attività cliniche e attività di ricerca in immuno-allergologia, epidemiologia occupazionale, tossicologia, con particolare riguardo alla patologia respiratoria e cardiovascolare. Dal 1974 al 1990 è stato medico Aiuto presso l Ospedale di Lecco, dove entrò in funzione la prima Unità Operativa Ospedaliera di Medicina del Lavoro (UOOML) della Lombardia. Dal 1986 è stato anche Dirigente Responsabile di una Unità Operativa Ospedaliera di Allergologia. Esperienza pratica di conduzione di servizi ambulatoriali, di valutazione dei rischi ambientali e professionali, di attività preventive, di attività didattica ed informativo-educativa sia per lavoratori che per operatori sanitari medici e non medici. Attività scientifica di ricerca applicata nei settori di tossicologia industriale, allergologia ambientale e professionale, epidemiologia occupazionale. Conduzione di circa 200 indagini sulle condizioni di rischio e di salute in fabbriche del territorio, sia per la parte di valutazione dei rischi che per la parte medica e per l attività informativo-educativa di imprenditori e lavoratori. Dal 1991 opera presso l Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Cremona, Primario e poi Direttore Medico dell Unità Operativa Ospedaliera di Medicina del Lavoro (UOOML), con annesso Centro per le Malattie Allergiche da Ambiente e Laboratorio di Igiene e Tossicologia Occupazionale. La UOOML di Cremona è riferimento regionale in Lombardia per la sorveglianza sanitaria in agricoltura e per l allergologia professionale. Dal 1997 al 2003 è stato Coordinatore del Dipartimento Malattie Allergiche della Provincia di Cremona. Dal 1998 Medico Competente Coordinatore ex D.Lgs 626/94 dell Azienda Istituti Ospitalieri di Cremona. Dal 2000 al 2002 componente del Comitato Tecnico-Scientifico dell ISPESL. Collabora alla progettazione, gestione e conduzione di progetti di ricerca e studio a carattere regionale, nazionale ed internazionale. Professore a contratto nell Università di Brescia. Affiliato e membro di commissioni e gruppi di lavoro nelle principali società scientifiche nazionali e internazionali di Medicina Respiratoria (ERS, SIMER, AIPO), di Medicina del Lavoro e Medicina Preventiva (ICOH, SIMLII, SIVR, AIDII) di Allergologia (EAACI, SIAIC, AAITO). E autore e coautore di 250 pubblicazioni su riviste scientifiche a diffusione nazionale ed internazionale. Not Allergol 2005; 24: L interesse per il Dr. Angelo Cirla che mi ha spinto a questa intervista nasce, oltre che da una lunga e sincera amicizia, dal fatto che egli rappresenta una figura abbastanza rara nel nostro scenario medico: quella del Medico del Lavoro e Allergologo. La prima domanda ad Angelo Cirla riguarda quindi il suo pensiero sulla professionalità che nasce da questa doppia Specialità. Certamente la maggior parte del suo DNA codifica per la Medicina del Lavoro, anche perché so per lui questa è un eredità paterna, ma sono certo che la Allergologia rappresenta un interesse non di secondo piano. Ho sempre pensato che lo studio delle malattie che si instaurano nell uomo avendo come fattore o cofattore di rischio l ambiente di lavoro e l attività lavorativa in genere fosse la base per perseguire l obiettivo salute in una società moderna e produttiva. Per tale ragione ho scelto come disciplina specialistica e seguito nella sua rapida evoluzione la Medicina del Lavoro, che, oltre alla clinica, ha sviluppato nel tempo conoscenze applicate di tossicologia, fisiopatologia, psicologia ed epidemiologia applicabili alla massa dei lavoratori. Ma vi sono situazioni in cui solo alcuni reagiscono in modo abnorme all ambiente e la chiave di lettura è proprio immunologica. Ecco perché ho aggiunto l Allergologia, che per conto proprio ha avuto evoluzione altrettanto rapida e pratica, ma forse troppo settoriale in sè stessa. Non so quanto abbia influito l eredità paterna, ma a questo punto della vita me lo chiedo spesso e darò forse una risposta quando avrò avuto il tempo di affrontare un analisi dell inconscio. Mio padre Piero Cirla è mancato relativamente giovane nel 1961, quando io ero appena iscritto all università. Egli era stato docente presso la Clinica del Lavoro di Milano, allievo e collaboratore negli anni ruggenti di Luigi Devoto, il grande maestro. Solo vent anni più tardi e per caso ho scoperto che anteguerra mio padre deve aver seguito il mio stesso iter di pensiero. Vi è infatti una sua pubblicazione del 1941 che è forse la prima trattazione organica della materia allergologica sotto l ottica del medico del lavoro, che allora era essenzialmente un clinico particolare ( Le allergopatie professionali - I Quaderni dell Allergia - Milano 1941, vol 7, n 2: 3-16). Per completare la risposta, mi rendo conto ai tempi attuali che l interesse per la doppia specialità risponde ad una complessa esigenza reale ed assicura una professionalità più completa nell ambito della pa- 71

20 Aggiornamenti 72 tologia da ambiente. Capisco anche di essere una figura piuttosto rara (non certo unica), ma solo perché l organizzazione sanitaria è razionalmente fallita nell ultimo trentennio. L Allergologia è stata a lungo la nipote dell Immunologia, come anche pensavano Benvenuto Pernis e Carlo Zanussi, che sono stati i miei formatori. La Medicina del Lavoro è stata a lungo la cugina della Medicina Interna, come diceva Enrico Vigliani, mio maestro e propulsore nel settore delle malattie allergiche professionali. Per questo, invece di promuovere l inserimento mirato di specialisti allergologi nelle strutture di Medicina del Lavoro, il percorso organizzativo si è orientato semplicemente ad appoggiare i rari medici del lavoro che accettavano di essere attivamente anche allergologi generalisti nelle strutture. La visuale professionale che ne è derivata è comunque estremamente originale e interessante per la patologia ambientale moderna: per me non è certo un interesse di secondo piano, ma un completamento. Sostanzialmente la Allergologia è la scienza che studia le sorgenti allergologiche naturali, cioè presenti nell aeroplancton come i pollini, gli acari, le spore fungine, eccetera, e le reazioni immunologiche e cliniche che esse inducono nell organismo (un discorso a parte va fatto naturalmente per l allergia ai farmaci). Le sorgenti allergologiche naturali hanno la caratteristica di essere presenti nell aria in quantità molto minuta ed abbastanza omogenea nell ambito di una data area geografica. Negli ambienti lavorativi le cose possono cambiare radicalmente. Si può avere esposizione a sostanze assenti o trascurabili nell ambiente naturale. Ad esempio i pollini dei fiori ornamentali usualmente non provocano allergie respiratorie perché sono molto pesanti e non volano, ma per chi lavora in serra la situazione è assai diversa. Per non parlare delle infinite sostanze chimiche industriali, ad esempio intermedi farmaceutici, collanti, acceleranti eccetera. In sostanza, non pensi che gli ambienti lavorativi possano essere considerati come un vero e proprio laboratorio di sperimentazione allergologica? Una persona adulta normalmente inserita nella società con un lavoro passa almeno otto ore della sua giornata in ambienti che non sono quasi mai naturali, in quanto sono costruiti o modificati dall uomo allo scopo di produrre manufatti o servizi. Noi viviamo in un outdoor naturale e in un indoor environment abitativo, ma anche nella terza dimensione dell occupational environment, che è il meno conosciuto. Ogni ambiente di lavoro, dagli uffici alle stalle, ha inquinanti atmosferici respirabili generici e specifici. Su questa tipologia di esposizione a rischio si è venuta accumulando nell ultimo cinquantennio una base di conoscenze chimiche e biologiche precise, tali da dimensionare e classificare anche il rischio allergico. Di fronte ad un lavoratore che accusa disturbi rinitici, asmatici o cutanei dove altri non hanno problemi il buon medico del lavoro si chiede cosa egli faccia e come lo faccia, ma il buon allergologo si domanda che cosa l individuo respiri, tocchi od eventualmente ingerisca. Si tratta di una visuale che deriva da conoscenze polidisciplinari e pone la persona, con il suo sistema immunologico di difesa, al centro di possibili rischi con esposizione ambientale a basse dosi, anche non continuative. Questa è in realtà la occupational allergy, che spesso viene invece intesa come un ambito quasi aneddotico di agenti allergizzanti strani e particolari rispetto alla cosiddetta allergia ambientale da aeroplancton. L amico Paolo ha ragione quando mi chiede se gli ambienti lavorativi possono essere considerati come vere e proprie situazioni di sperimentazione allergologica. E proprio così, se però si tiene presente che ciò che viene sperimentato nella pratica è un metodo di approccio globale di ricerca, utilizzato in situazioni che via via l evoluzione produttiva determina con il progresso tecnologico e organizzativo. Debbo però ricordare che la prima descrizione clinica di asma allergico professionale da polveri risale al Nel suo trattato, scritto in latino (cioè nell inglese del tempo), intitolato De Morbis Artificum Diatriba Bernardino Ramazzini diagnostica e commenta l asma da farina di frumento, che colpiva panificatori e mugnai. Parimenti individua la patologia respiratoria degli agricoltori, che noi oggi denominiamo polmonite o alveolite da ipersensibilità ed è causata da componenti delle polveri agricole. Si tratta di malattie ancora attuali, delle quali oggi conosciamo la patogenesi allergica; si ritrovano in una situazione produttiva non solo artigianale, ma estesa all industria alimentare e agli allevamenti zootecnici moderni. Sotto l aspetto etiologico l evoluzione industriale dall ottocento in poi ha introdotto nella nostra vita una lunga serie di composti chimici capaci di stimolare e modificare il sistema immunologico umano. Inoltre l organizzazione del lavoro ha imposto tipi di aggregazione e di coabitazione in ambienti produttivi che determinano esposizione particolare ad allergeni comuni (si pensi agli acari negli uffici o negli spogliatoi di fabbrica). Credo che le allergopatie professionali respiratorie da composti chimici (diisocianati, anidridi acide, ammine, formaldeide, colofonia, intermedi di farmaci, ecc.) che sono state studiate costituiscano soltanto l epifenomeno di una azione patogenetica più profonda che ancora poco conosciamo, così come accade anche per le sensibilizzazioni chimiche da contatto, che constatiamo e classifichiamo come dermatiti. In ogni modo le attività lavorative hanno un ruolo importante nell aumento delle malattie allergiche che colleghiamo al progresso delle condizioni di vita, poiché il lavoro nella società industriale e post-industriale è un componente obbligato dello stile di vita occidentale, con conseguenze sull organismo almeno pari a quelle dell alimentazione, dell igiene, delle abitudini di vita e delle cure mediche, che consideriamo proprie della cultura occidentale. Il punto centrale è comunque che l osservazione biologica e clinica sperimentale occupazionale, dalla patologia dell agricoltura a quella dell industria chimica e farmaceutica, avviene sull uomo attivo e quindi deve evolvere in tempi brevi verso la prevenzione ambientale, medica e comportamentale. L allergologo del lavoro opera sempre con il doppio approccio uomo-ambiente, ma con la prospettiva preponderante della prevenzione al posto di lavoro. L epoca epidemica delle allergopatie professionali penso sia giustamente terminata. Al giorno d oggi ogni caso è un evento sentinella che, una volta definito, determina rimedi validi per l intero gruppo di esposti nello stesso ambiente, con lo scopo di ridurre il rischio di recidive e facili-

21 Aggiornamenti tare un inserimento lavorativo sicuro anche per i predisposti. In questo vi è anche l appoggio delle norme legislative, con il sistema europeo di prevenzione che in Italia è imposto dal D.Lgs 626/94. Com è noto le malattie allergiche sono in aumento esponenziale. Da prevalenze nell ordine dell 1% ai primi del secolo scorso si è arrivati a prevalenze del 15-20% nei Paesi a stile di vita occidentale. Come sappiamo le cause di ciò risiedono in gran parte proprio nel nostro stile di vita (elevata igiene, vaccinazioni, antibiotici) che diminuiscono le infezioni, soprattutto a livello gastrointestinale, e conseguentemente la stimolazione di quel settore dell apparato immunologico che contrasta le sensibilizzazioni allergiche (T H 1). Ci chiediamo dove potrà arrivare in futuro la prevalenza delle malattie allergiche. Forse quelle situazioni occupazionali in cui i lavoratori sono esposti a sostanze altamente sensibilizzanti racchiudono una risposta a questo quesito. Mi stai chiedendo quali indicazioni possano emergere dall esperienza delle esposizioni lavorative riguardo alla prevalenza di manifestazioni allergiche documentate ed in particolare fin dove si è arrivati. La risposta deriva dagli esempi puri professionali, cioè da quelle situazioni di vita reale nelle quali si è verificata in ambienti di lavoro una esposizione a composti allergizzanti ripetitiva, inconsapevole e non protetta da parte di un gruppo identificato di lavoratori. L epidemiologia delle allergopatie occupazionali ci offre constatazioni significative di prevalenza delle sensibilizzazioni a livelli ben superiori di quelli della popolazione comune occidentale che hai citato. Ciò soprattutto negli ultimi quarant anni: enzimi proteolitici quali la subtilisina o l alcalase (38%) nell industria dei detersivi, psillioispagula (35%) e fenilglicina cloruro (40 %) nell industria farmaceutica, diisocianati (33%) nell impiego di vernici poliuretaniche, resine epossidiche (30%) nelle manipolazioni dell industria elettromeccanica ed elettronica, latice di gomma (25%) inizialmente nell utilizzo di guanti in sanità. Si tratta di esempi di storia recente, che hanno aumentato le conoscenze cliniche e determinato misure di protezione e prevenzione tecnica tali da circoscrivere progressivamente l estendersi di allergopatie. Estrapolando però queste esperienze si arriverebbe a concludere che in condizioni infauste, ma non infami (ricordo a tale proposito che la vera grande epidemia di asma da isocianati si ebbe negli anni quaranta durante il lavoro coatto dell industria chimica di guerra nella Germania nazista) il potenziale di prevalenza delle sensibilizzazioni allergiche manifeste per l uomo ed il suo genotipo si localizza fra il 30 ed il 40%, cioè può coinvolgere un soggetto su tre. Sotto l aspetto ambientale le problematiche dell esposizione ad agenti sensibilizzanti nei luoghi di lavoro, nelle abitazioni e negli ambienti esterni sono comunque sempre più avviluppate e interagenti. Basti pensare ai fumi diesel, al latice di gomma, alle polveri di cereali, agli additivi conservanti, agli acari dei depositi. Per questo ritengo che nella nostra epoca l esposizione lavorativa possa avere direttamente e soprattutto indirettamente effetti concausali e promotori sull aumento delle malattie alle quali si riconosce una patogenesi allergica, cioè una risposta immune deviata nei confronti di stimoli ambientali. Sotto questo aspetto le diagnosi di specifiche allergopatie professionali (circa il 10% del totale delle diagnosi) sono solo l estrinsecazione più evidente. Purtroppo lo sviluppo delle ricerche non ha finora granchè puntato sugli esempi puri professionali per indagare le interazioni di tipo chimico e biochimico; forse ora è tardi, al contrario invece di ciò che si è verificato per la cancerogenesi chimica a basse dosi in campo tossicologico. L esempio del nichel può essere dimostrativo. Si tratta di un elemento naturale, essenziale per il nostro organismo, che non sembra aver dato problemi di patologia nella storia passata. Solo a metà dell ottocento ne inizia l utilizzo industriale con il processo di raffinazione nella metallurgia ed il nichel entra nell uso comune di manufatti metallici. Già alla fine dell ottocento vengono descritti i primi eczemi da contatto metallico. A metà del novecento vengono effettuati i primi studi sull asma da fumi metallici nei saldatori inox e nei galvanisti; alla fine del novecento assumono rilevanza le riniti e le orticarie di origine alimentare, oltre che professionale. Oggi il nichel è considerato uno dei più diffusi sensibilizzanti lavorativi ed extralavorativi, con meccanismi IgE-mediati e cellulomediati; ma vi sono studi iniziali anche sui suoi effetti cancerogeni a basse dosi nelle esposizioni continuate lavorative. Il comune buon senso suggerisce che i lavoratori che già prima dell arrivo in fabbrica erano affetti da malattie allergiche, ovvero anche soltanto atopici (intendo dire con positività ai test cutanei), siano a più alto rischio di sviluppare sensibilizzazioni allergiche sul luogo di lavoro. Ma è proprio vero? L altra faccia della questione che stiamo trattando è proprio la predisposizione individuale, che in termini pratici di idoneità lavorativa viene definita suscettibilità. L atopia, intesa come tendenza a produrre IgE specifiche, è un fattore importante nell aumentare la probabilità di sviluppare allergie in soggetti esposti a rischi specifici da agenti occupazionali ad alto peso molecolare (cosiddetti naturali ), mentre non vi è nessuna prova che lo sia verso gli agenti a basso peso molecolare (cosiddetti sintetici o chimici ). Ciò qualunque sia il livello di credibilità della classificazione di atopia: familiarità, risposta positiva ai test cutanei verso allergeni comuni, sierologia IgE. Vanno però considerati anche altri fattori favorenti personali, quali lo stato anatomico e la responsività delle alte e basse vie respiratorie, od anche le condizioni e la reattività delle superfici cutanee esposte. Alcuni interessanti dati preliminari (ad esempio per l asma da diisocianati) evidenziano anche fattori genetici; questo aspetto non meraviglia, se si pensa che i sistemi metabolici di trasformazione e inattivazione dei composti chimici sono geneticamente condizionati e che la stessa tendenza al broncospasmo ha controlli genetici. Due ambiti sarebbero suggestivamente da investigare come ricerca nel futuro, utilizzando il modello occupazionale per definire fattori predisponenti a reazioni abnormi allergiche soprattutto verso composti chimici: il rapporto fra stress e allergie ed il rapporto fra deficit metabolici ed allergie. In ogni caso va ribadito che l inquadramento della predisposizione allergica individuale non può più esitare nell esclusione preventiva del soggetto da un lavoro a ri- 73

22 Aggiornamenti schio teorico di sensibilizzazione, nella situazione generale con almeno il 20% della popolazione già affetto da una malattia allergica e che ha comunque il diritto di lavorare. Al contrario, è il posto di lavoro ed il processo tecnologico produttivo che devono essere predisposti per ridurre il rischio allergico, come prescrivono le leggi. Il sistema di sorveglianza sanitaria, affidato in ogni azienda ad un medico competente, e la valutazione dei rischi cui è obbligato il datore di lavoro hanno proprio anche lo scopo di inserire correttamente un soggetto allergico. In caso di dubbio sulle valutazioni ci si può appoggiare a centri di riferimento, come sono in Lombardia o Piemonte le Unità Operative Ospedaliere di Medicina del Lavoro (UOOML) ed in altre regioni gli Istituti di Medicina del Lavoro Universitari. Il Congresso Mondiale di Medicina del Lavoro si terrà quest anno in Italia a Milano (vedi 2 a di copertina), e nel suo interno vi sarà una sessione dedicata alle patologie dei panettieri dovute a sensibilizzazione allergica al frumento. Ci puoi parlare delle tue esperienze in questo campo, sia sul piano diagnostico che terapeutico? Si tratta di una patologia professionale allergica ancora rilevante, ai primi posti nelle segnalazioni ufficiali in tutta Europa, malgrado esista un notevole sommerso per difetto diagnostico. Panificatori, pizzaioli, pasticceri, operai agro-alimentari possono manifestare rinite, asma, dermatite, orticaria. Gli allergeni del macinato di frumento sono stati identificati e quelli che determinano la patologia respiratoria professionale sono in parte diversi da quelli che causano allergia alimentare nei bambini ed in rari adulti. Alcuni determinanti allergenici sono comuni alle Graminacee e ciò determina confusioni ed errori diagnostici in almeno il 30% dei casi, specialmente utilizzando i prick test. Il percorso diagnostico completo, al di là dei primi sospetti, conviene sia realizzato presso un centro di riferimento riconosciuto. Fondamentale è l anamnesi professionale riferita anche alla tecnologia e alla tipologia degli impasti, ai tipi di farina ed ai miglioratori. Oggi la patologia prevalente al primo accertamento è la rinite e/o asma persistente lieve, il che pone le basi per un recupero terapeutico e funzionale. Si tratta di malattie per le quali è obbligatoria la segnalazione alle ASL (DM 27/4/ 04) e per l asma all INAIL (legge 1124/65). A proposito dell allergopatia da farina credo di avere in Italia la maggiore esperienza di immunoterapia specifica con vaccino allergenico, il cui razionale ha significato per consentire la prosecuzione della attività lavorativa quando il paziente lo desideri. L attuazione è connessa ad una organizzazione che non fa sospendere il lavoro a rischio, monitora la persona, accerta un livello di esposizione professionale compatibile con le leggi, riduce gradualmente la copertura con farmaci. La riduzione dei sintomi è dell ordine del 60-80%, la progressione in asma viene arrestata. In pratica il paziente-lavoratore è oggetto di un intervento diagnostico-terapeuticorieducativo complesso, nel quale l ITS è l indispensabile strumento immunologico. L allergopatia professionale da farina di frumento, che è stata storicamente la prima documentata, è anche nella mia esperienza una delle poche dominabili e curabili. Vi è però ancora parecchio da migliorare nella mentalità dei panificatori, soprattutto in senso preventivo; così come si è ancora in ritardo nell organizzazione sanitaria dell assistenza e dell indirizzo globale dei soggetti ammalati. E probabile che anche nel Congresso Mondiale di Medicina del Lavoro a Milano, nei vari confronti, emergerà che una tale esperienza si è realizzata anche altrove, dove sussista una figura portante di medico del lavoro-allergologo, figura peraltro sicuramente rara, ma non solitaria in Europa. 74

23 SELEZIONE BIBLIOGRAFICA a cura della redazione Aggiornamenti L IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE CON ALLERGOIDE MONOMERICO DI DERMATOPHAGOIDES RIDUCE LE IgE ALLERGENE-SPECIFICHE ED AUMENTA SIA LA PRODUZIONE DI INTERFERONE-γ CHE DI INTERLEUCHINA-10 Sublingual immunotherapy with Dermatophagoides monomeric allergoid down-regulates allergen-specific immunoglobulin E and increases both interferon-γ and interleukin-10 production COSMI L* - SANTARLASCI V* - ANGELI R* LIOTTA F* - MAGGI L* - FROSALI F* ROSSI O* - FALAGIANI P - RIVA G ROMAGNANI S* - ANNUNZIATO F* MAGGI E* * Center of Research, Transfer, High Education DENOthe, University of Florence, Firenze Lofarma SpA, Milano CLIN EXP ALLERGY 2006;36: Questo studio, che porta la firma del prestigioso gruppo di ricerca fiorentino della scuola di Sergio Romagnani, torna sull importante argomento del meccanismo d azione dell immunoterapia specifica sublinguale (SLIT). Come è noto, in pochissimi studi sono state dimostrate dopo SLIT significative variazioni dei parametri umorali (IgE e IgG specifiche), mentre in uno studio è stato evidenziato un aumento della produzione di interferone-gamma (IFN-γ) da parte dei linfociti stimolati con l allergene, ed in un altro una diminuita proliferazione dei linfociti stessi. Peraltro gli studi sui modelli animali hanno dimostrato che l immunoterapia con via di somministrazione orale è tollerogenica e corregge la differenziazione T H 1/T H 2, inducendo nelle cellule dendritiche della mucosa orale la produzione di alti livelli di IL-12 (citochina di ambiente T H 1). L allergoide monomerico di Dermatophagoides utilizzato per questo studio aveva già dimostrato, in un precedente studio in doppio-cieco contro placebo della durata di 2 anni, sia efficacia clinica che una significativa diminuzione della risposta infiammatoria indotta dall allergene. Qui sono stati studiati 25 pazienti con rinite perenne e/o rinite più asma allergici al Dermatophagoides, suddivisi in 2 due gruppi: pazienti trattati con immunoterapia specifica sublinguale (SLIT, n 12) per 2 anni (da gennaio 2003 a dicembre 2004) ricevendo una dose cumulativa di allergene pari a AU/anno, e pazienti di controllo non trattati (UT, n 13). Naturalmente ad entrambi i gruppi era stata prescritta, al bisogno, l assunzione di steroidi nasali ed antistaminici. Sono stati studiati sia i parametri clinici che quelli immunologici, più precisamente: anticorpi IgE, IgG 1 e IgG 4, produzione di IL-10, IFN-γ e TGF-β da parte dei linfociti di sangue periferico stimolati con l allergene. L analisi dei risultati clinici al tempo 0, dopo 6, 12 e 18 mesi ha dato i seguenti risultati: l assunzione di farmaci sintomatici si è significativamente ridotta nel corso della SLIT nei pazienti trattati ma non nei pazienti di controllo (P<0,05), mentre il punteggio dei sintomi era diminuito in entrambi i gruppi, probabilmente proprio grazie all assunzione dei farmaci stessi. Un dato nuovo, molto interessante, emerge dal dosaggio delle IgE specifiche che sono risultate diminuite in modo significativo dopo 12 e 18 mesi nei pazienti trattai con SLIT (P<0,05 e P<0,005 rispettivamente), mentre non vi era alcuna variazione nei pazienti di controllo UT. Come atteso, non vi era invece alcuna variazione, in entrambi i gruppi, degli anticorpi IgG 1 e IgG 4. Per quanto riguarda le risposte linfocitarie, vi è innanzitutto da segnalare una diminuzione della risposta proliferativa all allergene (Der p 1) nei pazienti trattati con SLIT rispetto ai controlli UT, differenza che era particolarmente pronunciata alle basse concentrazioni di allergene stimolante (2 e 0,4 μg/ml). Per quanto riguarda la produzione, da parte dei linfociti di sangue periferico, di citochine T H 1-T H 2 correlate, si è osservato un significativo aumento (P<0,05) dell IFN-γ (T H 1), dopo stimolazione con alte dosi di allergene, dopo 6 mesi di trattamento con SLIT rispetto a quanto osservato prima del trattamento stesso. Nei soggetti di controllo non trattati (UT) non si osservava alcuna variazione. A dimostrazione della specificità di questa risposta, i linfociti sono stati stimolati anche con un antigene non correlato (streptochinasi), senza che si osservasse alcuna variazione. Inoltre nei pazienti trattati con SLIT si è osservata una più alta concentrazione sierica di CXCL10 (una chemochina correlata all IFN-γ) dopo 12 e 18 mesi di trattamento, dato questo che conferma il potenziamento della produzione di IFN-γ da parte dei linfociti T. Come è noto oggi sappiamo che un importante ruolo della regolazione immunitaria viene svolto da linfociti T con alta espressione di CD25 (CD4 + CD25 + ) detti appunto T regolatori (Treg). Pertanto i ricercatori del gruppo fiorentino hanno studiato questa popolazione linfocitaria per vedere se durante la SLIT vi era un loro aumento. Non è stato evidenziato un aumento diretto dei CD4 + CD25 +, tuttavia vi era un chiaro e significativo (P<0,05) aumento della concentrazione nei surnatanti delle culture linfocitarie della IL-10, che, insieme al TGF-β1, è la citochina tipicamente prodotta dai Treg e quindi considerata il suo marker più importante. Più precisamente, un aumento sensibile (raddoppio o più) della IL-10 veniva osservato nel 55% dei pazienti che avevano ricevuto SLIT, contro l 11% dei controlli UT. Questo aumento non si osservava nei pazienti UT non trattati con SLIT, e neppure nelle colture linfocitarie stimolate con antigene di controllo streptochinasi. I ricercatori di questo studio hanno avuto l opportunità di rivalutare due dei pazienti dopo 22 e 24 mesi di terapia. I linfociti stimolati con l allergene dimostravano ancora un incremento di IL-10 e di IFN-γ, comparabile a quello osservato al 6 mese dall inizio della terapia. A conferma di queste osservazioni sta la quantificazione delle percentuali di linfociti secernenti le varie citochine. Mentre quelli secernenti IL-4 (citochina di ambiente T H 2) non erano aumentati dopo la SLIT, lo erano quelli secernenti IFN-γ (citochina di ambiente T H 1) o IL-10 (marker dei Treg). Nella sezione dedicata alla discussione, gli autori esaminano approfonditamente il ruolo di queste modificazioni immunologiche, in comparazione con quanto già acquisito dalla letteratura, e la relazione con i parametri clinici. E difficile, in conclusione, indicare quale delle modificazioni immunologiche osservate sia il meccanismo più importante nel determinare l efficacia clinica della SLIT. E altamente probabile che i diversi meccanismi agiscano in sinergia, e che l uno o l altro possano predominare in funzione di vari fattori: grado di sensibilizzazione del soggetto, tipo di allergene e suoi epitopi rilevanti, via di assorbi- 75

24 Aggiornamenti 76 mento, attivazione simultanea delle cellule dendritiche ad opera di altri patogeni, ecc. Questi meccanismi potenzialmente plurimi possono fornire una spiegazione biologica convincente per la l efficacia clinica della SLIT, e riconciliarci con i risultati in parte contradditori che la letteratura riporta su questo argomento. P.F. SICUREZZA E TOLLERABILITA DELL IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE EFFETTUATA CON MODALITA ULTRA-RUSH IN 20 MINUTI IN PAZIENTI CON RINITE E/O ASMA Safety and tolerability of ultra-rush (20 minutes) sublingual immunotherapy in patients with allergic rhinitis and/or asthma GAMMERI E a ARENA A a D ANNEO R b LA GRUTTA S c a Respiratory Center Disease-USL5, Messina b Papardo Hospital, Messina c Allergy Unit, Children Hospital G. Di Cristina-ARNAS Civico, Palermo ALLERGOL ET IMMUNOPATHOL 2005;33: Attualmente gli schemi posologici dell immunoterapia sublinguale (SLIT), ricalcano in gran parte quelli dell immunoterapia iniettiva (SIT): il paziente inizia la terapia con un dosaggio molto basso che viene incrementato progressivamente nell arco di svariate settimane (14 e più per l allergoide sublinguale Lais, Lofarma SpA) prima di intraprendere la terapia di mantenimento. Questa prima fase incrementale è chiamata Fase di Induzione o Terapia Iniziale. Il razionale alla base di tale procedura è da ricondursi a problemi legati alla sicurezza del vaccino antiallergico emersi svariati anni orsono con la terapia iniettiva. Tuttavia, il profilo di sicurezza della SLIT si è dimostrato essere di molto superiore a quello della SIT, specialmente quello di Lais che, essendo un allergoide monomerico, ossia un allergene modificato chimicamente, possiede una minore allergenicità. Infatti ad oggi non è stato segnalato alcun caso di reazione sistemica grave o di shock anafilattico con questo tipo di immunoterapia. Pertanto, già alcuni anni fa, si è cominciato a proporre e utilizzare schemi semi-rush, in cui la terapia iniziale durava solo 16 giorni. Attualmente gli allergologi stanno tuttavia valutando la possibilità di accorciare ulteriormente questo lasso di tempo, utilizzando schemi posologici sempre più semplici e rapidi. Il primo ad essere testato è stato, un paio di anni fa, uno schema ultra-rush consistente nella somministrazione della terapia iniziale in un arco di tempo molto ristretto, inizialmente di due ore (Rossi et al., 2001) e successivamente di soli minuti (Rossi et al., 2005). Sono stati ad oggi pubblicati solo due lavori sull impiego della SLIT con schema ultra rush in circa 20 minuti. Il più recente è quello di Gammeri et al. che valuta la sicurezza e la tollerabilità dell allergoide sublinguale Lais somministrato secondo tali modalità. In tale lavoro il dosaggio di partenza era di 100 UA, invece delle abituali 25 UA, mentre l ultima dose era di 2000 UA. Lo schema in questione prevedeva 5 step, uno ogni 5 minuti (Tab. 1). Gli autori hanno studiato 105 pazienti, 77 adulti (età media 35 anni) e 28 bambini (età media 13 anni), con una storia di rinite e/o asma, allergici agli acari (56 pazienti), alla Parietaria (34 pazienti) o alle Graminacee (15 pazienti). Tutti i pazienti esaminati hanno tollerato la terapia iniziale ultra-rush molto bene. Non sono stati osservati eventi avversi di rilievo. Solo un paziente (lo 0,9% del totale) ha manifestato, 30 minuti dall inizio della SLIT con allergoide sublinguale, una leggera pirosi gastrica, che è regredita spontaneamente. Questi dati confermano il buon profilo di tollerabilità della SLIT effettuata con allergoide sublinguale anche quando utilizzata secondo schemi posologici di tipo ultrarush della durata di soli 20 minuti. E probabile che in un prossimo futuro si Tabella 1 TEMPO DOSAGGIO 0 minuti 100 AU 5 minuti 300 AU 10 minuti 600 AU 15 minuti 1000 AU 20 minuti 2000 AU possa assistere ad un aumentato ricorso a terapie iniziali sempre più brevi e semplici. Ciò permetterebbe infatti di raggiungere la fase di mantenimento in minor tempo, incrementando quindi la rapidità d azione della terapia e forse anche la sua efficacia. Inoltre anche l aderenza del paziente al trattamento verrebbe in questo modo migliorata. D altra parte, l elevato profilo di tollerabilità della SLIT non verrebbe modificato, se non anch esso addirittura aumentato, dal momento che questi schemi ultra-rush devono essere necessariamente effettuati in presenza dello specialista. M.B. EFFETTI CLINICI, FUNZIONALI E IMMUNOLOGICI DELL IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE NELLA POLLINOSI DA BETULLA: STUDIO DI 3 ANNI CONTROLLATO E RANDOMIZZATO Clinical, functional, and immunologic effects of sublingual immunotherapy in birch pollinosis: A 3-year randomized controlled study MAROGNA M a SPADOLINI I b MASSOLO A c - CANONICA GW d PASSALACQUA G d a Pneumology Unit, Cuasso al Monte Macchi Hospital Foundation, Varese, Italy b Medical Department, Anallergo S.p.A. Florence, Italy c Interuniversity Center for Wildlife Research and Environment Improvement University of Florence, Italy d Allergy and Respiratory Diseases, DIMI University of Genoa. J ALLERGY CLIN IMMUNOL 2205; 115: L immunoterapia specifica sublinguale (SLIT) ha dimostrato di essere efficace nel controllare i sintomi della rinite allergica e nel ridurre il consumo dei farmaci impiegati per tale patologia. Sono stati tuttavia pubblicati pochi studi che dimostrino i suoi effetti sull infiammazione allergica e sulla funzionalità delle basse vie respiratorie. Gli autori si sono pertanto preposti l obiettivo di indagare, con uno studio pro-spettico, randomizzato, controllato verso la sola terapia farmacologica, gli effetti della SLIT

25 Aggiornamenti su tali parametri in pazienti adulti affetti da rinite allergica alla betulla con o senza asma. La durata del trattamento era di 3 anni più un anno di osservazione preventiva (run-in). A ogni stagione pollinica venivano valutati l eventuale riduzione dei sintomi e del consumo di farmaci, la funzionalità polmonare e il grado di infiammazione delle vie aeree. A tal fine sono stati utilizzati un apposito foglio diario da compilarsi a cura del paziente, alcune prove di funzionalità respiratorie (FEV 1 e MEF 25 e SgaW%), il test alla metacolina per la valutazione della broncoreattività aspecifica e la conta degli eosinofili raccolti a livello nasale. Risultati. Nell indagine sono stati inclusi 79 pazienti rinitici, monosensibili alla betulla con o senza asma. Di questi, 27 sono usciti dallo studio per propria decisione o per comparsa di nuove sensibilizzazioni. Dei rimanenti 52 pazienti, 29 sono stati assegnati al gruppo trattato con SLIT e terapia farmacologica al bisogno (età media 27,76 anni) e 23 al gruppo di controllo (età media 28,96 anni), trattato con la sola terapia farmacologica. Nel gruppo SLIT si è osservata una consistente riduzione dello score combinato sintomi-consumo farmaci che si è manifestata in maniera sempre più marcata nel corso degli anni. Inoltre, una differenza statisticamente significativa tra il gruppo SLIT e quello di controllo si è resa evidente già a partire dal primo anno di trattamento. Parallelamente si è avuta una progressiva riduzione dell infiltrazione eosinofila a livello della mucosa nasale nel corso delle successive stagioni polliniche. Tuttavia, in questo caso, una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi si è potuta notare solo al secondo anno di trattamento. Anche i parametri relativi alla funzionalità respiratoria (FEV 1, MEF 25 e SgaW%) sono variati nel corso dello studio. Nel gruppo SLIT si è infatti osservato un aumento degli stessi nel corso dei 3 anni di trattamento mentre nel gruppo di controllo si è avuta una loro diminuzione. La differenza tra i due gruppi è diventata statisticamente significativa dal secondo anno di trattamento in avanti. Di pari passo si è osservata una riduzione della broncoreattività aspecifica, evidenziata da un incremento del valore di PD20 nel corso degli anni, che si è osservato solo nel gruppo SLIT, con una differenza tra i due gruppi statisticamente significativa già a partire dal primo anno di trattamento. I risultati di questo lavoro di Marogna e colleghi, oltre a ribadire l efficacia clinica della SLIT, ne mettono in luce i positivi effetti su parametri oggettivi spesso poco indagati, quali l infiammazione allergica, la funzione respiratoria e la broncoreattività aspecifica. Nel loro insieme, tali dati confermano che la SLIT, somministrata in aggiunta alla terapia farmacologica, assicura ai pazienti con pollinosi da betulla benefici sia di carattere clinico-sintomatico che di tipo obiettivo quali la riduzione dell infiammazione allergica e dell iperreattività bronchiale, agendo sia a livello delle alte che delle basse vie respiratorie. M.B. REAZIONI DA CORPI ESTRANEI DOVUTE A NON CORRETTE INIEZIONI DI ESTRATTI ALLERGENICI CONTENENTI GEL DI IDROSSIDO D ALLUMINIO Foreign-body reaction due to incorrect injections of allergen extracts containing aluminium hydroxide gel GÜLBAHAR O* - OZTURK G - KAZANDI AC KOKULUDAG A * Department of Internal Medicine Division of Clinical Immunology and Allergy Ege University Faculty of Medicine Bornova-Izmir, Turkey REV FR ALL IMMUNOL CLIN 2005;45: Gli autori espongono il caso di una paziente che giunta alla loro osservazione presentava sulle braccia, nei luoghi di inoculo dell estratto allergenico, numerose e persistenti lesioni. La paziente, femmina di 42 anni, soffriva dall infanzia di rinocongiuntivite e da 10 anni di asma. Da 3 anni era sottoposta a immunoterapia specifica per acari, ma erroneamente le iniezioni le erano state praticate per via intradermica, non per via sottocutanea. La terapia era stata assegnata dopo una visita effettuata in un centro medico rurale in cui non era presente lo specialista allergologo. Subito dopo l iniezione nel luogo d inoculo si verificavano arrossamenti e indurimenti (5-10 cm di diametro) con prurito e sensazione di bruciore, i noduli si sviluppavano entro una settimana. Benchè la paziente avesse sviluppato molti noduli, per 3 anni continuarono a farle queste iniezioni in maniera errata. Alla visita fatta dagli autori, la paziente mostrava sulle braccia numerose lesioni asimmetriche con arrossamenti e indurimenti nodulari, i diametri dei noduli variavano tra 0,5-2 cm di diametro. Fu prelevato ed analizzato un nodulo e furono ripetuti i test cutanei. Il reperto istologico era da reazione granulomatosa da corpo estraneo, provocato dall effetto tossico dell alluminio, piuttosto che da reazione di ipersensibilità ritardata. I test cutanei risultarono negativi come anche il dosaggio di IgE specifiche e gli autori decisero di far sospendere l immunoterapia, visto anche che la paziente non ne aveva tratto alcun beneficio. Il caso riportato sottolinea la necessità che il trattamento dei pazienti allergici sia condotto da medici con appropriate conoscenze allergologiche. Infatti l immunoterapia va prescritta e praticata da specialisti che sappiano effettuare la corretta scelta dell estratto, e siano anche in grado di somministrarlo correttamente, tenendo sempre presenti le Linee Guida nazionali e internazionali sull immunoterapia. G.R. CROSS-REATTIVITA TRA PROTEINE IgE-BINDING DA ANISAKIS SIMPLEX E DERMATOPHAGOIDES PTERONYSSINUS Cross-reactivity between IgE-binding proteins from Anisakis simplex and Dermatophagoides pteronyssinus BERNARDINI R MISTRELLO G 1 NOVEMBRE E RONCAROLO D 1 ZANOTTA S 1 LOMBARDI E CIANFERONI A PUCCI N DE MARTINO M VIERUCCI A Pediatric Allergy and Pulmonology Center, Anna Meyer Children s Hospital, Department of Pediatrics, University of Florence 1 Lofarma SpA, Milan INT J IMMUNOPATHOL PHARMACOL 2005:18: L Anisakis simplex, un nematode appartenente alla famiglia degli Anisakidi, è 77

26 Aggiornamenti 78 noto infestare i pesci, crostacei, cefalopodi e in genere i mammiferi marini. E stato osservato che l ingestione di pesci o altri alimenti infestati dall Anisakis può produrre nell uomo reazioni di ipersensibilità IgEmediate. Più recentemente alcuni autori hanno riportato evidenze dell esistenza di una cross-reattività tra Anisakis ed acari di diverso genere, inclusi gli acari domestici del genere Dermatophagoides pteronyssinus (Dp). In particolare è stata avanzata l ipotesi che l allergene responsabile di questa cross-reattività potesse essere la tropomiosina, un panallergene degli invertebrati. Lo scopo del presente lavoro è quello di aggiungere altre conoscenze al fenomeno della cross-reattività Anisakis/Dermatophagoidi, prendendo in esame il siero di un soggetto con asma da acari confermato dalla storia clinica, SPT positivo e IgE specifiche nel siero, in concomitanza con SPT positivo e IgE specifiche per Anisakis. Per completezza di informazioni il soggetto non manifestava sintomi allergici dopo assunzione di pasti a base di pesce. Sono stati quindi preparati degli estratti di Anisakis, sia larvale che metabolico, successivamente sottoposti ad analisi SDS-PAGE e immunoblotting. Essi presentavano un profilo SDS-PAGE molto complesso con numerose bande comprese tra 5 e 200 kda. Alcune di esse erano in grado di esprimere una capacità IgE-binding quando testate contro il siero del soggetto in esame. In particolare nell estratto larvale erano messe in evidenza due bande a circa 25 e kda, mentre nel caso dell antigene metabolico le componenti IgE-binding erano più numerose, comprendendo un range tra 25 e 185 kda. Usando come antigene l estratto di Dp, venivano rivelate due bande IgE-binding, a 35 e 50 kda (quest ultima particolarmente intensa). Successivi esperimenti di inibizione dell immunoblotting con diversi antigeni, inclusi un estratto di Dp e proteine purificate quali la tropomiosina e l emocianina (quest ultima è stata aggiunta perché sospettata di essere responsabile di fenomeni di crossreattività tra Dp e crostacei) hanno permesso agli autori di arrivare alle seguenti conclusioni: 1) le componenti cross-reattive tra Anisakis e Dp sono proteine con diverso peso molecolare tra 35 e 50 kda e alcune maggiori di 100 kda; 2) sia la tropomiosina che l emocianina, almeno nel caso in studio, non erano coinvolte nel fenomeno di cross-reattività. G.M. POSSESSO DI GATTI NEI PRIMI ANNI DI VITA E RISCHIO DI SENSIBILIZZAZIONI E DI RINITE ALLERGICA IN BAMBINI LIGURI CON SINTOMI RESPIRATORI Early cat ownership and the risk of sensitization and allergic rhinitis in Ligurian children with respiratory symptoms FASCE L* - TOSCA MA - SILVESTRI M OLCESE R* - PISTORIO A** - ROSSI G A * Ist. Paediatric Clinic, University of Genoa Pulmonary Disease Unit, Giannina Gaslini Institute, Genoa ** Clinical Epidemiology and Biostatistics Unit, Giannina Gaslini Institute, Genoa ANN ALLERGY ASTHMA IMMUNOL 2005;94: In questo studio gli autori hanno voluto valutare i possibili effetti del possesso di gatti sulle frequenze di sensibilizzazione e sulla rinite o asma in bambini con sintomi respiratori. Sono stati arruolati, nel corso di 12 mesi, 269 bambini delle scuole elementari afferenti all Ospedale Gaslini per problemi respiratori. I pazienti erano sottoposti a visita medica per la valutazione dei sintomi respiratori (asma e rinite), a test cutanei per il seguente pannello di allergeni: Dermatophagoides pteronyssinus e Dermatophagoides farinae, Parietaria off., Gramineae mix, Olea, Alternaria tenuis e dovevano fornire una serie di informazioni correlate ai problemi allergologici. I bambini erano divisi nei seguenti gruppi: mai posseduto gatti = bambini che non avevano mai avuto un gatto nelle loro case; primi proprietari di gatti = bambini che avevano un gatto in casa nei primi 2 anni di vita e che l avevano ancora; ritardati proprietari di gatti = bambini che avevano avuto un gatto in casa dopo i primi 2 anni di vita e che l avevano ancora. I bambini che avevano avuto un gatto ma al momento della valutazione non l avevano, erano esclusi dallo studio. Per stabilire il ruolo delle differenti variabili indipendenti in associazione con i sintomi respiratori e le sensibilizzazioni è stata fatta un analisi della regressione multipla. I risultati ottenuti indicano che i 3 gruppi erano ugualmente distribuiti per sesso ed età e non c erano differenze nella frequenza di familiarità atopica. La proporzione di bambini sensibilizzati almeno ad un allergene sembra essere inferiore nel gruppo dei bambini che avevano il gatto già dai primi anni di vita, rispetto a quelli che non l avevano mai avuto, ma non si raggiunge la significatività statistica (p=0,06). La proporzione di bambini con sensibilizzazione al gatto è significativamente più alta nel gruppo di bambini che non aveva mai posseduto un gatto rispetto a quelli che possedevano il gatto dalla nascita (p=0,02), lo stesso risultato si è ottenuto per l associazione: diagnosi di rinite e chi non aveva mai posseduto un gatto. Il dato principale che emerge dalla popolazione studiata è che il possesso di gatti già dai primi anni di vita è protettivo nei confronti della sensibilizzazione al gatto e per la rinite allergica. Ciò non si verifica per gli altri allergeni e per l asma. L ipotesi della risposta da T H 1 a T H 2 dovuta all elevata esposizione all allergene del gatto nell infanzia è in accordo con i risultati ottenuti dagli autori, visto che si dimostra un ruolo protettivo del possesso di gatti dell infanzia verso la sensibilizzazione al gatto. La protezione maggiore nei confronti della rinite, che ha il gruppo di bambini che possiede gatti fin dall infanzia, concorda con l ipotesi che la tolleranza all antigene e la protezione indotta da endotossine si sviluppa nei primi anni di vita. G.R. DIAGNOSI DI IPERSENSIBILITA AL LATICE: COMPARAZIONE DI DIFFERENTI METODI Diagnosis of latex hypersensitivity: comparison of different methods SULI C 1 LORINI M 1 MISTRELLO G 2 TEDESCHI A 1 1 U.O. Medicina Interna 2, Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Fondazione IRCCS, Milano 2 Lofarma SpA, Milano EUR ANN ALLERGY CLIN IMMUNOL 2006;38:24-30 Le segnalazioni di manifestazioni cliniche di tipo allergico conseguenti alla esposizione al latice sono aumentate significati-

27 Aggiornamenti Metodi. Sono stati presi in considerazione 18 studi, condotti sia nei bambini (13 studi) che negli adulti (7 studi) e di durata variabile da uno a 60 mesi. Solo 3 di questi erano controllati verso la SIT. Quindici avevano come gruppo di controllo il placebo e 2 erano in aperto, controllati verso pazienti non trattati. Gli allergeni coinvolti erano: l acaro (5 studi), le Graminacee (6 studi), la Parietaria (3 studi), l Ambrosia (1 studio), l Olivo (1 studio), la Betulla (1 studio) e il polline (1 studio). Risultati. Tutti i 18 studi considerati hanno utilizzato, come endpoint primario, il punteggio relativo all eventuale riduzione di sintomi e farmaci (symptom medication score), ma non sempre calcolato con gli stessi criteri. Alcuni hanno valutato, in aggiunta, la persistenza dell efficacia nel lungo periodo. Nel complesso l effetto della SLIT sulla rinocongiuntivite allergica si è rivelato essere piuttosto modesto o scarso in relazione all allergene in causa e più evidente negli adulti che nei bambini. I confronti diretti con la SIT hanno evidenziato risultati discordanti e nell insieme inconcludenti. Non sono disponibili ad oggi studi condotti in maniera rigorosa sulla prevenzione della comparsa di asma e dell insorgenza di nuovi allergeni. Gli unici studi pubblicati al riguardo (Di Rienzo et al., Novembre et al.) non sono controllati verso placebo né verso SIT e sono stati condotti in aperto. Anche i risultati sull effetto della SLIT nei pazienti con asma soltanto sono piuttosto inconsistenti a causa dei diversi criteri di inclusione e di valutazione utilizzati nei vari studi. Nel complesso la SLIT sembrerebbe non giocare, secondo l autore, un ruolo di particolare rilievo nel trattamento dell asma isolata, fatta eccezione per i bambini monosensibili all acaro, nei quali potrebbe possedere una modesta efficacia. Considerazioni conclusive: Secondo l autore, i risultati degli studi presi in considerazione per la stesura della review in questione non permettono di confermare l efficacia della SLIT nella terapia e nella prevenzione delle complicanze più gravi della rinocongiuntivite allergica. Ciò, a suo avviso, potrebbe essere attribuibile al fatto che molti studi non sono stati disegnati in maniera soddisfacente e che molte questioni rimangono ancora senza risposta. Qual è la durata minima efficace della SLIT? Sebbene la maggior parte degli studi duri meno di un anno, in base ai dati emersi dai pochi studi di durata superiore ai 12 mesi questa semvamente negli ultimi anni. Le vittime più frequenti di questa patologia allergica si riscontrano tra gli operatori sanitari ed i soggetti affetti da spina bifida. Più recentemente si è dimostrata l esistenza di una cross-reattività con alcuni alimenti (latex fruit syndrome) che può esporre i soggetti che ne soffrono a reazioni sistemiche anche gravi, incluso lo shock anafilattico. Per prevenire il rischio di tali reazioni sarebbe quindi utile disporre di un test il più possibile predittivo, in grado quindi di permettere una diagnosi certa e precoce di questa forma di allergia. Attualmente diversi test in vitro e in vivo sono stati proposti ma nessuno di essi ha ricevuto ancora un consenso unanime tale da poter essere considerato come test diagnostico di riferimento. Scopo di questo lavoro è quello di comparare una serie di test in vitro (determinazione IgE specifiche nel siero, rilascio di istamina dai basofili, immunoblotting) ed in vivo (skin test, patch test, use test), usati generalmente per la diagnosi di sensibilizzazione al latice nell intento di individuarne uno in grado di esprimere il miglior livello di predittività. A questo scopo sono stati presi in considerazione 47 soggetti, operatori sanitari, che presentavano evidenti sintomi allergici al latice. Usando come criterio di positività la concordanza di almeno due test (uno dei quali fosse il prick, le IgE-specifiche o il patch), solo 20 di questi soggetti (42,5%) risultavano truly positive. Il test cutaneo (skin test) presentava la migliore capacità diagnostica, con una sensibilità e specificità significativamente superiore agli altri test in vivo. Il patch test presentava una bassa sensibilità a fronte di una specificità soddisfacente e risultava particolarmente appropriato in casi ben selezionati (soggetti con reazioni di IV tipo). Sia il rilascio di istamina dai basofili che l immunoblotting viceversa presentavano un livello basso sia di sensibilità che di specificità e sono quindi da considerarsi utili solo a fini di ricerca. Gli autori concludono affermando che un criterio basato sulla combinazione storia clinica/prick test sembra quello più predittivo per la diagnosi di allergia al latice, tranne che per quei pazienti particolarmente sensibili per i quali è preferibile ricorrere, come alternativa del prick, al dosaggio delle IgE specifiche nel siero. G.M. L IMMUNOTERAPIA SUBLINGUALE PER LA RINOCONGIUNTIVITE ALLERGICA. L APPARENZA E LA REALTA Sublingual immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis The seeming and the real REIDER N Clinical Department of Dermatology, Medical University of Innsbruck, Innsbruck, Austria INT ARCH ALLERGY IMMUNOL 2005; 137: Questo di Norbert Reider è un articolo di revisione degli studi clinici condotti in pazienti con rinocongiuntivite allergica e/o asma sottoposti a immunoterapia per via sublinguale (SLIT) pubblicati fino al La rinocongiuntivite allergica è una condizione clinica caratterizzata da starnuti, rinorrea, naso chiuso e prurito agli occhi che è in continuo aumento negli ultimi due decenni, particolarmente nei paesi occidentali dove attualmente colpisce circa il 20% della popolazione adulta. L asma è una malattia caratterizzata da attacchi acuti di dispnea sibilante che si accompagnano a segni clinici di ostruzione bronchiale parzialmente o totalmente reversibile nell intervallo tra gli attacchi. La sua prevalenza nella popolazione generale adulta dei paesi occidentali è di circa il 2-6%. Presupposti. L immunoterapia specifica, somministrata dal medico specialista per via sottocutanea (SIT) a intervalli inizialmente settimanali e poi mensili, si è dimostrata efficace sia nel curare i sintomi della rinocongiuntivite allergica che nel prevenire la comparsa di nuove sensibiliz-zazioni e di asma. Tuttavia, poiché essa, oltre a essere poco confortevole per i pazienti, è talvolta associata a effetti collaterali anche gravi, per evitare tali problematiche sono state sviluppate, una decina di anni fa, nuove e più sicure vie di somministrazione. Di queste, quella più largamente utilizzata è la via sublinguale (SLIT). Obiettivi. Scopo di questa review è stato quello di valutare l efficacia della SLIT in confronto al placebo e/o alla SIT nella capacità di ridurre i sintomi e i farmaci in uso per la rinocongiuntivite allergica e l asma e di prevenire nuove sensibilizzazioni nei soggetti monosensibili e la comparsa di asma nei soggetti rinitici. 79

28 Aggiornamenti 80 brerebbe essere di almeno due anni. Qual è la dose minima sufficiente? Anche in questo caso riuscire a ottenere una risposta certa è piuttosto arduo dal momento che i diversi produttori di allergeni usano standard interni di riferimento molto differenti tra loro. Anche la capacità della SLIT di prevenire l insorgenza di nuove sensibilizzazioni e/o di asma è tuttora controversa. Ad oggi pertanto, a detta del Dr. Reider, la SLIT non rappresenterebbe una reale valida alternativa alla SIT e andrebbe pertanto riservata a una selezionata popolazione di pazienti adulti che non abbiano tollerato la via sottocutanea, siano spaventati dalle iniezioni o non abbiano il tempo per farsele praticare da un medico. M.B. SVILUPPO DI UN SISTEMA IN VITRO PER LO STUDIO DI ALLERGENI E IgE E IgG ALLERGENE-SPECIFICHE: IL SUPERCROSS-LINKING DEL RECETTORE FcεI E UN POSSIBILE NUOVO MECCANISMO DI INNALZAMENTO IgG-DIPENDENTE DELLE REAZIONI ALLERGICHE DI TIPO I Development of an in vitro system for the study of allergens and allergenspecific immunoglobulin E and immunoglobulin G: Fcε receptor I supercross-linking is a possible new mechanism of immunoglobulin G-dependent enhancement of type I allergic reactions SELLGE G* - LAFFERT S - MIERKE C** VRTALA S - HOFFMANN MW KLEMPNAUER K - MANNS MP* VALENTA R - BISCHOFF SC* * Department of Gastroenterology, Hepatology and Endocrinology, Hannover Unité de Pathogénie microbienne moléculaires INSERM U389, Institut Pasteur Paris Department of Pathophysiology, Center for Physiology and Pathophysiology, Medical University of Vienna ** Physikalisch -medizinische Technik, University Erlangen- Nürnberg Erlangen Clinic for Visceral and Transplant Surgery, Medical School of Hannover Institute of Clinical Nutrition and Immunology, University of Hohenheim Stuttgart CLIN EXP ALLERY 2005;35: È noto che il cross-linking degli allergeni agli anticorpi IgE specifici fissati ai recettori FcεRI posti sulla membrana dei basofili e dei mastociti (MCs) determina come conseguenza il rilascio di mediatori (istamina, proteasi, citochine, eicosanoidi ) che sono i veri sostenitori della reazione allergica. D altro canto gli anticorpi IgG-allergene specifici, indotti nel corso della immunoterapia specifica, sembrano essere alla base dell efficacia terapeutica della stessa. In particolare gli anticorpi IgG sembrano antagonizzare la cascata allergica competendo con gli anticorpi IgE per i siti combinatori presenti sulla molecola allergenica. Questo ruolo antagonista degli anticorpi IgG specifici è però controverso; altri autori infatti sostengono che tali anticorpi potrebbero addirittura favorire il binding delle IgE ad un dato allergene poiché esporrebbero epitopi IgE-binding come risultato di cambiamenti conformazionali dell allergene. Obiettivo di questo lavoro è il tentativo di definire il ruolo degli anticorpi IgE e IgG, utilizzando un modello in vitro costituito da MCs umani purificati da biopsie intestinali, sensibilizzati successivamente con diverse forme di anticorpi IgE specifici e poi stimolati con varie tipologie di allergeni, in presenza o in assenza di anticorpi IgG specifici. La scelta di usare mastociti intestinali è legata al fatto che essi sono in grado di esprimere il recettore FcεRI ma non di legare anticorpi IgE endogeni. È possibile però legare anticorpi IgE a tali recettori dopo esposizione dei suddetti mastociti ad anticorpi IgE di mieloma umano o ad anticorpi monoclonali di topo chimerici IgE anti-bet v 1 (uno degli allergeni maggiori del polline di Betulla). Risultati estremamente diversi sono stati ottenuti usando le varie combinazioni possibili. In particolare i mastociti sensibilizzati sia con anticorpo monoclonale murino chimerico (anticorpo umanizzato IgE) anti-bet v 1 che con sieri di pazienti allergici rilasciano istamina e sulfidoleucotrieni dopo esposizione all allergene ricombinante Bet v 1 in forma oligomerica (trimero, caratterizzato da una ridotta capacità IgE-binding). Usando come stimolo l allergene ricombinante Bet v 1 in forma monomerica, il rilascio di istamina viene osservato solo quando i mastociti sono sensibilizzati con sieri umani di pazienti allergici. Tale rilascio non avviene quando gli stessi sono sensibilizzati con gli anticorpi monoclonali chimerici IgE anti-bet v 1. Queste osservazioni dimostrano che la capacità dell allergene Bet v 1 di indurre il rilascio dei mediatori da parte dei mastociti dipende sia dal tipo di anticorpi IgE che dalla struttura molecolare dell allergene. L osservazione secondo cui l allergene Bet v 1 in forma monomerica non è in grado di attivare i mastociti quando gli stessi sono sensibilizzati all anticorpo chimerico IgE anti-bet v 1 è molto probabilmente dovuto al fatto che il legame di tale anticorpo ad un singolo epitopo non consente il cosiddetto bridge dell allergene a due recettori FcεRI contigui. Viceversa il cross-linking diventa possibile quando l allergene monomerico si lega ad anticorpi di tipo policlonale (come risultano essere quelli del siero di pazienti allergici) in grado di riconoscere epitopi diversi dell allergene Bet v 1. Molto interessante risulta la successiva osservazione. Mastociti sensibilizzati all anticorpo chimerico IgE ed esposti all allergene monomerico Bet v 1 vengono attivati (e quindi rilasciano i mediatori) se al sistema è aggiunto un anticorpo policlonale di coniglio anti-bet v 1. E da escludere secondo gli autori che tale attivazione possa essere dovuta ad un legame con il recettore FcεRII, perché l attivazione dei mastociti viene egualmente indotta usando il frammento F(ab )2 dell IgG anziché l anticorpo intero. Gli autori concludono affermando che il test dell attivazione dei mastociti intestinali può essere considerato un valido strumento per lo studio delle capacità IgE-binding di allergeni in varia forma (naturali, ricombinanti, mutanti). In aggiunta il supercross-linking osservato con l aggiunta di un anticorpo IgG allergene-specifico mette in evidenza un nuovo meccanismo IgG-dipendente di promozione della risposta allergica. G.M.

29 NUOVI ALLERGENI Not Allergol 2005; 24: Rubriche BROUSSONETIA PAPYRIFERA: UNA NUOVA FONTE ALLERGENICA IN EUROPA MARIO ZANFORLIN - ALESSANDRO ZANFORLIN* UO di Allergologia Ospedale di Este (PD) * Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università degli Studi di Ferrara Negli ambulatori di Allergologia non è infrequente osservare casi di oculorinite che, per storia ed obiettività clinica, indirizzano verso una probabile genesi allergica nonostante la negatività dei test allergometrici per i più comuni allergeni inalanti o, comunque, con positività per allergeni non correlabili clinicamente con la sintomatologia accusata dal paziente. In alcuni casi di sospetta pollinosi, indagare l esposizione ad allergeni pollinici originati dalla flora locale può consentire di individuare la fonte allergenica responsabile della patologia, anche se si tratta di una flora insolita per l habitat d appartenenza sviluppatasi a seguito di particolari condizioni sociali e climatico-ambientali. Oculorinite ed asma da Broussonetia papyrifera LM, impiegata di 52 anni e residente nel versante meridionale dei Colli Euganei, giunge alla nostra osservazione per la prima volta nel dicembre Riferisce di aver sofferto, tra metà aprile e inizio giugno, di rinite (starnuti a salve, rinorrea anteriore acquosa, ostruzione nasale marcata bilaterale, prurito nasale) e concomitante asma bronchiale (tosse secca stizzosa, senso di costrizione toracica, marcata dispnea, broncospasmo); nel periodo successivo residuava rinite lieve intermittente, solo se esposta ad elevate concentrazioni di polvere di casa. Elementi significativi desunti dalla raccolta anamnestica risultano una modesta dermatite atopica in età neonatale e uno zio paterno affetto da asma bronchiale. All obiettività rinologica si rilevano mucose nasali pallide, ipertrofiche, lieve edema dei turbinati, assenza di secreto; negativa risulta l obiettività pneumologica. I test di funzionalità respiratoria evidenziano valori spirometrici nei limiti di norma. La paziente viene sottoposta a Skin Prick Test (SPT) con gli estratti allergenici commerciali (ditta Lofarma, Milano), effettuati ed interpretati in accordo alla Position Paper sulla Diagnostica delle Allergopatie elaborata dalla Società Italiana di Allergologia ed Immunologia Clinica (1). I risultati evidenziano positività solo per Dermatophagoides pteronyssinus (+++) e farinae (+++) e per i derivati epidermici del gatto (++-); tutti gli altri comuni allergeni inalanti risultano negativi (acari minori, graminacee, composite, plantaginacee, chenopodiacee, parietaria, Urtica dioica, ambrosia, betulacee, corilacee, oleacee, cupressacee, fagacee-aceracee, derivati epidermici del cane, Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Cladosporium haerbarum). Si conclude con un diagnosi di Rinite allergica per sensibilizzazione verso gli acari maggiori associata a rinite ed asma di probabile natura allergica verosimilmente da pollini prescrivendo adeguate misure profilattiche e trattamento farmacologico sintomatico da attuare alla eventuale comparsa della sintomatologia. La paziente ritorna alla nostra osservazione nel maggio Dal raccordo anamnestico si rileva presenza di rinite con caratteri allergologici, congiuntivite (prurito mediale, iperemia, lacrimazione), modesta dispnea ed occasionali episodi di broncospasmo anche Figura 1: Granuli pollinici di Broussonetia papyrifera (1000 x) 81

30 Rubriche Figura 2: Fiori maschili di Broussonetia papyrifera nel corso degli anni 2001 e 2002, ma sempre nel periodo compreso tra metà aprile e fine maggio; nei rimanenti periodi dell anno, la sintomatologia era assente o caratterizzata da occasionali episodi di rinite lieve intermittente. Nell anno in corso, rinite e congiuntivite si sono ripresentati da metà aprile. Tali sintomi sono prontamente regrediti durante un soggiorno climatico montano avvenuto nell ultima settimana di aprile. Tuttavia, al ritorno a casa la sintomatologia è ricomparsa immediatamente, con oculorinite, prurito auricolare, irritazione alla gola, asma prevalentemente notturno. Il quadro clinico tende ad aggravarsi nelle seguenti condizioni: ambiente aperto, giornate soleggiate e ventose, esposizione alla polvere di casa. L esame obiettivo, rinologico e broncopolmonare (presenza di sibili in fase espiratoria forzata), risulta compatibile con allergopatia respiratoria in fase acuta e i test di funzionalità respiratoria evidenziano lievi alterazioni disventilatorie di tipo ostruttivo. La paziente viene nuovamente sottoposta a SPT per i più comuni allergeni inalanti, con risultati sovrapponibili rispetto ai test effettuati nel In una ravvicinata e successiva seduta, si provvede ad effettuare prove allergometriche cutanee utilizzando la tecnica prick by prick (PBP) anche con fiori di piante ed erbe locali a fioritura coincidente con la sintomatologia accusata dalla paziente: i test evidenziano una marcata positività (++++) alla Broussonetia papyrifera (BP). La sensibilizzazione alla BP viene confermata anche da altro allergologo mediante ripetizione del PBP con fiori di BP. Sono stati inoltre testati, onde escludere falsi positivi da possibili effetti irritativi indotti dal materiale utilizzato, con stessa tecnica e stessa sostanza, anche 5 soggetti sani con anamnesi e obiettività negativa per allergopatie respiratorie: tutti sono risultati negativi al PBP con BP e positivi al controllo con istamina. Il dosaggio delle IgE seriche specifiche (Uni-CAP System, Pharmacia & Upjohn, Sweden) risultava positivo per Dermatophagoides pteronyssinus (0,41 KU/L), Dermatophagoides farinae (0,39 KU/L) e derivati epidermici del gatto (1,05 KU/L); il dosaggio risultava negativo verso i comuni allergeni pollinici e gli altri allergeni perenni. In accordo con la classificazione proposta nella Position Paper ARIA (2), si è quindi concluso con la diagnosi di Oculorinite allergica persistente severa, con associata asma lieve persistente, per sensibilizzazione verso i pollini di BP in soggetto con rinite allergica intermittente lieve per sensibilizzazione verso gli acari e i derivati epidermici del gatto. Broussonetia papyrifera La BP (nome volgare: Gelso della Cina, Moro da carta, Paper Mulberry) è una pianta arborea che appartiene alla famiglia delle moracee. Specie originaria dell Asia orientale, la BP deve il suo nome specifico alle forti fibre ricavate dalla corteccia dei rami posti a macerare; con queste le popolazioni dell estremo oriente fabbricano carta e anche tessuti. Il genere è dedicato al naturalista e diplomatico francese P.A.M. Broussonet ( ). Piccolo albero alto fino a 6 metri, con chioma folta ed espansa; più spesso si trova sotto forma di cespuglio vigoroso, compatto, molto ramificato fin dalla base. Corteccia chiara, sottile, con numerose lenticelle, nelle giovani piante zonata da fasce di sottili striature longitudinali rossastre. I rami giovani sono verdi, zigzaganti, ricoperti da densa peluria ispida. Foglie grandi, alterne, spesse, con lunghi piccioli pelosi; pagina superiore verde-opacoscuro, ruvida come una finissima carta vetrata, pagina inferiore bianco-grigiastra e vellutata. Questa pianta si caratterizza per il lembo fogliare di forma assai variabile. Negli esemplari ben sviluppati di solito le foglie sono ovalari, larghe, con apice appuntito e bordo seghettato; negli individui giovani ciascun ramo presenta le foglie basali ovalilanceolate, le medie con un solo lobo laterale, le superiori con 3-5 lobi irregolari, sinuosi, più o meno profondi. Specie dioica con fiori maschili e femminili portati da individui distinti, ad impollinazione anemofila. I granuli pollinici (fig. 1), rotondeggianti o leggermente ovalari, presentano dimensioni di micron con due pori diametralmente opposti. I fiori maschili sono poco vistosi, riuniti in grossi amenti verdi-giallastri (fig. 2); i femminili si presentano con inflorescenze globose, rossastre, sormontate dagli stili che conferiscono alla struttura un aspetto irsuto. Fiorisce in aprile-maggio. I frutti, maturi a luglio-agosto, sono piccole drupe aranciate, sferiche, carnosette e attaccaticce, con stili persistenti. La BP cresce con rapidità, producendo una grande copia di polloni per cui tende a formare piccoli addensamenti che svolgono un azione di stabilizzazione e ricopertura dei terreni degradati, sui quali però il sottobosco stenta molto a riprendersi. Sui Colli Euganei, dove si incontrano quasi esclusivamente esemplari maschili, la BP è diffusa nella zona meridionale poiché si adatta bene ai suoli calcarei e secchi: si trova tra le siepi, nelle scarpate, nei coltivi abbandonati e attorno ai rustici cadenti che, col tempo, nasconde del tutto (pianta ruderale) (3). La BP è una pianta ampiamente diffusa nel sud-est asiatico dove risulta la causa predominante di severe allergopatie respiratorie stagionali (rinite ed asma). Nelle città pakistane di Islamabad e Rawalpindi, i pazienti con sindrome allergica respiratoria stagionale presentano una sensibilizzazione alla BP nel 45% dei casi (4). In Taiwan la concentrazione pollinica di BP risulta particolarmente elevata nel periodo marzo-aprile tanto da costituire il 63% del totale dei pollini rilevati (5). Con percentuali nettamente inferiori il polline di BP è stato rilevato nei mesi primaverili anche nell area di Washington, DC (6). Al contrario, non risultano in letteratura segnalazioni di allergie al polline di BP nell area europea, anche se l importazione della pian- 82

31 Rubriche ta è sicuramente avvenuta, specie per motivi ornamentali. Il fatto di riscontrare la BP nella zona dei Colli Euganei fa supporre una diffusione geografica anche in altre aree con habitat similare per caratteristiche meteo-climatiche e ambientali. Considerata la severità delle manifestazioni cliniche, risulta auspicabile uno studio sulla diffusione geografica della BP anche con il rilevamento dei suoi pollini mediante pollen trap: infatti, conoscere la diffusione geografica, almeno nazionale o regionale, della BP aiuterebbe ad impostare una ricerca diagnostica più mirata nei casi sospetti. Altre Moraceae di importanza allergologica La famiglia delle Moraceae comprende molte specie, laticifere e per lo più legnose, distribuite soprattutto nei paesi tropicali. Convenzionalmente la famiglia è suddivisa in 2 sezioni: le Moroideae, cui appartiene il genere Morus, e le Arctocarpeae, cui appartiene il genere Ficus. Le Moraceae presenti in Italia sono poche e, in genere, di antica introduzione. Le specie Morus nigra (gelso nero) e Morus alba (gelso bianco) rivestono una certa importanza economica per i loro frutti commestibili e per l utilizzo delle foglie in bachicoltura. Il fico, Fi- cus carica, è l unica specie probabilmente indigena potendosi rinvenire, soprattutto al sud, su rupi, muri o nella vegetazione ripale dei corsi d acqua. Altre specie sono coltivate a scopo ornamentale (Maclura pomifera, Ficus elastica, etc.). Tra le specie esotiche d interesse economico si ricordano Brosimum galactodendrom, l albero del latte, il cui latice viene utilizzato come alimento, Castilloa elastica e Ficus laticifera, il cui latice è impiegato nella produzione di vari tipi di gomme (7). Le specie che rivestono una certa rilevanza allergologica sono Morus alba, Morus nigra e Ficus carica. In letteratura, sono riportati casi di sensibilizzazione verso i pollini di Morus alba, il gelso bianco; questi, oltre che determinare manifestazioni allergiche respiratorie (8), sarebbero in grado di determinare manifestazioni orticarioidi da contatto per via airborne (9). Sono segnalati anche casi di anafilassi a seguito di ingestione di more (Morus alba e nigra) (10,11). Per quanto riguarda la specie Ficus, oltre alla ben nota fitodermatite, sono segnalati casi di anafilassi in seguito ad ingestione del frutto (12,13). Infine, sono riportate reazioni da ipersensibilità nello stesso soggetto a seguito di ingestione di fichi e more, probabilmente da cross-reattività allergenica all interno della stessa famiglia delle Moraceae (14). Bibliografia 1) Tursi A, Bovini S, Businco L, Corsico R, Errigo E, Negrini AC, Ortolani C, Pastorello E, Piu G. Position Statement Memorandum sulla diagnostica delle allergopatie. Giorn It Allergol Immunol Clin 1992;2: ) Bousquet J, Van Cauwenberge P, Khaltaev N (Eds). Allergic rhinitis and its impact on asthma. ARIA workshop report. J Allergy Clin Immunol 2001;108:S147-S334. 3) Mazzetti A. La flora dei Colli Euganei. Editoriale Programma, Padova, 2000, ) Yusuf MO, Ahmed S, Yusuf SO. Seasonal respiratory allergies in Islamabad, Pakistan. In: Abstract, XVII International Congress of Allergology and Clinical Immunology - Sydney Seattle, Toronto: Hogrefe & Huber Publishers, ) Tsou CH, Tsehg IJ, Lin RF, Hong HY. Aeropalynological investigation in Taichung, Taiwan, Bot Bull Acad Sin 1997;38: ) Kosisky SE, Carpenter GB. Predominant tree aeroallergens of the Washington, DC area: a six year survey ( ). Ann Allergy Asthma Immunol 1997;78: ) Mora_fam.html 8) Targow AM. The mulberry tree: a neglected factor in respiratory allergy in southern California. Ann Allergy 1971;29: ) Muñoz FJ, Delgado J, Palma JL, Glmenez MJ, Monteseirín FI, Connde J. Airborne contact urticaria due to mulberry (Morus alba) pollen. Contact Dermatitis 1995;32:61. 10) Armentia A, Lombardero M, Barber D, Callejo A, Vega J, Martinez C, Rebollo S. Blackberry (Morus nigra) anaphylaxis. Allergol Immunol Clin 1999;14: ) Navarro AM, Orta JC, Sàncez MC, Delgado J, Barber D, Lombardero M. Primary sensitization to Marus alba. Allergy 1997;52: ) Dechamp C, Bessot JC, Pauli G, Deviller P. First report of anaphylaxis reaction after fig (Ficus carica) ingestion. Allergy 1995;50: ) Gandolfo M, Baeza M, De Barrio M. Anaphylaxis after eating figs. Allergy 2001;56: ) Caiaffa MF, Cataldo VM, Tursi A, Macchia L. Fig and mulberry cross-allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91:

32 Rubriche AEROBIOLOGIA Not Allergol 2005; 24: L ATTIVITA DELLA RETE DI MONITORAGGIO NEL 2005 CATERINA CAPPERUCCI * - PAOLA DE NUNTIIS * AIA, Bologna CNR ISAC, Bologna 84 Nell Agosto 2004 è stata pubblicata la norma tecnica UNI Qualità dell aria - Metodo di campionamento e conteggio dei granuli pollinici e delle spore fungine aerodisperso (UNI 11108), proposta nel 2000 in commissione ambiente da ISAC-CNR (Istituto di Scienze dell Atmosfera e del Clima del Consiglio Nazionale delle Ricerche). Tale norma formalizza, non solo su territorio nazionale, un metodo standard da tempo seguito dalla RIMA (Rete Italiana di Monitoraggio degli Aeroallergeni) e suggerisce a tutti coloro che iniziano una attività di monitoraggio aerobiologico le modalità di approccio. Anche per il 2005 i Centri appartenenti alla Rete (59) hanno conferito ad AIA (Associazione Italiana di Aerobiologia) i dati giornalieri del monitoraggio aerobiologico, rilevati settimanalmente sul territorio nazionale. In questi ultimi anni si è registrata, da una parte, una crescente richiesta di informazioni sulla natura e sulla diffusione dei pollini, sia per le sempre più diffuse conseguenze allergiche che alcuni di essi hanno sulla salute umana, sia per il loro valore di bioindicatori ambientali. Dall altra le risorse economiche, messe a disposizione per l attività di monitoraggio, sono risultate sempre più scarse, ed anche strutture istituzionali, quali quelle sanitarie ed universitarie, hanno fatto fatica a garantire una attività decisamente onerosa. AIA ha garantito per il 2005, anche grazie a CNR-ISAC, la realizzazione di un bollettino pollinico aggiornato settimanalmente su Web ( POLTEXT.html) contenente sia l indicazione della quantità di polline rilevata in atmosfera, per le famiglie più allergeniche del periodo, sia le previsioni per i successivi giorni, sulla base dei calendari pollinici, dei dati meteorologici e fenologici. Tutte le informazioni sono fornite per Nord, Centro e Sud Italia. AIA ha inoltre contribuito alla realizzazione del bollettino del Mediterraneo MedAeroNet ( medaeronet.org) e continua la collaborazione con la rete Europea - European Aeroallergen Network (EAN). Di seguito viene illustrato e descritto l andamento, per il 2005, delle 4 famiglie polliniche più importanti dal punto di vista allergologico. L andamento del 2005, riportato in rosso, è confrontato con quello dell anno precedente, in blu. Per una lettura facilitata i dati sono stati mediate su base 10, al fine di eliminare le variazioni dovute ad eventi meteorologici. I valori sono espressi in pollini/m 3 d aria campionata, i dati sono raggruppati in Nord, Centro e Sud. I pollini di Cupressaceae sono tra i primi a comparire all inizio dell anno: il Cipresso dell Arizona fiorisce a partire dalla fine di Dicembre, il Cipresso comune da Febbraio ad Aprile, i Ginepri e le Tuie da Marzo ad Aprile. Le Cupressaceae sono, per il 30% della popolazione italiana (dato in aumento), causa di pollinosi pre-primaverile, chiamate così proprio per il periodo di pollinazione di questa famiglia. Le regioni più colpite sono la Liguria, quelle dell Italia centrale e, ultimamente, anche le regioni meridionali, come si nota dai valori di concentrazione in figura 1. Nel 2005 la fioritura delle Cupressaceae è iniziata molto lentamente sia rispetto al 2004 sia al calendario pollinico realizzato su uno storico di 10 anni. Al Nord e al Centro Italia le abbondanti nevicate, verificatesi nel mese di Gennaio, hanno infatti provocato lo slittamento dell inizio della fioritura verso la fine del mese. Così, mentre a Gennaio 2004 la concentrazione media mensile del Nord Italia era già ad un livello medio-basso (4-89 p/m 3 ), nel 2005 il livello di concentrazione medio mensile di Gennaio era ancora irrilevante. Diversamente, nel Sud d Italia, complici anche le temperature meno rigide, le concentrazioni registrate dai primi giorni del 2005 hanno riportato da subito valori medi. In generale, a causa di perturbazioni a carattere nevoso e piovoso che hanno investito tutta l Italia, successivamente fino all inizio di Marzo i valori di concentrazione pollinica rimangono abbastanza contenuti. Dalla seconda decade di Marzo l andamento pollinico invece cambia repentinamente, per il verificarsi di un inusuale anticipo di primavera che, in pochi giorni, porta le concentrazioni di pollini di Cupressaceae su valori molto elevati. Questo picco, comune a Nord, Centro e Sud Italia, dura circa un mese e risulta particolarmente evidente al Centro dove raggiunge valori che risultano quadrupli rispetto all anno precedente. Già dalla fine di Marzo le concentrazioni crollano verso valori medi, alternandosi, per tutto il mese di Aprile, soprattutto al Nord, a valori più bassi, in un saliscendi dettato dalla tipica instabilità climatica del periodo primaverile. Dalla fine di Maggio la presenza di pollini è bassa e dalla metà di Giugno diventa non più rilevabile. Le Urticaceae sono la seconda causa in Italia di pollinosi dopo le Graminaceae. Questa famiglia di piante erbacee fiorisce in periodi diversi a seconda della latitudine (fig. 2).

33 Rubriche Figura 1: Cupressaceae Figura 2: Urticaceae Nell Italia Settentrionale la fioritura si verifica da metà Aprile ad Ottobre, con due picchi di concentrazione, uno tra la fine di Aprile e l inizio di Maggio, l altro alla fine di Agosto. Nell Italia Centrale la pollinazione copre il periodo che va da Marzo a fine Ottobre, e presenta numerosi picchi di valori medi dalla seconda metà di Marzo a Giugno e Settembre. Le concentrazioni più rilevanti si registrano, di solito, solo a Maggio. Al Sud e nelle Isole le Urticaceae sono presenti quasi tutto l anno, da Gennaio a fine Novembre, ma i valori più alti sono ristretti al periodo che va da metà Marzo a metà Luglio. Nel 2005, in particolare al Centro Italia, la fioritura delle Urticaceae è avvenuta con quasi 15 giorni di ritardo rispetto ai due anni passati, probabilmente questo è stato causato dalle abbondanti nevicate che hanno colpito la zona appenninica centrale e dal successivo periodo di piogge durato fino a Pasqua (27 Marzo). Al Nord la stagione pollinica si è svolta secondo le aspettative, facendo registrare alti valori di concentrazione da dopo la metà di Aprile, e scendendo a valori più contenuti in corrispondenza di eventi climatici instabili, come episodi temporaleschi, che hanno colpito le regioni settentrionali all inizio di Luglio. Al contrario, le piogge che hanno perturbato le zone italiane orientali per 85

34 Rubriche Figura 3: Graminaceae Figura 4: Compositae 86 tutto il mese di Agosto, hanno creato le condizioni per una seconda fioritura più abbondante di quella registrata nel Al Sud e nelle Isole la pollinazione è avvenuta nei tempi consueti e con i valori di concentrazione abbastanza alti e più simili a quelli verificatisi nel 2003 che nel La famiglia delle Graminaceae comprende un grandissimo numero di specie, circa 9000, delle quali quasi 450 sono presenti in Italia. Si tratta di piante erbacee, o dotate di fusto legnoso, come il Bambù. Le Graminaceae popolano tutti i continenti e le possiamo incontrare a qualsiasi latitudine, riuscendo ad adattarsi anche a climi estremi. La presenza sul nostro territorio di numerose specie, combinata alla doppia fioritura di alcune di esse all interno dello stesso anno, e a condizioni climatiche instabili, fa si che la pollinazione delle Graminaceae sia caratterizzata da diversi picchi stagionali, soprattutto nelle regioni settentrionali. Generalmente la fioritura inizia tra la fine di Marzo e Aprile, e la concentrazione di pollini raggiunge i valori più alti nei mesi di Maggio e Giugno. Successivamente la concentrazione si abbassa per poi crescere, di nuovo, in tarda estate. Le condizioni di maltempo diffuse su tutta la Penisola fino all inizio di Marzo non hanno influito sui tempi di rilascio dei

35 Rubriche pollini di Graminaceae, che solo al Nord sono comparsi in leggero ritardo rispetto al calendario pollinico (figura 3). In tutta Italia, invece, i picchi di concentrazione si sono verificati repentinamente in leggero anticipo. I valori registrati nel 2005 al Nord e al Sud Italia sono stati più alti che nel Anche l inizio del calo dei valori di concentrazione è avvenuto rapidamente, probabilmente a causa delle condizioni meteo instabili, soprattutto al Centro Sud, verificatesi durante il mese di Giugno. In Italia, le specie di Compositae sono circa 20. Alcune di esse sono coltivate a scopo alimentare, altre come specie ornamentali, ma la maggior parte di esse sono selvatiche e spesso infestanti. Tra queste, le specie responsabili di allergie sono l Artemisia, meglio conosciuta come Assenzio selvatico, l Ambrosia e il Tarassaco. La stagione pollinica dell Artemisia inizia a Luglio e termina ad Ottobre e i valori più alti si registrano nei mesi di Agosto e Settembre. La stagione pollinica dell Ambrosia, invece, inizia un po più tardi, tra la metà di Luglio e Agosto, e termina ad Ottobre. I valori più alti li fa registrare dalla seconda metà di Agosto alla prima metà di Settembre. Al Nord la concentrazione pollinica di Compositae è fortemente influenzata dalla presenza in atmosfera di questo polline che presenta certamente una sorgente locale, sempre più in espansione, ma che è fortemente condizionata dall apporto d oltralpe derivante dalle abbondanti fioriture nell Est Europa. I picchi registrati indicano valori di concentrazione molto al di sopra della soglia di riferimento della classe alta (> 25 p/m 3 ). Nel 2005, infatti, la stagione pollinica delle Compositae, per l Italia settentrionale, è iniziata con valori di concentrazione molto alti, seguiti da due brusche cadute alla fine di Agosto e a Settembre (figura 4), causate, molto probabilmente, dalle abbondanti precipitazioni di quei giorni. Diversamente, al centro e al sud Italia, l andamento stagionale delle Compositae si mantiene su livelli costanti medio-bassi (1-24 p/m 3 ), con lievi picchi ad inizio Agosto, più bassi nel 2005, a causa delle condizioni climatiche avverse che hanno caratterizzato la fine dell estate In conclusione, si può affermare che nel 2005 gli andamenti delle singole famiglie, prese qui in esame, non si sono discostati di molto da quelli previsti nei calendari pollinici elaborati da AIA. Le differenze rilevate rispetto all anno precedente, però, vanno generalmente nella direzione di un inasprimento degli eventi estremi. Si sono registrati, infatti, sia picchi di concentrazione più alti sia cali consistenti e repentini nei valori pollinici, influenzati probabilmente anche dall estremizzazione degli eventi climatici a cui stiamo assistendo. 87

36 Allergia agli acari? Un mezzo di barriera efficace: Aclobed i coprimaterassi di qualità certificata E adesso anche una nuova misura da 1 piazza (100 x 200 x20) 88 Lofarma S.p.A. Viale Cassala, Milano Tel Fax

37 VARIE Not Allergol 2005; 24: Rubriche I PRODOTTI ERBORISTICI: REAZIONI ALLERGICHE ED ALTRI ASPETTI CRITICI PAOLO FALAGIANI Direttore Scientifico Lofarma SpA - Milano L articolo che segue, scritto dall amico e allergologo sassarese Giuseppe Vargiu, tratta un argomento importante ed attuale, quello dell uso dei prodotti erboristici (fitoterapici). Vi sono alcuni aspetti che rendono quest argomento sensibile per il medico che si occupa di malattie allergiche, come anche per i medici di medicina generale e gli altri specialisti. Reazioni allergiche Figura 1: Psyllium (ispagula) I prodotti erboristici sono preparati con procedimenti estrattivi relativamente semplici, che non prevedono la purificazione del principio attivo, cosa che invece viene oggi sistematicamente applicata dall industria farmaceutica convenzionale. Conseguentemente essi contengono, oltre al principio attivo, molte proteine di origine vegetale, che ovviamente possono essere allergeniche nei soggetti predisposti. Naturalmente sappiamo bene che anche i farmaci della medicina convenzionale, normalmente caratterizzati da piccole dimensioni molecolari, possono divenire allergenici in seguito alla coniugazione con proteine carrier (ad esempio l albumina), tuttavia sappiamo anche che sul piano delle probabilità statistiche le proteine sono le candidate ideali per evocare risposte IgEmediate. Infatti in letteratura sono segnalati numerosi casi di reazioni allergiche da medicinali di erboristeria. Citerò a solo titolo di esempio quello dello psyllium, o ispagula, che viene assunto da molti anni come lassativo (Fig. 1). Grazie a recenti studi che ne hanno dimostrato un attività anti-colesterolemica (1) il suo consumo è enormemente aumentato, e con esso le reazioni allergiche, in alcuni casi anafilattiche ed in almeno un caso noto mortale (2). Peraltro già da molti anni sappiamo che lo psyllium, o ispagula, è causa di asma allergico nei lavoratori esposti durante la sua lavorazione (3). Molti altri prodotti erboristici sono stati segnalati come causa di reazioni allergiche, anche gravi, dalla comune camomilla (4) al propoli (5). Autoassunzione E necessario poi tenere presente alcune altre circostanze che rendono complessa la valutazione sanitaria di questi prodotti. Una gran parte dei medicinali erboristici non viene prescritta dal medico, ma è assunta spontaneamente. Per questo motivo penso che gran parte delle reazioni avverse non entri nel circuito della farmacovigilanza, e sfugga anche al circuito della letteratura medica. In sostanza la medicina naturale è un mondo a parte in cui non è facile, con i nostri strumenti, penetrare. Penso che la stessa cosa si possa dire, anche se in misura molto minore, per l omeopatia. I farmaci omeopatici vengono comunque prescritti dal medico omeopata, ed in molti paesi sono registrati, anche se con procedure diverse da quelle dei farmaci convenzionali. Per quanto riguarda l efficacia dei prodotti erboristici, è poi necessario tenere presente cosa c è sull altro piatto della bilancia, cioè la mancata assunzione di altri farmaci la cui efficacia è documentata. Reazioni avverse Per meglio conoscere le reazioni avverse da prodotti a base di erbe officinali ed integratori alimentari, l Istituto Superiore di Sanità ha avviato uno studio pilota di sorveglianza, basato sulla messa a punto di una scheda per la raccolta di segnalazioni da parte di chiunque abbia osservato una reazione avversa da tali prodotti (6). Dall inizio del progetto (aprile 2002) a giugno 2004 sono pervenute 110 segnalazioni, relative a 114 eventi avversi, da parte di medici ospedalieri, medici generalisti, farmacisti, erboristi, specialisti, pazienti. Le indicazioni per le quali erano stati usati i prodotti erboristici ed integratori alimentari erano principalmente le seguenti: disturbi psicofisici (insonnia, astenia, ansia, depressione), infezioni delle alte vie respiratorie, come dimagranti, problemi dermatologici, disturbi gastrointestinali, trattamento del dolore, miglioramento dell estetica, come immunostimolanti, stipsi. 89

38 Rubriche Alcuni di questi eventi avversi si sono rivelati molto gravi: - una rabdomiolisi da Guggul (estratto della Commiphora mukul); - un evento cardiaco con torsione di punta, tachicardia e QT lungo, con pericolo di vita, da un mix di piante ad attività diuretica e passiflora per una cura dimagrante; - un epatite acuta colestatica seguita da trapianto di fegato, da tisane preparate da un erborista amatoriale secondo ricette millenarie ; - alcuni aborti seguiti all assunzione di prodotti ayurvedici; - uno shock anafilattico da tisana a base di camomilla, menta e melissa; - nove reazioni allergiche (eczema, eritema, crisi asmatiche acute) da propoli. Le conclusioni di questo studio osservazionale sono le seguenti: - l uso dei prodotti erboristici non è necessariamente basato su evidenze di efficacia, o limitato a sintomi e condizioni adatte alla automedicazione; - i prodotti a base di erbe appartengono in particolare alla sfera degli alimenti o integratori, quindi privi dei requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia tipici dei farmaci vegetali, e sono spesso acquistati ed utilizzati senza alcun consiglio da parte di personale sanitario adeguatamente informato; - l eventuale assunzione di terapie a base di erbe andrebbe riportata nell anamnesi di ogni paziente; - le erbe officinali, comunque utilizzate, possono interagire con i farmaci e con integratori nutrizionali; - la non standardizzazione dei principi attivi delle erbe può portare a variabilità nel contenuto e nella efficacia dei prodotti a base di erbe; - neonati, bambini e anziani non dovrebbero usare erbe medicinali senza il controllo medico; Figura 2: Conium maculatum L., pianta officinale nota come Cicuta - prima di consigliare al paziente un trattamento a base di erbe è necessario che sia fatta una diagnosi accurata e una valutazione approfondita delle possibili opzioni di trattamento. Conclusioni Tra medicina convenzionale e medicina alternativa si è instaurato da tempo un rapporto conflittuale come tra bande contrapposte. E indubitabile che la medicina convenzionale si avvale di procedure diagnostiche e terapeutiche continuamente sottoposte al vaglio della comunità scientifica, mentre la medicina alternativa si muove in sua dimensione parallela e non comunicante con la comunità scientifica stessa. E altresì indubitabile che alla base della medicina alternativa vi è spesso una diversa visione della vita, potrei dire una particolare visione filosofica, che alcuni bollano con una punta di (secondo me inopportuno) disprezzo come new age. Ma è anche vero che deve essere possibile trovare un punto di incontro, per vedere cosa c è di buono da una parte e dall altra. Chi scrive queste righe sta, notoriamente, dalla parte della medicina convenzionale, tuttavia non può non riconoscere l evidenza dei fatti dell avvenuta immissione in commercio di farmaci di sintesi che si sono rivelati, e tuttora si rivelano, inefficaci o nocivi, talvolta molto nocivi, e dall altra parte di prodotti naturali benefici per l organismo. Tuttavia voglio riaffermare il valore del metodo scientifico, che è uno e unico dai tempi di Ippocrate (V-IV secolo a.c.) ai giorni nostri. Non riesco a concepire che esista un metodo scientifico valido per valutare la medicina convenzionale e che se ne debba usare un altro per valutare la medicina alternativa. Questa posizione è emersa recentemente, da parte di alcuni omeopati, in seguito alla pubblicazione su Lancet dei risultati di uno studio comparativo dei trial controllati contro placebo con omeopatia e con allopatia, che ha portato alla conclusione che gli effetti clinici della omeopatia sono effetti placebo (7). Un altro concetto importante che dobbiamo diffondere, come giustamente sottolinea Giuseppe Vargiu nell articolo che segue, è l erroneità dell idea che tutto ciò che è naturale è innocuo. Come ben constatò Socrate bevendo la cicuta (Fig. 2). Bibliografia 1.Bell LP, Hectorne K, Reynolds H, et al. Cholesterol-lowering effects of psyllium hydrophilic mucilloid; adjunct therapy to a prudent diet for patients with mild to moderate hypercholesterolemia. JAMA 1989;261: Khalili B, Bardana EJ, Yunginger JW. Psylliumassociated anaphylaxis and death: a case report and review of the literature. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91: Busse WW, Schoenwetter WF. Asthma from psyllium in laxative manufacture. Ann Intern Med 1975;83: Reider N, Sepp N, Fritsch P, et al. Anaphylaxis to chamomile: clinical features and allergen crossreactivity. Clin Exp Allergy 2000;30: Callejo A, Armentia A, Lombardero M, Asensio T. Propolis, a new bee-related allergen. Allergy 2001;56: Menniti-Ippolito F, Mazzanti G, Firenzuoli F, Bianchi A, Raschetti R. Progetto pilota sulla sorveglianza delle reazioni avverse a prodotti a base di piante officinali e integratori alimentari. Ann Ist Super Sanità 2005;41:39-42 (scaricabile gratuitamente da PubMed). 7. Shang A, Huwiler-Muntener K, Nartey L, et al. Are the clinical effects of homeopathy placebo effects? Comparative study of placebo-controlled trials of homeopathy and allopathy. Lancet 2005;366:

39 VARIE Not Allergol 2005; 24: Rubriche PER UN USO APPROPRIATO DELLE ERBE MEDICINALI GIUSEPPE VARGIU Ambulatorio allergologico Clinica Medica Universitaria di Sassari Osservatorio aerobiologico SS1 - Sassari Ginko biloba La crescente massiccia diffusione delle cosiddette medicine naturali, in particolare dei prodotti a base di erbe compresi integratori alimentari e cosmetici, pone seri problemi perché sul loro uso, a volte inutile se non dannoso, solo di recente si è arrivati ad una contestatissima regolamentazione. Sino al mese di luglio 2004 la normativa italiana sulle cosiddette cure verdi faceva ancora riferimento ad una legislazione del 1931 e ad un regolamento applicativo del 1942 (n. 1528). Gli studi che fino a oggi hanno esaminato in modo rigorosamente scientifico questo tipo di fitofarmaci sono ancora scarsi ed assolutamente carenti di informazioni complete e dimostrabili, apparendo spesso contraddittori e metodologicamente non adeguati, sia per quanto riguarda l efficacia che la tollerabilità. Tra l altro questi preparati a base di erbe e piante vanno considerati farmaci a tutti gli effetti ma non vengono ancora sottoposti ad un controllo come quello che viene effettuato sui farmaci tradizionali, come per esempio in USA dalla FDA (Food and Drug Administration) ed in Europa dalla EMEA (European Medicines Agency) per accertare la loro purezza, potenza, efficacia e sicurezza come avviene per tutti i farmaci di sintesi. Inoltre, per tutti i tipi di fitofarmaci, è difficile confrontare i vari dati considerando che le numerosissime preparazioni solo di rado sono titolate o standardizzate in modo preciso, essendo immesse in commercio nelle forme più disparate ed ognuna con un titolo diverso cioè con una percentuale variabile di principio attivo. Il dosaggio infatti varia in base al tipo di preparato (estratto secco, oleoso, alcolico, tintura) ed inoltre nel rapporto droga/estratto. Per droga si intende la parte della pianta che si adopera in terapia e che contiene il fito-complesso cioè i componenti della pianta. Il corretto utilizzo delle piante medicinali e delle varie erbe, nonché dei prodotti derivati, presuppone un approccio di quelli che vengono definiti requisiti di qualità che comprendono l identificazione botanica della pianta, la provenienza, inoltre se si tratta di un essenza spontanea o coltivata, controllando la presenza o meno di contaminanti quali microrganismi, aflatossine, microtossine, pesticidi, metalli pesanti, fumiganti e radioattività. Nel nostro Paese, a differenza di altri Stati come quelli dell Est, i controlli di radioattività non sono ancora obbligatori. Altrettanto importante è conoscere la situazione di chi li deve usare, in particolare sesso ed età e soprattutto controllare se una donna si trovi in stato di gravidanza o puerperio e di eventuali trattamenti in atto. I consumatori inoltre dovrebbero essere informati non solo della carenza di dati scientifici relativi all uso di queste piante medicinali ma anche delle possibili reazioni avverse e delle interferenze. Si tratta per lo più di farmaci da automedicazione ed il fai da te con erbe medicinali è ormai diventato una moda, con l errata convinzione che naturale sia sinonimo di innocuo e sano, proprio in virtù della loro origine botanica. E questa una considerazione completamente errata che ha creato alla cultura medica ufficiale una situazione in cui stenta ad adeguarsi per le scelte dei numerosi consumatori che ricorrono con sempre maggior frequenza a prodotti che possono a volte creare anche serie conseguenze. Infatti la disinformazione nei confronti di queste terapie può vanificare l efficacia scientificamente provata e la sicurezza dei trattamenti comunemente usati. Matricaria recutita 91

40 Rubriche 92 Effetti collaterali Vi è ormai la tendenza a porre in risalto solo i danni ed i pericoli dei farmaci convenzionali di sintesi, facendo diminuire la fiducia nella farmacopea scientifica ufficiale, esaltando la medicina alternativa con tutte le sue incognite, provvista solo di un bagaglio di speranze e di illusioni non sempre ben riposte. Infatti tra le sostanze considerate naturali si possono celare delle pericolose insidie, ed altrettanto grave è considerare queste sostanze come semplici innocui placebo in quanto si tratta sempre di essenze dotate di attività che incidono sulle varie funzioni biologiche dell organismo smentendo così la troppa sempli- Artemisia absintium Ginseng cistica equazione naturale uguale sano. Il problema della sicurezza di questi prodotti non deve essere assolutamente sottovalutato, soprattutto in relazione alla diffusione di questo fenomeno che si sta ormai diffondendo a macchia d olio. Non basta più l autorevolezza del medico curante per evitare di abbandonare collaudati trattamenti convenzionali tanto che il consiglio dell erborista, solitamente privo di specifiche cognizioni medicofarmacologiche, acquista più valore di quello del medico. Non bisogna inoltre dimenticare che i più importanti principi attivi derivati dalle piante o dalle erbe sono stati già da tempo acquisiti dalla farmacopea ufficiale. Soprattutto deleterio è il ricorso all automedicazione non controllata verso rimedi di prodotti da banco che ormai occupano in massiccia quantità i banconi delle farmacie e delle erboristerie ed addirittura dei supermercati. Il più delle volte questi fitofarmaci e derivati vengono usati all insaputa del medico curante e ciò può rappresentare un potenziale rischio. Bisogna infatti tener presente che le erbe sono vere e proprie medicine con tutti i rischi ed i pericoli ad esse connessi. Queste nostre osservazioni non intaccano certamente il business delle erboristerie che, come abbiamo già evidenziato, è in continua espansione. Le intolleranze ed i pericoli segnalati sono tutti fenomeni con grave tendenza ad aumentare a causa soprattutto dell automedicazione. Infatti curarsi con le erbe è ormai una consuetudine per milioni di persone, tanto che negli USA l uso di questi rimedi negli ultimi anni è aumentato del 380%. Proprio per cercare di mettere in guardia gli utenti per uso improprio di queste terapie, un gruppo di studiosi dell Università di Chicago in USA, comprendente un pool di internisti, farmacologi, chirurghi ed anestesisti, ha recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista internazionale JAMA dei dati epidemiologici sui rischi derivati dall uso di fitofarmaci. E stata effettuata un ampia revisione della letteratura a partire dal gennaio 1966 fino al dicembre 2000 che si è avvalsa dei dati del Cochrane Library e di una serie di riviste di erboristeria e di medicina alternativa. Da questo studio sono emersi dei dati preoccupanti considerando che in USA oltre il 15% della popolazione ricorre a queste terapie alternative, e pertanto la possibilità di side effect (reazioni avverse) legati a queste assunzioni aumenta in modo marcato durante gli interventi chirurgici ed è presente in tutte le fasi che precedono e seguono l intervento a causa di numerose interazioni. Da ciò si deduce che si dovrebbe sempre informare il medico di un eventuale assunzione di erbe o di integratori soprattutto prima di sottoporsi ad un qualunque tipo di intervento chirurgico. Anche il Prof. Ryan Hutable dell Università di Tucson in Arizona (USA), uno dei maggiori esperti mondiali sulle piante medicinali, in una recente intervista televisiva affermava: da quando ho iniziato ad interessarmi dell argomento, dal 1978, le segnalazioni di effetti indesiderati, a volte anche letali, indotte da preparazioni cosiddette naturali si sono moltiplicate di anno in anno. Purtroppo la maggior parte delle interazioni non è causata da contaminazioni o adulterazioni, ma proprio dai principi contenuti nelle erbe. Nei soli USA vengono denunciati più di casi all anno di intossicazioni. In Italia, secondo attuali dati ISTAT, oltre il 20% della popolazione fa uso di prodotti erboristici, per lo più donne che prediligono le piante rispetto ai farmaci convenzionali soprattutto come terapie dimagranti. Anche gli uomini non disdegnano i fitofarmaci, considerando che oltre la metà dei rimedi utilizzati per la cura della ipertrofia prostatica benigna è di natura erboristica. In verità studi sull uso della Serenoa repens largamente usata nella ipertrofia prostatica benigna (metanalisi di 28 studi randomizzati su 2939 pazienti) hanno confermato, pur meritando ulteriori accertamenti, che la sua efficacia nel ridurre i sintomi risulta pressoché analoga a quelli ottenuti con la Finasteride.

41 Rubriche L erboristeria in Europa In Europa l erboristeria è in grande espansione e sono attivi oltre punti vendita tra erboristerie ed health products shops con oltre operatori. In Italia secondo i dati ISTAT sono oltre 4000 le tonnellate di piante medicinali usate ogni anno come materia prima con oltre 4300 ettari coltivati a piante medicinali e si calcola che ogni anno vengano immessi in commercio 1500 nuovi prodotti mentre oltre 250 sono quelli a base di fitocomplessi. La costante domanda ha portato all immissione di oltre 8000 prodotti erboristici, con oltre 5000 punti d vendita distribuiti in tutto il Paese e le aziende produttive sono oltre 1200, con un fatturato annuo di circa 1000 miliardi di lire. Sempre secondo i dati ISTAT nel nostro Paese sono oltre 5000 i medici prescrittori di cure fitoterapiche. La nuova legislazione sull erboristeria Finalmente tutto il complesso fattore erboristico è stato collocato in ambito sanitario e la legislazione punta ormai sulla sicurezza facendo proprie le direttive europee emanate nel 2002 (n 46) recepite dallo Stato Italiano, che in data 18 marzo 2004 ha approvato alla Camera dei Deputati, e che il 15 luglio 2004 ha varato il disegno di legge n 2852 sulla disciplina del settore erboristico. Questo decreto sancisce, tra le tante norme relative all attività di coltivazione, lavorazione, trasformazione, confezionamento e commercializzazione con la denominazione di prodotto erboristico, che la vendita dei prodotti di erboristeria è riservata esclusivamente a coloro che sono in possesso di diploma di laurea in farmacia, chimica, tecnologie farmaceutiche, diploma di specializzazione in scienza e tecnologia delle piante officinali o in farmacognosia o diploma universitario di tecniche erboristiche. Questo decreto è stato molto osteggiato dagli operatori e dalla loro associazione (F.E.I.) oltre che per la normativa comprendente in etichetta: nome botanico della pianta secondo la denominazione botanica internazionale seguita dalla indicazione della parte della pianta contenuta, natura spontanea o coltivata della pianta, metodo e luogo di raccolta, data di raccolta e di confezionamento, numero del lotto, metodo di preparazione, eventuale trattamento con fitofarmaci al fine della conservazione, modalità di confezionamento e data di scadenza, ma soprattutto perché dovrà essere apposta ben evidente in ogni confezione la dicitura Prodotto erboristico perciò senza attività terapeutica documentata. Non vi è stata alcun demonizzazione per quanto riguarda questo tipo di terapie, ma solo la necessità di fornire ai numerosi utenti una corretta informazione per un più razionale uso delle piante medicinali e dei loro prodotti. Justicia spp Calathea spp Anacardium occidentale Ricinis communis Ananas comosus 93

42 Rubriche CONVEGNI CONGRESSI COMUNICAZIONI VARIE Not Allergol 2005; 24: L ALLERGOIDE SUBLINGUALE 10 ANNI DOPO Simposio Satellite Lofarma, DAM Tra i molti (forse troppi, dicono alcuni) eventi congressuali che si sono istituzionalizzati negli ultimi anni, spicca il DAM, giunto all ottava edizione, che brilla di una luce propria e attrae ogni anno una sempre maggiore partecipazione. Il segreto del successo del DAM sta proprio nell architettura che ha saputo conferirgli il Prof. Claudio Ortolani, suo ideatore, cioè un giusto equilibrio tra parte teorica e parte pratica. Questo spiega come mai un evento congressuale inizialmente concepito come evento regionale lombardo (DAM sta per Dipartimento della Provincia di Milano per la Prevenzione, Diagnosi e Cura delle Allergopatie ) attira oggi specialisti da tutte le parti d Italia, anche molto lontane. E con piacere che quindi propongo sulle pagine della nostra rivista i testi delle relazioni del Simposio Satellite sull allergoide sublinguale, tenutosi con buon successo di pubblico e (penso di poter dire) di critica il 17 settembre Paolo Falagiani ALLERGENE E ALLERGOIDE SUBLINGUALE: IL PERCHE DI UNA SCELTA (DALLA CINETICA ALLA CLINICA) GIOVANNI PASSALACQUA - LAURA GUERRA - MARTIN PENAGOS MERCEDES PASQUALI - GIORGIO WALTER CANONICA Malattie dell Apparato Respiratorio e Allergologia, DIMI, Università di Genova 94 L immunoterapia sublinguale (SLIT) nasce nel contesto più ampio delle cosiddette vie non iniettive per la somministrazione di allergene, che hanno come principale razionale quello della sicurezza d impiego, abbinata ovviamente all efficacia. A partire dal 1986, anno in cui fu pubblicato il primo lavoro controllato con SLIT (1), la letteratura scientifica si è arricchita molto rapidamente, arrivando a contare ad oggi ben 31 studi clinici randomizzati e controllati (2) ed uno studio di metanalisi (3). I risultati di tali studi hanno portato all approvazione dell uso della SLIT da parte degli organismi internazionali (4, 5). Come per l immunoterapia tradizionale sono stati effettuati tentativi di migliorare il profilo immunologico del vaccino. Uno di questi è stata la sintesi degli allergoidi monomerici carbamilati (monoide). A differenza di quanto avviene con gli allergeni chimicamente modificati con formaldeide, i quali polimerizzano, la carbamilazione degli - aminogruppi dei residui lisinici produce un allergoide in forma monomerica, ossia una molecola molto simile all allergene nativo ma scarsamente capace di legare le IgE (6). L efficacia dell allergoide monomerico è stata dimostrata in diversi studi randomizzati e controllati (7-9). Lo studio più recente ha dimostrato che questo tipo di SLIT è significativamente efficace anche nella forma lieve di rinite da acari, estendendo almeno in teoria le indicazioni al suo utilizzo (9). In uno di questi studi (8) è stato inoltre formalmente dimostrato come il vaccino sia in grado di ridurre in maniera significativa l infiammazione allergica in un organo bersaglio (congiuntiva) distante dal sito di somministrazione, confermando così l effetto immunologico sistemico. Peraltro, conferma indiretta di tale effetto viene dal fatto che la somministrazione di allergoide monomerico è in grado di ridurre significativamente la reattività bronchiale aspeci-

43 Rubriche fica (10), che è correlata all infiammazione mucosale. La ridotta capacità di legare le IgE ha come importante risultato un ottimo profilo di tollerabilità clinica, come dimostrato in uno studio post-marketing su 200 pazienti (11) e soprattutto si manifesta nell ottimo profilo di sicurezza anche nei bambini di età inferiore ai 5 anni (12), che notoriamente sono a maggior rischio di effetti collaterali. La notevole sicurezza di impiego è probabilmente in parte anche responsabile della elevata aderenza al trattamento. Un recente studio sistematico, condotto nella vita reale, ha dimostrato che la compliance (aderenza) all allergoide carbamilato è molto alta (oltre 95%), indipendentemente dalle caratteristiche socio-economiche dei pazienti (13). La modificazione chimica dell allergoide ne modifica anche in parte le caratteristiche di biodistribuzione nell organismo. Nei recenti studi effettuati con proteine radiomarcate si è invariabilmente dimostrato che l allergoide, a differenza dell allergene nativo, può venire almeno in piccola parte assorbito intatto dal tratto gastroenterico dopo somministrazione sublinguale (14, 15). Per contro, la cinetica locale (assenza di assorbimento orale diretto e persistenza sulle mucose) è identica a quella dell allergene nativo (14). L allergoide carbamilato monomerico rappresenta in conclusione un passo in avanti nello sviluppo della SLIT, sia dal punto di vista immunologico e della biodistribuzione che dal punto di vista clinico. Il razionale del suo sviluppo si ripercuote in maniera molto evidente sulla tollerabilità e sulla compliance, che rappresentano punti cruciali dell immunoterapia sublinguale. Bibliografia 1. Scadding K, Brostoff J. Low dose sublingual therapy in patients with allergic rhinitis due to dust mite. Clin Allergy 1986;16: Passalacqua G, Guerra L, Pasquali M, Lombardi C, Canonica GW. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy. Ann Allergy Asthma Immunol. 2004;93: Wilson DR, Torres LI, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis (Cochrane review). Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2): CD World Health Organization Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutical vaccines for allergic diseases. Bousquet J, Lockey R, Malling HJ edts. Allergy 1998: 53 suppl. 5. Allergic Rhinits and its Impact on Asthma. Bousquet J and Van Cauwenberge P edts. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5 suppl):s146- S Mistrello G, Brenna O, Roncarolo D, Zanoni D, Gentili M, Falagiani P. Monomeric chemically modified allergens: immunologic and physicochemical characterization. Allergy 1996; 51: Passalacqua G, Albano M, Fregonese L et al. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite induced rhinoconjunctivitis. Lancet 1998; 351: Caffarelli C, Sensi LG, Marcucci F, Cavagni C. Preseasonal local allergoid immunotherapy to grass pollen in children: a double-blind, placebo-controlled, randomized trial. Allergy. 2000; 55: Passalacqua G, Pasquali M, Ariano R, Lombardi C, Giardini A, Baiardini I, Majani G, Falagiani P, Bruno M, Canonica GW. Randomized doubleblind controlled study with sublingual carbamylated allergoid immunotherapy in mild rhinitis due to mites. Allergy 2006 in press. 10. Lombardi G, Gargioni S, Venturi S et al. Controlled study of preseasonal immunotherapy with grass pollen extract in tablets: effect on bronchial hyperreactivity. J Invest Allergol Clin Immunol 2001;11: Lombardi C, Gargioni S, Melchiorre A et al. Safety of sublingual immunotherapy in adults: a post marketing surveillance study. Allergy 2001; 56: Agostinis F, Tellarini L, Canonica GW, Falagiani P, Passalacqua G. Safety of sublingual immunotherapy in very young children. Allergy 2005;60: Lombardi C, Gani F, Landi M, Falagiani P, Bruno M, Canonica GW, Passalacqua G. Quantitative assessment of the adherence to sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2004; 113: Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G, Augeri C, Borini E, Canonica GW, Mariani G. Pharmacokinetics of an allergen and a monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001; 31: Bagnasco M, Altrinetti V, Mariani G, Falagiani P, Mistrello G, Brizzolara R, Canonica GW, Passalacqua G. Pharmacokinetics of radiolabelled Par j 1 administered intranasally to allergic and healthy subjects. Clin Exp Allergy 2005; 35:

44 Rubriche DAM ANNI DI ESPERIENZE VALERIO DI RIENZO Scuola di Specializzazione in Allergologia e Immunologia Clinica Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma 96 E oggi ben consolidato il criterio che l adozione di strategie preventive nella prima infanzia (es. la prevenzione ambientale verso i principali allergeni soprattutto nei bambini con familiarità per allergia) sia efficace nel prevenire lo sviluppo di sensibilizzazioni allergiche e conseguentemente di asma estrinseco. Invece insorge qualche dubbio di fronte ad ipotesi secondo cui sia possibile prevenire l asma con precoce e massiccio impiego di steroidi inalatori. Ci chiediamo quindi: qual è il ruolo dell immunoterapia specifica? Infatti il paziente allergico asmatico soffre di un iperreattività aspecifica delle vie aeree che assume una caratteristica di specificità in seguito alla sensibilizzazione allergica. Molti pazienti rinitici allergici soffrono di un infiammazione minima persistente delle basse vie aeree, quando esposti all allergene. Questa infiammazione minima persistente è spesso sottodiagnosticata e dunque inadeguatamente trattata. Si deve quindi considerare molto attentamente se sottoporre il paziente a vaccinazione antiallergica nelle prime fasi della sindrome allergica per prevenire l insorgenza di asma. La prevenzione antiallergica ambientale, l immunoterapia specifica e i farmaci possono infatti prevenire l insorgenza della infiammazione minima persistente che può agire sul rimodellamento del tratto respiratorio, portando ad alterazioni permanenti. Specialmente l immunoterapia specifica sublinguale (SLIT) può modificare la storia naturale della malattia allergica e mantenere il suo effetto duraturo, soprattutto se usata precocemente. In questi ultimi anni c è stato un forte incremento di studi controllati, e conseguentemente di pubblicazioni sulla immunoterapia specifica il cui uso è oggi raccomandato, essendone sufficientemente noto il meccanismo d azione, quando siano richiesti efficacia ed effetti persistenti, naturalmente applicando una corretta procedura clinica per evitare effetti collaterali. L immunologo australiano Patrick Holt (1) ha dimostrato la soppressione selettiva della produzione di IgE nei topi somministrando alte dosi di allergene, e che l immunità mucosale è in relazione allo sviluppo della tolleranza orale. Gli attori di questa reazione sono: Cellule di Langerhans e dendritiche, che: * nella pelle e nella mucosa orale sono le prime ad incontrare l antigene; * possono esprimere molecole MHC di classe II; * possono produrre IL-12; * aumentano di numero dopo esposizione all allergene. I linfociti nella mucosa orale, che: * sono più abbondanti nell epitelio orale che nella cute, con un rapporto di 37/1; * vi sono CD4 e CD8 con localizzazione perivascolare. Nello studio di Eriksson (2) si dimostra che la presenza delle Antigen Presenting Cells, dopo avere somministrato un antigene per via locale, è più elevata dopo un ora e diminuisce dopo 24 ore. Le mucose del sistema respiratorio e gastrointestinale sono la sede di un intensa attività immunologica organizzata in parecchi distretti. Nei soggetti atopici l allergene, attivando i linfociti T H 2 e la continua produzione di IgE specifiche, induce la malattia allergica. La via mucosale sembra essere la via più naturale per stimolare e modificare una situazione immunologica che è iniziata proprio nella mucosa, dalla quale le cellule effettrici cioè i linfociti allergene-specifici (primed), attraverso i vasi linfatici, raggiungono la circolazione sistemica. Recenti studi clinici hanno inoltre permesso di dimostrare che la somministrazione oromucosale induce un abbassamento della proliferazione dei linfociti allergene-specifici nel sangue periferico, confermando così che gli effetti immunologici sistemici sono raggiunti anche attraverso la via oromucosale. Per quanto riguarda la cinetica degli allergeni somministrati per via sublinguale, uno studio di Bagnasco (3) ha mostrato che l allergene non è direttamente assorbito nella circolazione sistemica durante la permanenza nella mucosa orale, ma solo dopo l ingestione, mentre una parte dell allergene è captato per molte ore a livello orale, probabilmente nei tessuti linfoidi annessi alla mucosa (MALT). Un altro studio di Bagnasco (4) con allergoide monomerico carbamilato ha dimostrato l aumentata resistenza alla degradazione enzimatica gastrointestinale di tale allergoide, che può spiegare il suo elevato assorbimento in circolo in forma integra, diversamente dagli allergeni nativi di controllo che venivano degradati in frammenti peptidici. Questi studi dimostrano l elevata biodisponibilità dell allergoide monomerico carbamilato, che è l unico attualmente disponibile per immunoterapia sublinguale. Per quanto riguarda la persistenza locale dell allergoide monomerico e dell allergene, certamente essa coinvolge l immunità mucosale nel meccanismo della vaccinazione antiallergica. Uno studio di Passalacqua (5) ha dimostrato che in pazienti con rino-congiuntivite allergica da acari, dopo immunoterapia sublinguale con allergoide monomerico, si osserva una diminuzione dei neutrofili, degli eosinofili e delle ICAM-1 nella mucosa congiuntivale dopo test di provocazione specifico. Una riduzione del punteggio dei sintomi e del consumo di farmaci, un aumento della dose soglia provocativa al test di provocazione nasale specifico e un aumento della dose soglia provocativa al test di provocazione bronchiale aspecifico con metacolina sono stati evidenziati da Ariano in pazienti allergici alla Parietaria dopo immunoterapia sublinguale (6). Un aspetto molto importante dell immunoterapia specifica sublinguale è la sicurezza. Nello studio di sorveglianza post-marketing abbiamo riportato solo 8 effetti collaterali dopo somministrazioni (7). L effetto duraturo dell immunoterapia sublinguale in bambini allergici agli acari è stato da noi dimostrato in uno studio prospettico di 10

45 DAM Rubriche anni (8) dove concludiamo che l immunoterapia sublinguale può modificare la storia naturale dell allergia ed essere efficace nei bambini, mantenendo i suoi benefici per almeno 4-5 anni dopo l interruzione. Bibliografia 1. Holt PG, Vines J, Britten D. Sublingual allergen administration. I. Selective suppression of IgE production in rats with high allergen doses. Clin Allergy 1988;18: Eriksson K, Ahlfors E, George-Chandy A, Kaiserlian D, Czerkinsky C. Antigen presentation in the murine oral epithelium. Immunology 1996; 88: Bagnasco M, Mariani G, Passalacqua G, Motta C, Bartolomei M, Falagiani P, Mistrello G, Canonica GW. Absorption and distribution kinetics of the major Parietaria judaica allergen (Par j 1) administered by nonjniectable routes in healthy human beings. J Allergy Clin Immunol 1997;100: Bagnasco M, Passalacqua G, Villa G, Augeri C, Flamigni G, Borini E, Falagiani P, Mistrello G, Canonica GW, Mariani G. Pharmacokinetics of an allergen and monomeric allergoid for oromucosal immunotherapy in allergic volunteers. Clin Exp Allergy 2001;31: Passalacqua G, Albano M, Fregonese L, Riccio AM, Pronzato C, Mela GS, Canonica GW. Randomised controlled trial of local allergoid immunotherapy on allergic inflammation in mite-induced rhinoconjuctivitis. Lancet 1998;351: Ariano R, Panzani RC, Augeri G. Efficacy and safety of oral immunotherapy in respiratory allergy to Parietaria judaica pollen. A doubleblind study. Invest Allergol Clin Immuol 1998; 8: Di Rienzo V, Pagani A, Parmiani S, Passalacqua G, Canonica GW. Post-marketing surveillance study on the safety of sublingual immunotherapy in pediatric patients. Allergy 1999;54: Di Rienzo V, Marcucci F, Puccinelli P, Parmiani S, Frati F, Sensi L, Canonica GW, Passalacqua G. Long-lasting effect of sublingual immunotherapy in children with asthma due to house dust mite: a 10-year prospective study. Clin Exp Allergy 2003; 33: L ADERENZA AL VACCINO CON ALLERGOIDE SUBLINGUALE CARLO LOMBARDI Unità di Pneumoallergologia, Dipartimento di Medicina Interna - Ospedale S. Orsola Fatebenefratelli - Brescia Una delle maggiori preoccupazioni che ha sempre suscitato l immunoterapia sublinguale, essendo affidata al paziente e non gestita direttamente dall Allergologo, è che la diligenza del paziente nell assumere la terapia non coincida sempre con quanto prescritto dal medico (scarsa aderenza, appunto). Inoltre si è sempre sostenuto che l immunoterapia sottocutanea, proprio perché gestita dal medico, e quindi svincolata da capricci o dimenticanze del paziente, garantisse una migliore aderenza. Per dimostrare quanto questi timori siano infondati è stata valutata quantitativamente l aderenza all immunoterapia sublinguale (1). Sono stati studiati 41 pazienti allergici all acaro e 45 ai pollini di Parietaria, Graminacee e Ambrosia, valutati con test cutanei e spirometria dopo test di provocazione bronchiale aspecifica con metacolina, asmatici e rinitici, classificati secondo le linee guida GINA e ARIA rispettivamente, e successivamente sottoposti a ITS sublinguale con allergoide carbamilato in compresse per un anno. L allergoide sublinguale impiegato è un allergene modificato con una particolare reazione chimica, la carbamilazione, che consente alla molecola di resistere all attacco enzimatico e di conservare le dimensioni molecolari dell allergene nativo, permettendo la migliore biodisponibilità e l assorbimento oromucosale dell intero principio attivo. L aderenza al trattamento, rilevata con una indagine telefonica non programmata (per sfruttare l effetto sorpresa e prevenire così eventuali risposte mendaci), è stata calcolata confrontando il numero di compresse assunte riferito dal paziente rispetto a quello previsto dal medico. Un particolare software allergologico, basato sulla data di inizio del trattamento e la posologia, permetteva la verifica contestuale, da parte del medico dell aderenza, cioè la regolare assunzione dell allergoide sublinguale, sia in fase iniziale che in quella di mantenimento, secondo una sorta di calendario posologico personalizzato. Dall analisi dei dati è risultato che l aderenza al trattamento è stata del 96,8% nei pazienti trattati per i pollini e del 97,6% nei pazienti trattati per gli acari, per un valore complessivo del 97,3%, un tasso di aderenza molto elevato che evidenzia come nessun fattore socioeconomico possa influenzare negativamente questo tipo di immunoterapia sublinguale. I risultati di questo studio dimostrano inoltre come il regime di autosomministrazione sia compatibile con un ottima aderenza al trattamento, con relativi vantaggi anche sul piano farmacoeconomico. Uno studio osservazionale, dunque, in cui l ottima aderenza del paziente all allergoide sublinguale in compresse ben si accosta alla ottima tollerabilità del prodotto a livello gastrico e sistemico. Bibliografia 1. Lombardi C, Gani F, Landi M, Falagiani P, Bruno M, Canonica GW, Passalacqua G. Quantitative assessment of the adherence to sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:

46 Rubriche CONVEGNI CONGRESSI COMUNICAZIONI VARIE CALENDARIO DEI CONGRESSI 98 1 st International Symposium on MOLECULAR ALLERGOLOGY 31 marzo - 2 aprile 2006 Roma Segreteria: Ufficio Didattica e Congressi IDI IRCCS, via Monti di Creta 104, Roma. Tel Fax [email protected] 5 th International Workshop RESPIRATORY HIGH DEPENDENCY UNIT 3-6 aprile 2006 Firenze - Italia Segreteria: Eventichiaro, Milano. Tel Fax [email protected] 8 Congresso Nazionale SIAIP LE MALATTIE ALLERGICHE ED IMMUNOLOGICHE DEL BAMBINO: dalle basi scientifiche alla pratica clinica 5-8 aprile 2006 Reggio Calabria - Italia Segreteria: idea Congress Srl, via della Farnesina 224, Roma. Tel Fax [email protected] XI Congresso Nazionale dell ASSOCIAZIONE ITALIANA DI AEROBIOLOGIA 5-8 aprile 2006 Parma - Italia Segreteria: JGC srl, via G. Quagliariello 35E, Napoli. Tel Fax [email protected]. IV EUROPEAN ASTHMA CONGRESS aprile 2006 Tenerife, Isole Canarie - Spagna Segreteria: IV European Asthma Congress 4 Ostovityanova Street, Moscow, Russia. Tel Fax / [email protected] [email protected] Congresso Interannuale della SOCIETA ITALIANA DI ALLERGOLOGIA ED IMMUNOLOGIA CLINICA aprile 2006 Torino - Italia Segreteria: JGC Congressi & Comunicazione srl, via Quagliariello 35e, Napoli. Tel Fax [email protected] * IL MANAGEMENT DEL PAZIENTE RESPIRATORIO aprile 2006 Napoli - Italia Segreteria: idea Congress Srl, via della Farnesina 224, Roma. Tel Fax [email protected] * LE EMERGENZE IN AMBITO ALLERGOLOGICO maggio 2006 Vietri Sul Mare (Salerno) - Italia Segreteria: Top Congress and Incentive Travel, via Renato De Martino 10, Salerno. Tel Fax [email protected] * 1 Congresso di DERMATOLOGIA PLASTICA ISPLAD maggio 2006 Stresa (Verbania) - Italia Segreteria: Italymeeting srl, corso Italia 261, Sorrento (NA). Tel Fax E- mail: [email protected] [email protected] * II CORSO DI ALLERGOLOGIA E DERMATOLOGIA ENTOMOLOGICHE maggio 2006 Milano - Italia Segreteria: SIKOM srl, via del Parione 1, Firenze. Tel Fax E.mail: [email protected] * X Congresso Nazionale della SOCIETA ITALIANA PER LE MALATTIE RESPIRATORIE INFANTILI (SIMRI) maggio 2006 Taormina (Messina) - Italia Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, viale G. Mazzini 70, Firenze. Tel Fax [email protected]

47 Rubriche * 93 Congresso Nazionale della SOCIETA ITALIANA DI OTORINOLARINGOLOGIA E CHIRURGIA CERVICO-FACCIALE 31 maggio - 3 giugno 2006 Bologna - Italia Segreteria: Biotech srl, via Berengario da Carpi 6, Bologna.Tel Fax [email protected] [email protected] XXV CONGRESS OF THE EUROPEAN ACADEMY OF ALLERGOLOGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY giugno 2006 Vienna - Austria Segreteria: Congrex Sweden AB EAACI 2006, P.O.Box 5619, SE Stockholm, Sweden. Tel Fax [email protected] * 28th ICOH RENEWING A CENTURY OF COMMITMENT TO A HEALTHY, SAFE AND PRODUCTIVE WORKING LIFE giugno 2006 Milano - Italia Segreteria: Fiera Milano Congressi c/o SP.i.c., via Costalunga 14, Brescia. Tel Fax [email protected] XXIV Congresso Nazionale SOCIETA ITALIANA DI PARASSITOLOGIA giugno 2006 Messina - Italia Segreteria: New Team, via C. Ghiretti 2, Parma. Tel Fax [email protected] * 40 CONGRESSO NAZIONALE SIFEL 19 CONGRESSO NAZIONALE SIOP 6-9 luglio 2006 Napoli - Italia Segreteria: MCM, Rione Sirignano 5, Napoli. Tel Fax [email protected] mcmcongressi.it/sifel-siop XVIII WORLD CONGRESS OF ASTHMA luglio 2006 Losanna - Svizzera Segreteria: Congress Secretariat, Conventus Switzerland, 14 Avenue de Sécheron, 1202 Geneva, Switzerland. Tel Fax [email protected] I JOINT MEETING OF EUROPEAN NATIONAL SOCIETIES OF IMMUNOLOGY 16 EUROPEAN CONGRESS OF IMMUNOLOGY - ECI 6-9 settembre 2006 Parigi - Francia Segreteria: ECI Paris c/o Colloquium, 12 rue de la Croix-Faubin, Paris, France. Tel Fax [email protected] * Congresso Nazionale ASSOCIAZIONE DERMATOLOGI OSPEDALIERI ITALIANI - ADOI settembre 2006 Loreto (Ancona) - Italia Segreteria: SGC Congressi S.a.s., via Salvo D Acquisto Aversa. Tel Fax [email protected] * Congresso Interannuale AAITO - Incontro Congiunto SIICA-AAITO LE MALATTIE IMMUNOMEDIATE: MODELLI TEORICI E APPLICAZIONE CLINICA settembre 2006 Verona - Italia Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, viale G. Mazzini 70, Firenze. Tel Fax [email protected] 7 CONGRESSO NAZIONALE DELLA PNEUMOLOGIA 4-7 ottobre 2006 Firenze - Italia Segreteria: AISC & MGR - AIM Group, via G. Ripamonti 129, Milano. Tel Fax [email protected] * 6 Congresso Nazionale SOCIETA ITALIANA DI DERMATOLOGIA ALLERGOLOGICA PROFESSIONALE E AMBIENTALE - SIDAPA ottobre 2006 Bergamo - Italia Segreteria: SGC Congressi S.a.s., via Salvo D Acquisto Aversa. Tel Fax [email protected]. * In memoria di Gemma Gherson AGGIORNAMENTI IN ALLERGOLOGIA 10 novembre 2006 Pavia - Italia Segreteria: Meneghini & Associati, Vicenza. * inserimenti nuovi 99

48 Recensioni RECENSIONI LIBRARIE a cura della redazione 100 OGM O NON OGM? Come comportarsi con gli alimenti geneticamente modificati ALAN McHUGHEN Collana: I libri dell elefante Centro Scientifico Editore, Torino 2005, p.xv-373, 29,50 Il trasferimento di frammenti di DNA da un organismo vivente ad un altro mediante tecniche di manipolazione genica determina la creazione di organismi del tutto nuovi che prendono il nome di OGM, organismi geneticamente modificati. Tali organismi, proprio perché dotati di un corredo genetico particolare, sono in grado quindi di esprimere caratteristiche del tutto originali. La capacità di modificare il corredo genetico di organismi viventi ha aperto così enormi opportunità in campo agricolo e biomedico. Mentre però i farmaci biotecnologici derivanti dalla manipolazione genica sono ben accettati dalla opinione pubblica, il livello di accettazione dei prodotti alimentari ottenuti applicando la stessa tecnologia è di gran lunga inferiore. Ciò è dovuto ai timori più o meno fondati sui possibili rischi che il loro consumo potrebbe determinare per la salute dell uomo e in aggiunta sull impatto negativo che le coltivazioni OGM, in virtù della loro miglior resistenza ad una serie di fattori (stress, diserbanti, insetti...), potrebbero causare nell eco- sistema a svantaggio delle coltivazioni convenzionali o biologiche. Questo testo si propone di offrire al lettore-consumatore attraverso un linguaggio semplice e figurato una base di conoscenze tecniche, etiche, economiche e sociali con l intento di far poi maturare nello stesso una imparzialità di giudizio sui rischi e sui benefici derivanti dai cibi geneticamente modificati. Troppo spesso il giudizio critico sugli OGM è stato influenzato da leggende metropolitane su alcuni prodotti monstre con articoli ed interventi sensazionalistici della stampa o degli ambientalisti tesi a generare nell opinione pubblica facili quanto ingiustificati allarmismi. D altro canto i sostenitori di questa tecnologia ne hanno sempre minimizzato i rischi, cercando di spostare l attenzione sui benefici produttivi e sulle ricadute sociali degli OGM in virtù di una maggior resa delle colture, un supposto minor uso di sostanze chimiche, nella convinzione che esse possano poi rappresentare una soluzione definitiva al problema della fame nel mondo. Questo ottimismo dei sostenitori non sempre trova conferme nei rapporti ufficiali delle varie organizzazioni che si interessano del problema. Il grande merito di questo testo è quello di invitare il lettore-consumatore, una volta smascherati certi facili luoghi comuni usati dall uno e dall altro schieramento per sostenere la propria tesi, a riflettere su quale sia il confine tra tecniche di creazione ragionevolmente accettabili e inaccettabili e quindi a decidere in modo consapevole la scelta alimentare più gradita. G.M. ATTENTI ALLE BUFALE Come usare la evidence-based medicine per difendersi dai cattivi maestri TOM JEFFERSON Con la collaborazione di Donald A. Redelmeier e Steven L. Shumak Il Pensiero Scientifico Editore, Roma 2005, p. 126, 14,00 In questo manualetto di circa 150 pagine, di rapida consultazione e piacevole lettura, Tom Jefferson si addentra, con sottile ironia e un certo disincantato sarcasmo, nel complesso e controverso mondo della comunicazione scientifica, evidenziandone i molti pregi e gli altrettanti limiti e suggerendo come utilizzare al meglio, in modo semplice e pratico, l evidence-based medicine (EBM) per difendersi da tutti quelli che egli definisce i cattivi maestri, fonte a loro volta di cattiva ispirazione. L EBM, nata svariati anni orsono per fornire agli operatori sanitari delle lineeguida che fossero il più possibile attendibili e rigorose, in quanto basate su dati scientifici incontrovertibili, si è poi trasformata, con il tempo, in uno strumento di potere culturale, peraltro non del tutto scevro da influenze commerciali, in mano a poche categorie privilegiate di opinion makers e non sempre al servizio della salute. Inoltre l EBM, proprio per come si sta evolvendo, assai raramente consente all operatore sanitario di districarsi tra l enorme massa di infor-

49 Recensioni mazioni dalle quali è giornalmente subissato grazie all industria, i media, le riviste specializzate, quelle di settore, Internet e, non ultimi, i colleghi. Infatti, di primo acchito, essa gli risulta ostica, poco applicabile alla comune pratica clinica, rigida e talvolta persino sgradita. All interno dell immenso campo della comunicazione scientifica il difficile sta infatti, secondo l autore, nel riuscire a riconoscere e selezionare l informazione di qualità, ossia quella importante e veritiera, da tutta la rimanente, che è la gran parte e che non ha alcun valore né fondamento scientifico. Nella prima parte del suo libro Jefferson affronta appunto il tema dei molteplici modi in cui l operatore sanitario è manipolabile, e pertanto condizionabile nel suo atteggiamento prescrittivo, dal marketing della divulgazione scientifica. Il gatto e la volpe regnano qui sovrani, agendo quasi del tutto indisturbati e riuscire a distinguere un tipo di informazione dall altra, se non si è dotati del giusto approccio, non è facile. Qualsiasi meccanismo di controllo della qualità è infatti più o meno facilmente aggirabile, incluse persino le peer review delle riviste scientifiche più prestigiose e degli enti erogatori di fondi. La seconda parte del manuale propone quindi alcuni utili metodi spiccioli per aiutare il lettore ad acquisire la mentalità adatta a permettergli di distinguere le informazioni importanti e veritiere, che vanno ritenute, da quelle inconsistenti e false, le cosiddette bufale, che vanno cestinate e dimenticate. L autore compie una completa disamina dei differenti tipi di pubblicazione/informazione in cui un operatore sanitario può imbattersi e fornisce svariati criteri, non tutti sempre validi in senso assoluto, per sua stessa ammissione, grazie ai quali è tuttavia possibile discriminare, con un modesto margine di errore, la bufala dall informazione attendibile e scientificamente rilevante. Viene presa in considerazione la valutazione critica di un editoriale, di un articolo originale, di una revisione sistematica, di una linea-guida, di un sito Internet, di una lettura magistrale, di una pubblicità farmaceutica, di una lettera a una rivista, di una valutazione economica o di un intera ri- vista. I consigli dispensati sono spesso piuttosto perentori e a volte discutibili, ma di certo inducono il lettore alla riflessione e lo mettono in guardia verso i più comuni trucchi messi quasi sistematicamente in atto da ricercatori, uomini del marketing e chief editor di diverse riviste specialistiche. Regola comune per una rapida e corretta valutazione: acquisire uno spirito critico, dando più peso alla sostanza e ai contenuti che alla forma, sebbene anche quest ultima possa rivelare chiari indizi di studi mal condotti o di ricerche e/o relazioni pilotate da interessi puramente o prevalentemente commerciali (per esempio: diapositive troppo ben eseguite e/o tutte cromaticamente coordinate tra loro). La terza e ultima parte, che sembra andare un po in controtendenza rispetto alle due precedenti, suggerisce, ironicamente e con un filo di sarcastico paternalismo, di non prendere troppo sul serio quanto precedentemente raccomandato e di imparare ad estrarre il meglio dal peggio (per esempio anche dalla pubblicità delle aziende farmaceutiche). Molto spiritosi e divertenti da leggere risultano gli ultimi due capitoli relativi all atteggiamento da tenere con i colleghi/superiori che leggono la letteratura scientifica nel caso che noi non lo si faccia (ovvero come sembrare aggiornati anche quando non lo si è) o, viceversa, con quelli che non la leggono se noi invece lo facciamo (ovvero come riuscire a non far apparire disinformato un collega/superiore che invece lo è al fine di evitargli probabili figuracce di fronte a pazienti o altri colleghi o spegnere sul nascere noiosi e inutili contenziosi sull annoso quesito se un operatore sanitario debba dedicare più tempo all esercizio della professione o allo studio). Nel complesso, questo di Tom Jefferson risulta essere un utile manuale per l uso che insegna a saper leggere tra le righe della comunicazione scientifica in generale e dell EBM in particolare, traendone così il massimo vantaggio e imparando a smascherare, in tempi ragionevolmente brevi, i cattivi maestri che la utilizzano spesso per propri fini, a sproposito o per sostenere, non di rado in malafede, tesi di parte o decisamente poco probabili. M.B. MANUALE PER NON VIVERE DA AMMALATI e sul diritto alla NON esistenza LUIGI DI BERARDINO Arcipelago Edizioni, Milano 2005, p. 126, 15,00 Sicuramente la gran parte dei lettori sarà sorpresa dal titolo di questo manuale scritto dall amico Luigi Di Berardino. Io molto meno. Infatti conosco l autore da una trentina di anni, ho condiviso con lui una buona parte delle mie fatiche e soddisfazioni lavorative, quindi lo conosco abbastanza bene da sapere che, oltre che appassionato pediatra ed allergologo, egli è anche una persona molto sensibile agli aspetti esistenziali del nostro vivere. Questo manuale è precisamente il risultato della fusione di questi interessi. Come dice l autore nell introduzione queste pagine hanno come obiettivo quello di aiutare a vivere da sani e ad accettare senza paura la relatività della propria esistenza e la sua caducità. La struttura portante del manuale è comunque quella di una semplice, ma scientificamente ineccepibile, divulgazione delle migliori raccomandazioni mediche per condurre una vita sana in tutte le fasi della vita stessa. Per ognuna delle fasi della vita (prima infanzia, età prescolare, scolare, adole- 101

50 Recensioni 102 scenza, gioventù, maturità, meno ed andropausa) si danno suggerimenti sulla alimentazione, su come raggiungere un adeguato sviluppo fisico e psico-comportamentale, sugli obiettivi da porsi, ed infine consigli sia di ordine medico che comportamentale. Tra questi utili consigli citerò ad esempio, nella prima infanzia, quali alimenti sono sconsigliati alla mamma durante l allattamento, come effettuare l allattamento non materno ed il divezzamento, con anche alcune ricette, qual è lo sviluppo neuromotorio normale, come affrontare i tanti piccoli problemi sanitari che inevitabilmente si incontrano. Nelle fasi di età successive si esaminano naturalmente anche gli aspetti evolutivi e psicologici. Molto utili i consigli per la mobilizzazione da eseguire al mattino, come quelli per chi viaggia, dai consigli dietetici, alle vaccinazioni e perfino cosa mettere in valigia. Infine, nelle conclusioni, l autore dà al lettore dei consigli filosofici su come condurre un esistenza serena, che non voglio qui anticipare, che sono in parte suoi propri ed in parte tratti da scritti di Giorgio Gaber, Jacques Monod, Albert Camus. A chi è destinato questo manuale? Innanzitutto ai medici, pediatri e non solo, che apprezzeranno lo stile fluido e conciso (126 pagine ed un formato quasi tascabile). Poi ai genitori, soprattutto i neo-genitori, che riceveranno degli utili consigli su come affrontare questa misteriosa creatura che è il bambino. Ricordo di quale utilità e conforto psicologico fu per mia moglie e me, più di 30 anni fa, la consultazione del famoso libro Il Bambino di Benjamin Spock. Infine è destinato ai pazienti che spesso, più che delle medicine, hanno bisogno di un po di saggezza. P.F. STARBENE MANGIANDO Le ricette regionali per una sana alimentazione A cura di GIUSEPPE FATATI Presentazione di EUGENIO DEL TOMA Il Pensiero Scientifico Editore, Roma 2006, p.142, 22,00 Sembra un libro di ricette. E certamente lo è, ma non solo. Basti pensare che Giuseppe Fatati, curatore del libro, è segretario generale dell Associazione Italiana di Dietetica e Nutrizione Clinica. E che la presentazione è di Eugenio Del Toma, volto a tutti noto, Presidente Onorario dell Associazione Italiana di Dietetica e Nutrizione Clinica. La prima parte del libro tratta di dietetica. Dello stile alimentare degli Italiani (tra dieta mediterranea, fast food e slow food), dei principi per una corretta alimentazione con tabelle sulle porzioni consigliate, i modi migliori per cucinare in salute e le tecniche di conservazione. Poiché oggi le tecniche di coltivazione in serra, di conservazione e le importazioni dalle più lontane parti del mondo ci mettono a disposizione praticamente per tutto l anno ogni tipo di prodotto, è molto apprezzabile la tabella con le stagioni della frutta e verdura. Si tratta infine della corretta alimentazione in rapporto all esercizio dell attività fisica ed a situazioni speciali, come i viaggi e la gravidanza, in quest ultimo caso con le indicazioni del corretto aumento peso nelle donne che sono sottopeso, normopeso, sovrappeso o in condizione di obesità. In questa prima parte del libro viene riportata una interessante notizia derivante da studi dell Istituto Mario Negri: il consumo abituale di pizza riduce in modo significativo il rischio di infarto miocardico, riduzione che è più accentuata nei consumatori abituali che negli occasionali (Gallus S et al. Pizza and risk of acute myocardial infarction. Eur J Clin Nutr 2004;58: ). La seconda parte del libro riporta le principali ricette della cucina italiana suddivise per regione. Vi sono poi informazioni sulla viticoltura e sui principali vini prodotti: questa parte enologica è stata scritta da 19 medici, di diverse specialità, uno per ogni regione italiana. Per ogni ricetta sono riportate delle importanti informazioni dietetiche come il contenuto in proteine, lipidi, glicidi e calorie, e dei consigli su cosa aggiungere al piatto descritto per concludere il pranzo in salute, senza eccedere. Ma ciò che distingue questo libro da tutti gli altri libri di cucina e che lo rende una lettura raccomandata per il medico (non dimentichiamo che l Editore è il Pensiero Scientifico) sono le note dietologiche in calce a molte delle ricette. Solo per citare alcuni esempi, si danno informazioni dietetiche e mediche sul ruolo delle vitamine, delle fibre, dell effetto anticolesterolemico di alcuni alimenti, delle carenze conseguenti a sbilanciamenti nella dieta (ad esempio carenza di zinco e vitamina E nei bambini a causa di dieta senza grassi), del ruolo del pesce nel ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Poiché è noto quanto ai medici italiani piaccia la buona cucina, questo libro rappresenta un unica occasione per unire l utile ed il dilettevole. P.F.

51 Recensioni AVIARIA Influenza dei polli? TOM JEFFERSON - DAVID FRATI EMANUELA GRASSO Il Pensiero Scientifico Editore, Roma 2006, p. 79, 8,00 Il lettore si chiederà come mai sulla nostra rivista, che notoriamente tratta prevalentemente argomenti di allergologia e immunologia, viene recensito un libro sulla aviaria. Probabilmente il lettore non sa che la peste aviaria venne descritta per la prima volta da un famoso immunologo, il Prof. Eugenio Centanni, che era lo zio del Dr. Giuseppe Centanni, Allergologo a tutti noto. Il Prof. Eugenio Centanni ( ), marchigiano di origine e titolare di Cattedra presso le Università di Ferrara, Cagliari, Siena e Modena, fu uno scienziato di grandissima cultura e ingegno sperimentale. Basti pensare che a lui, a pari merito con Pfeiffer, dobbiamo la scoperta nel 1893 del lipopolisaccaride LPS (allora chiamato pirotossina), pirogeno presente nella parete di tutti i batteri gram-negativi. Il Prof. Eugenio Centanni era un fervente sostenitore dell importanza della chimica nella ricerca medica, un vero e proprio anticipatore quindi della biochimica clinica. Quando era titolare della Cattedra di Patologia Generale all Università di Ferrara egli scoprì che la peste aviaria, che colpiva gli allevamenti di tutta Europa, era dovuta ad un agente patogeno filtrabile, cioè un virus. Insieme ad Ezio Savonuzzi, uno studente ferrarese che lo aveva aiutato nella scoperta, egli scrisse nel 1901 un libro in cui la malattia veniva accuratamente descritta, intitolato appunto Peste aviaria. Ma veniamo a questo libro de Il Pensiero Scientifico Editore. Innanzitutto precisiamo che esso non è un libro destinato al medico, ma al grande pubblico. Infatti vengono spiegati in termini semplici cosa sono i virus, più particolarmente quelli influenzali, come si propagano le pandemie e la storia delle grandi pandemie influenzali, a cominciare dalla Spagnola che come è noto uccise 40 milioni di persone. Si ripercorre la storia della influenza aviaria ad alta patogenicità (pare che se ne parli già nel mito di Ercole) e del virus H5N1 che ne è la causa, isolato in Cina nel 1996, via via fino ai giorni nostri (il libro è aggiornato al febbraio 2006). Il libro descrive poi in modo chiaro i provvedimenti messi in atto, a livello internazionale ed italiano, per tenere sotto controllo la malattia. Non mancano alcune segnalazioni scandalistiche. Ad esempio i legami di Donald H. Rumsfeld, attuale Segretario alla Difesa dell Amministrazione Bush, con la società Gilead Sciences Inc. che ha sviluppato e brevettato l oseltamivir, principio attivo del farmaco antivirale Tamiflu della Roche, legami (ne è il principale azionista) che spiegherebbero la nascita dell allarmismo mondiale su questa malattia e la conseguente creazione di enormi scorte del farmaco e gli enormi profitti che ne sono conseguiti. Il libro si conclude con semplici risposte alla domande più frequenti, tra cui citeremo le più importanti: - L uomo si può ammalare di influenza aviaria? - L uomo ammalato di influenza aviaria H5N1 può trasmettere la malattia ad altri uomini? - Cosa si fa in Italia per ridurre il rischio? - Esiste un vaccino? - Quali sono i collegamenti tra l influenza aviaria e la temuta pandemia influenzale umana? - Davvero ci saranno milioni di malati e di morti? - Quali sono le azioni per contrastare l insorgenza di una pandemia influenzale umana e quale la loro efficacia? In conclusione un libro di veloce lettura (79 pagine) utile al pubblico per chiarirsi le idee su questo argomento di grande attualità, ed al medico sia per sè stesso che per poter rispondere alle probabili domande dei suoi pazienti su questo argomento. P.F. DICIAMOLO CHIARAMENTE Testi, immagini, poster e powerpoint, per una comunicazione scientifica efficace A cura di PAOLA DE CASTRO SILVANA GUIDA - BIANCA MARIA SAGONE Introduzione di ENRICO ALLEVA - TOM JEFFERSON EUGENIO PICANO Il Pensiero Scientifico Editore, Roma 2004, p. XXVI-352, 28,00 Imparare a scrivere, specialmente in campo scientifico, vuol dire imparare a comunicare, ad accettare critiche, a condividere la propria esperienza e diventare un ascoltatore e un lettore più consapevole. Come si può realizzare questo apprendimento? Diciamolo chiaramente è proprio la guida redatta allo scopo che De Castro, Guida e Sagone offrono al per così dire - novizio in campo scientifico. Il libro, come viene sottolineato nell in- 103

52 Recensioni troduzione, ha molte anime che riflettono la diversa formazione dei curatori e degli autori nel campo della comunicazione medico-scientifica. Ciascun capitolo si concentra su un problema specifico che costituisce una delle faccette del prisma editoriale. De Fiore esamina i criteri di migliore evidenza, cioè quella che è ricavata dalla letteratura internazionale più accreditata, e le applicazioni delle nuove tecnologie nella informazione medico-scientifica. Una particolare attenzione è rivolta alla peer review che è stata variamente considerata dato che questo processo di revisione tra pari può variare nell iter con cui viene effettuata la scelta dei giudici (referee). Anche l impact factor, metro di valutazione dell importanza di un articolo, cioè dell ampiezza raggiunta dalla citation curve, è sottoposto ad accurata disamina. Sempre De Fiore considera le caratteristiche degli attori della pubblicazione cioè gli autori, editori, lettori. Vi è una parte del volume più propriamente didattica nella quale Sagone fornisce le modalità per scrivere un testo medicoscientifico: il discente è condotto quasi per mano per valutare la organizzazione strutturale del testo, migliorare il proprio stile con una scelta accurata delle parole, una revisione del piazzamento ottimale dei segni di interpunzione che rendono più agevole la lettura. Inoltre l attenzione è richiamata sulla scelta di abbreviazioni, acronimi, simboli. La bibliografia costituisce un punto fermo nella elaborazione del testo. Scrittura alternativa, corredo del testo (cioè tabelle, iconografia), modalità di comunicazione congressuale, sono tutte le varie fasi che completano la stesura di un testo scientifico. Un accurato e aggiornato glossario si innesta opportunamente per fornire la chiave di questo nuovo linguaggio impiegato nella letteratura scientifica. E infine, come sottolinea Calvino, Quel che ci appassiona nel lavoro editoriale è proprio il proporre prospettive che non coincidono con quelle più ovvie, ma creano nuove vie e possibilità di sviluppo. G.V. Altri libri ricevuti ETICA, CONOSCENZA E SANITA Evidence-based medicine fra ragione e passione A cura di Alessandro Liberati Presentazione di Silvio Garattini Il Pensiero Scientifico Editore, 2005, p. XIII-377, 32,00 LE ASSOCIAZIONI DI MALATI NEL WEB Andrea Paltrinieri - Lucia Giangiacomo Il Pensiero Scientifico Editore, 2005, p. XXXIII- 220, 20,00 LINEE-GUIDA PER LA PRATICA CLINICA Metodologia per l implementazione Luciana Ballini - Alessandro Liberati Postfazione di Richard Grol e Jeremy Grimshaw Il Pensiero Scientifico Editore, 2004, p. XXI-133, 16, FARMACI PER IL PRONTO SOCCORSO Prove di efficacia in emergenza Stefano Cagliano - Antonio Cuzzoli Contributi di Antonello di Pietrantonio e Mauro Miselli Presentazione di Silvio Garattini Prefazione di Daniele Coen Il Pensiero Scientifico Editore, 2005, p. XVIII- 139, 19,00 SAPER ASCOLTARE, SAPER COMUNICARE Come prendersi cura della persona con tumore A cura di Guido Tuveri Introduzione di Claudio Magris Il Pensiero Scientifico Editore, 2005, p. IX-169, 14,00 104

53 QUESITI a cura di PAOLO FALAGIANI Quesiti Esiste l allergia al Taraxacum? Di recente nella mia zona (Appennino dauno, parte nord della Puglia) ho riscontrato casi di rinocongiuntivite allergica al Taraxacum officinale in tipici mesi di fioritura (marzo-aprile). Sul piano empirico ho osservato, sempre nella mia zona, una forte fioritura della pianta di Taraxacum officinale nel periodo da marzo a novembre, ai bordi delle vie, nei prati, nelle campagne. Almeno in Italia sono disponibili i dati aerobiologici sulla diffusione dei pollini di questa pianta? (Dr. Nicola Di Pierno - Lucera) La Sua segnalazione è molto importante perché il polline di Taraxacum officinale (della Famiglia delle Asteraceae, detto comunemente tarassaco, dente di leone, soffione, cicoria matta o selvatica) (Figura 1) è assai poco conosciuto come allergene coinvolto in allergie respiratorie. E più conosciuto come allergene da contatto, causa di dermatiti diagnosticabili con il patch test. Gli allergeni coinvolti in questi casi non sono proteine ma sesquiterpeni (Jovanovic M et al. Contact Dermatitis 2004;51: ). Certamente il polline di Taraxacum è in grado di indurre sensibilizzazioni allergiche IgE-mediate, come dimostrato da un caso di anafilassi in seguito all ingestione di un composto a base di polline preparato in erboristeria e contenente il 15% di polline di Taraxacum (Chivato T et al. J Investig Allergol Clin Immunol 1996;6: ). La scarsa rilevanza del Taraxacum come allergene respiratorio è riconducibile sostanzialmente al fatto che il suo polline è molto pesante, essendo l impollinazione prevalentemente entomofila, e quindi scarsamente presente nell aria anche durante il periodo di fioritura. Nella nostra stazione di rilevamento (Milano Sud) ne osserviamo qualche granulo occasionalmente nel periodo aprilesettembre. In queste condizioni è improbabile che esso possa causare sintomi in soggetti sensibilizzati. Al contrario è possibile che nella Sua regione le concentrazioni di questo polline siano così alte da causare i disturbi da Lei segnalati. Purtroppo non disponiamo di dati aerobiologici che consentano di mettere in correlazione carica pollinica e sintomi. In ogni caso è bene tenere sotto controllo eventuali altre sensibilizzazioni a pollini di composite, perché vi un certo grado di cross-reazione. Gli allergologi USA vedono spesso la sensibilizzazione al Taraxacum, che loro chiamano dandelion, associata a quella all Ambrosia. Cos è l Impact Factor? Spettabile Redazione, vedo che i ricercatori danno molta importanza all Impact Factor delle riviste su cui pubblicano i loro articoli, e considerano l aver pubblicato su riviste ad alto Impact Factor come un titolo di grande merito. Mi piacerebbe sapere come si calcola questo Impact Factor, e se secondo voi è giustificata l importanza che gli viene data. Infine, che Impact Factor hanno le riviste di allergologia? (Dr. A.N. - Torino) Oggi si parla molto di Impact Factor (IF), che è considerato il parametro principale per misurare l importanza di una rivista scientifica. Analizziamo come si calcola, e poi quali sono i suoi pro e i contro. L IF si calcola generalmente su un periodo di 3 anni. Ad esempio l IF del 2006 per una certa rivista si calcola nel seguente modo: A = numero di volte in cui gli articoli pubblicati da quella rivista nel periodo sono stati citati da tutte le riviste monitorate durante il 2006 B = numero di articoli pubblicati da quella rivista nel periodo Impact Factor 2006 = A/B Figura 1: Taraxacum officinale 105

54 Quesiti Di conseguenza è ovvio che gli IF del 2006 saranno calcolabili solo nel 2007, probabilmente saranno disponibili in internet non prima del L IF è quindi un numero, solitamente compreso tra una frazione di uno e 5-6. Nei casi delle riviste più famose, come riportato più avanti, può arrivare a L impiego del calcolo delle citazioni per classificare le riviste risale addirittura alla prima parte del XIX secolo, mentre il suo riconoscimento ufficiale in epoca moderna è riconducibile al 1965 con lo studio di Eugene Garfield dell Institute for Scientific Information (ISI) che dimostrò la correlazione tra frequenza delle citazioni ed eminenza scientifica avendo osservato che i vincitori di Premi Nobel avevano pubblicato un numero di articoli 5 volte superiore alla media, mentre i loro articoli venivano citati volte più della media. Il calcolo degli Impact Factor è oggi reso più facile dalla evoluzione dei sistemi informatici e la loro diffusione è capillare. Per quanto riguarda i pro ed i contro degli Impact Factor, possiamo dire che gli aspetti favorevoli del loro uso sono i seguenti: - La copertura internazionale del sistema di monitoraggio è di ben riviste di 60 Paesi. - I risultati sono pubblici e disponibili gratuitamente. Gli aspetti critici sono invece i seguenti: - Il numero delle citazioni non misura realmente la qualità ma piuttosto la quantità delle pubblicazioni. - Come abbiamo visto sopra nella formula di calcolo, gli IF vengono calcolati su una finestra di calcolo molto breve, di 3 anni (citazioni nel 3 anno degli articoli pubblicati nei primi 2 anni). Articoli classici, molto importanti per lo sviluppo della scienza, vengono citati per decadi dopo la loro pubblicazione, ma di ciò non si tiene conto con questo tipo di calcolo. Paradossalmente, se applicassimo questo tipo di calcolo con una così breve finestra temporale alla Bibbia, probabilmente avremmo un IF vicino allo zero. - L uso comparativo degli IF in aree diverse della scienza può dare risultati fuorvianti. Generalmente parlando, ad esempio, le riviste di medicina hanno IF molto più alti di quelle di matematica. - Conteggiando semplicemente la quantità delle citazioni senza tenere conto del prestigio delle riviste che fanno tali citazioni, il sistema degli IF è una misura della popolarità e non del prestigio. Vi è poi il problema della gonfiatura degli IF. Infatti molte riviste adottano delle politiche editoriali finalizzate non al miglioramento qualitativo degli articoli pubblicati (ad esempio innalzando la qualità dei referee) bensì al miglioramento degli IF. Ciò si ottiene facilmente pubblicando una grande percentuale di articoli review, che di solito ricevono un numero di citazioni maggiore degli articoli sperimentali su cui essi si basano. Anche la pubblicazione di Linee Guida innalza di molto gli IF. Un aspetto paradossale è poi quello degli editoriali: essi non vengono conteggiati come pubblicazioni, ma gli articoli da essi citati vengono conteggiati. Poiché solitamente gli editoriali consistono in commenti ad articoli pubblicati sulla stessa rivista, di solito sullo stesso numero, essi rappresentano uno stratagemma per innalzare l IF della rivista stessa. Vi è poi il caso di editori che incoraggiano gli autori di articoli sottoposti per la pubblicazione a citare articoli precedentemente pubblicati sulla stessa rivista. Ecco gli Impact Factor 2003 delle più note riviste di Allergologia: Journal of Allergy and Clinical Immunology: 6,83 Clinical and Experimental Allergy: 3,37 Allergy: 3,16 Annals of Allergy Asthma Immunology: 2,18 International Archives of Allergy and Immunology: 2,00 Clinical Review of Allergy and Immunology: 1,17 Contact Dermatitis: 1,10 Journal of Asthma: 1,00 Allergy & Asthma Proceedings: 0,86 E per un confronto, ecco l Impact Factor 2004 delle riviste più prestigiose: New England Journal of Medicine: 38,57 Science: 31,85 Nature: 32,18 The Lancet: 21,71 Mi si permettano alcune considerazione finali, forse poco in linea con la mia posizione istituzionale. Non sempre le pubblicazioni sono un reale parametro di eccellenza umana e scientifica. San Francesco, per gran parte della sua vita di predicazione, non ha scritto niente. Solo alla fine, nel 1223, cioè tre anni prima della sua prematura morte, accettò, molto di malavoglia e su forte insistenza dei monaci suoi seguaci, di scrivere La Regola. Ettore Majorana, uno dei ragazzi di Via Panisperna, considerato uno dei più grandi geni della Fisica teorica, aveva una vera e propria avversione a pubblicare o comunque a rendere noti i risultati dei suoi studi. Quel poco che pubblicò lo fece su pressante insistenza di Enrico Fermi. Ecco come il suo collega fisico e amico Edoardo Amaldi descrive simpaticamente questa avversione di Ettore Majorana a pubblicare: Talvolta, nel corso di una conversazione con qualche collega, diceva quasi incidentalmente di avere fatto durante la sera precedente il calcolo o la teoria di un fenomeno non chiaro che in quei giorni aveva colpito l attenzione sua o di qualcuno di noi. Nella discussione che seguiva, sempre molto laconica da parte sua, Ettore a un certo punto tirava fuori dalla tasca il pacchetto delle sigarette Macedonia (era un fumatore accanito) sul quale erano scritte, in una calligrafia minuta ma ordinata, le formule principali della sua teoria o una tabella di risultati numerici. Copiava sulla lavagna parte dei risultati, quel tanto che era necessario per chiarire il problema, e poi, finita la discussione e fumata l ultima sigaretta, accartocciava il pacchetto e lo buttava nel cestino. (Amaldi E. Ricordo di Ettore Majorana. Giornale di Fisica 1968; 9: 300). Potete scriverci indirizzando i vostri quesiti a: Lofarma S.p.A. - Viale Cassala, Milano o tramite [email protected] 106

55 INDICE AUTORI volume 24/2005 B BAGNASCO M. 55 BRUNO M. 44 BRUSASCO V. 3 C CANONICA G.W. 94 CAPPERUCCI C. 84 CAROSSO A. 21 CAZZATO A. 34 CIRLA A.M. 71 CRIMI E. 3 D D ANIELLO V. 61 DE GASPARI R. 9 DE NUNTIIS P. 84 DI GIOACCHINO M. 40 DI RIENZO V. 96 G GALIMBERTI M. 24 GASBARRINI A. 34 GHISLANZONI S. 9 GUERRA L. 94 L LA ROSA L. 24 LOMBARDI C. 97 LO SCHIAVO M. 61 M McELIA C. 34 MINELLI M. 44 MINERVINI M. 61 MISTRELLO G. 49 MONTERA M.C. 61 MOSCHELLA M.A. 21 MUSCA F. 44 PATRIARCA G. 33, 36 PELLEGRINO R. 21 PENAGOS M. 94 PERINO A. 21, 41 PEZZUTO F. 61 PIO A. 61 PIONA A. 9 S SCHIAVINO D. 38 T TONEATTO F. 9 TROIANO E. 61 V VARGIU G. 91 VELLI S. 9 F FALAGIANI P. 16, 30, 49 51, 71, 89, 94, 105 FERRERA I. 9 FORTE C. 61 FRENGUELLI G. 29 P PAGANI M. 9 PARLAVECCHIA F. 61 PASQUALI M. 94 PASSALACQUA G. 55, 94 PASSALEVA A. 16 Z ZANFORLIN A. 81 ZANFORLIN M. 81 ZOCCO M.A

56 INDICE ANALITICO volume 24/ A ALIMENTI Allergie e -. Corso di aggiornamento teorico pratico in Allergologia Clinica 33 ALLERGENE - e allergoide sublinguale: il perchè di una scelta (dalla cinetica alla clinica) 94 ALLERGENI RADIOMARCATI L uso sperimentale di - - in vivo: risultati e ricadute cliniche 55 ALLERGIA/E - e alimenti. Corso di aggiornamento teorico pratico in Allergologia Clinica 33 - sistemica al nichel solfato 38 La desensibilizzazione nell - alimentare 36 L - al nichel: diffusione, cause, prospettive di cura 44 ALLERGOIDE SUBLINGUALE Allergene e - - : il perchè di una scelta (dalla cinetica alla clinica) 94 L aderenza al vaccino con L anni dopo. Simposio Satellite Lofarma DAM ALLERGOLOGIA L - dall ambulatorio al ricovero: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e codifiche 61 La SIAIC e l - italiana 16 Medicina del lavoro e - 71 ALLERGOPATIE RESPIRATORIE Ruolo del test alla metacolina nella diagnosi delle AMBULATORIO L allergologia dall - al ricovero: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e codifiche 61 APPARATO GASTROENTERICO Eosinofilia ed B BROUSSONETIA PAPYRIFERA - -: una nuova fonte allergenica in Europa 81 C CLASSIFICAZIONE L allergologia dall ambulatorio al ricovero: tipologia di prestazioni erogate, modalità di - e codifiche 61 CODIFICHE L allergologia dall ambulatorio al ricovero: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e - 61 CONSENSO INFORMATO Il - - nella pratica allergologica. Condizionamento dell attività medica o simbolo di civiltà e di rispetto dell utente? 24 D DAM L allergoide sublinguale 10 anni dopo. Simposio Satellite Lofarma DESENSIBILIZZAZIONE La - nell allergia alimentare 36 DIETA - povera di nichel 41 E EOSINOFILIA - ed apparato gastroenterico 34 ERBE MEDICINALI Per un uso appropriato delle ESPERIENZE 10 anni di - 96 I IMPACT FACTOR Cos è l - -? 105 IFOS XVIII -. Premio Lofarma Award 14 IMMUNOPATOGENESI - della sindrome sistemica da allergia a nichel 40 L LOFARMA L allergoide sublinguale 10 anni dopo. Simposio Satellite - DAM XVIII IFOS. Premio - Award 14 M MEDICINA DEL LAVORO e allergologia 71 METACOLINA Ossido nitrico e - 51 Ruolo del test alla - nella diagnosi delle allergopatie respiratorie 3 N NICHEL Allergia sistemica al - solfato 38 Dieta povera di - 41 Immunopatogenesi della sindrome sistemica da allergia a - 40 L allergia al -: diffusione, cause, prospettive di cura 44 O OSSIDO NITRICO - - e metacolina 51 P PERCORSO LATEX-SAFE Creazione di un Aspetti organizzativi e formazione del personale 9 POLLINOSI Una adeguata progettazione del verde urbano per limitare le - in città 29 PRESTAZIONI L allergologia dall ambulatorio al ricovero: tipologia di - erogate, modalità di classificazione e codifiche 61 PRODOTTI ERBORISTICI I - -: reazioni allergiche ed altri aspetti critici 89 R RETE DI MONITORAGGIO L attività della nel RICOVERO L allergologia dall ambulatorio al -: tipologia di prestazioni erogate, modalità di classificazione e codifiche 61 S SIAIC La - e l allergologia italiana 16 T TARAXACUM Esiste l allergia al -? 105 V VACCINO L aderenza al - con allergoide sublinguale 97 VERDE URBANO Una adeguata progettazione del - - per limitare le pollinosi in città 29