Nascita pretermine. problematiche e opportunità nella predizione e nella prevenzione

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1 Nascita pretermine problematiche e opportunità nella predizione e nella prevenzione

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3 Sommario Cos'è la nascita pretermine?...3 Definizione...3 Tasso di nascite pretermine...5 Motivi di preoccupazione...6 Costo della condizione...7 Sapere comune sulla nascita pretermine...8 Sintomi...9 Fattori di rischio...9 Eziologia...10 Infezione e infiammazione...10 Fattori di rischio genetici Vie biologiche che inducono la nascita pretermine...16 Screening...20 Il metodo di screening convenzionale...21 Screening di donne sintomatiche...21 Screening di donne asintomatiche...23 Marcatori predittivi...24 Valutazione cervicale...24 Marcatori biochimici...24 Combinazione di marcatori...27 Biomarcatori potenziali futuri...29 Prevenzione...36 Raccomandazioni tradizionali...36 Monitoraggio uterino in contesto domiciliare...36 Cerchiaggio...36 Antibiotici...38 Progesterone...39 Integrazione alimentare...42 Diagnosi e trattamento...43 Diagnosi...43 Trattamento...44 Problematiche per i medici...48 Note conclusive...49 Iniziative internazionali per la prevenzione della nascita pretermine...50 Glossario e abbreviazioni...53 Bibliografia

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5 Cos'è la nascita pretermine? Definizione La durata di una gravidanza umana fino al termine completo è di 40 settimane. Il parto che avviene prima di 37 settimane complete di gravidanza è considerato pretermine, indipendentemente dal peso alla nascita (Organizzazione mondiale della sanità). Sebbene tutte le nascite che si verificano prima di 37 settimane di gestazione siano definite pretermine, la maggior parte dei danni e dei decessi si ha nei neonati partoriti prima della 34a settimana [1, 2]; pertanto è spesso conveniente considerare la nascita pretermine come suddivisa in sottogruppi, quali estremamente pretermine, molto pretermine, moderatamente pretermine e, talvolta, quasi a termine. Pretermine, nascita tra la 23a e la 37a settimana Quasi a termine, nascita tra la 34a e la 36a settimana Moderatamente pretermine, nascita tra la 32a e la 34a settimana Molto pretermine, prima della 32a settimana Estremamente pretermine, prima della 28a settimana La nascita pretermine può essere spontanea o iatrogena (indotta dal medico). Circa il 20% di tutti i parti pretermine è di origine iatrogena. In questi casi, il medico ha stabilito la necessità di un parto pretermine a causa di gravi complicazioni per la madre o il feto, quali pre-eclampsia (PE) grave o ritardo di crescita intrauterina (IUGR), pertanto il travaglio viene indotto farmacologicamente o viene praticato un parto cesareo. Nascita pretermine spontanea Secondo le categorie classiche, la nascita pretermine spontanea è associata a travaglio pretermine o rottura pretermine prematura delle membrane fetali (PPROM) [3, 4] (figura 1). Per travaglio pretermine si intende il travaglio (contrazioni regolari e maturazione cervicale) che ha inizio prima di 37 settimane complete di gestazione, con o senza membrane fetali intatte. Per PPROM si intende la rottura delle membrane fetali prima di 37 settimane di gestazione; molto spesso induce la nascita pretermine. La nascita Iatrogena PPROM Travaglio pretermine Figura 1. Distribuzione di diverse forme di nascita pretermine. pretermine spontanea è un problema di sanità pubblica serio e comune. Nel resto di questo opuscolo, a meno che venga fatta una distinzione specifica, per nascita pretermine si intende il fenomeno spontaneo. 3

6 Basso peso alla nascita Un bambino nato sottopeso (LBW) pesa meno di grammi al momento del parto, indipendentemente dall'età gestazionale alla nascita. Questo significa che i bambini nati sottopeso non sono necessariamente nati prematuramente, sebbene esista un'ovvia associazione tra il peso alla nascita e la prematurità (figura 2). Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei bambini nati sottopeso è pretermine. Nei paesi in via di sviluppo, la percentuale di bambini nati sottopeso è superiore a causa della maggiore prevalenza di malnutrizione. I bassi pesi alla nascita possono essere inoltre suddivisi in ulteriori categorie: peso molto basso alla nascita (VLBW) e peso estremamente basso alla nascita (ELBW). Basso peso alla nascita, meno di g Peso molto basso alla nascita, meno di g Peso estremamente basso alla nascita, meno di g I bambini nati sottopeso comprendono quelli nati pretermine e quelli la cui crescita è stata compromessa nell'utero. Un bambino il cui peso sia significativamente inferiore alla norma per la popolazione è detto sottopeso per l'età gestazionale (SGA). Il livello di soglia è in genere un peso inferiore al 10 percentile per l'età gestazionale. Un bambino SGA è quindi più piccolo del 90% di tutti gli altri bambini della stessa età gestazionale. In alcune pubblicazioni, la definizione di SGA si basa sulla lunghezza anziché sul peso. Sono stati inoltre applicati livelli di soglia alternativi, quali il 5 o il 3 percentile per l'età gestazionale. La causa dell'sga può essere patologica o non patologica. Il ritardo di crescita intrauterina (IUGR) è una mancanza di normale crescita fetale ed è causato da più effetti avversi sul feto, che prevengono la realizzazione del potenziale di crescita normale. IUGR e SGA sono termini correlati, ma non sono sinonimi. Non tutti i neonati IUGR sono sufficientemente piccoli da soddisfare i criteri di SGA e non tutti i neonati SGA sono piccoli a seguito di un processo di ritardo di crescita per cui sarebbe appropriato il termine IUGR g Nascita pretermine Nascita pretermine/ basso peso alla nascita Basso peso alla nascita Figura 2. Sovrapposizione tra nascita pretermine e basso peso alla nascita settimane 37 settimane Termine Età gestazionale

7 Tasso di nascite pretermine La nascita prematura avviene in una gravidanza su dieci. Nel mondo si verificano circa 13 milioni di nascite pretermine ogni anno. L'incidenza è di circa l'11% nel Nord America, circa il 5,6% in Oceania e circa il 5,8% in Europa (tabella 1) [5]. Negli Stati Uniti nasce mediamente un bambino pretermine al minuto. Dal 1990, per motivi non completamente chiari, il tasso di nascite pretermine a livello mondiale è aumentato di circa il 14%. L'aumento nell'ultimo decennio potrebbe essere in parte spiegato dall'incremento di nascite pretermine iatrogene, dalla rianimazione sempre più aggressiva dei bambini molto pretermine, dall'aumento dell'età della madre, da tassi maggiori di tecnologie di riproduzione assistita (ART) e da gestazioni multiple correlate a queste tecnologie. Anche le gravidanze singole dopo la fertilizzazione in vitro sono a maggior rischio di nascita pretermine [190]. Questo aumento è piuttosto allarmante, considerando che la nascita pretermine è associata a un rischio significativo di patologia e decesso nel neonato. I tassi di parto pretermine non sono distribuiti in modo uniforme tra le donne fertili. È stato osservato che negli Stati Uniti la prevalenza di nascita pretermine è doppia nelle donne afro-americane rispetto a quelle caucasiche o ispaniche. Negli Stati Uniti e nel Regno Unito, i tassi di nascite pretermine rientrano in un intervallo compreso tra il 16 e il 18% per le donne nere e tra il 5 e il 9% per le donne bianche. Le donne nere mostrano inoltre una probabilità da tre a quattro volte superiore di incorrere in una nascita molto pretermine rispetto alle donne di altri gruppi etnici [193]. Tra l'altro, le cause delle nascite pretermine differiscono in base al gruppo etnico. La nascita pretermine nelle donne bianche è causata molto comunemente dal travaglio pretermine, mentre la PPROM è la causa più frequente per le donne nere [189]. Tabella 1. Valutazione dei tassi di nascite pretermine in vari paesi Paese Tasso di nascite pretermine Riferimento bibliografico Stati Uniti 12,7% [6] Canada 7,6% [7] Regno Unito 7,6% [8] Germania 7,6% [9] Francia 6,2% [9] Finlandia 5,2% [10] Svezia 5,6% [11] Norvegia 8,5% [12] Danimarca 6,1% [207] Australia 7,9% [206] Mozambico 15,4% [13] 5

8 Motivi di preoccupazione La nascita pretermine è un problema sanitario serio, associato a un rischio significativo di patologia e decesso nel neonato. Nel 2001, la nascita pretermine ha superato i difetti alla nascita come causa principale di decesso neonatale [14]. I miglioramenti delle cure neonatali hanno portato a una maggiore sopravvivenza dei neonati molto prematuri, ma i bambini prematuri sono ancora a rischio elevato di effetti avversi per la salute e problemi di sviluppo rispetto ai neonati a termine. Questi rischi aumentano col diminuire dell'età gestazionale (figura 3). Secondo uno studio recente, la sopravvivenza neonatale era significativamente inferiore quando la causa della nascita pretermine era la PPROM rispetto ai casi di travaglio pretermine e parto iatrogeno [187]. Figura 3. Numeri di bambini vivi e sani in base all'età gestazionale. Dati da [19, 20]. L'impatto emotivo su una famiglia che si trova ad affrontare questo problema è enorme. In molti casi il bambino viene ricoverato in un ospedale lontano dall'abitazione della famiglia e genitori e fratelli sono in notevole apprensione per l'incertezza sulla sopravvivenza e il recupero completo del bambino. I bambini prematuri sono a maggior rischio di complicazioni sanitarie neonatali e disabilità permanenti, quali ritardo mentale, paralisi cerebrale, problemi polmonari e gastrointestinali, perdita della vista e dell'udito (tabella 2). I bambini nati poche settimane in anticipo incorrono inoltre in una probabilità sei volte maggiore di morire nella prima settimana di vita rispetto ai bambini nati a termine e tre volte maggiore di morire prima del primo anno di vita [15]. Nel lungo periodo, i bambini nati prematuramente sono soggetti a un maggior rischio di malattia cardiovascolare, ipertensione e diabete da adulti e a un 6 % Vivo Sano Gestazione alla nascita

9 possibile aumento del rischio di sviluppare neoplasia [16, 17]. Le complicazioni mediche associate alla prematurità preannunciano inoltre futuri problemi nella sfera dell'istruzione e dell'occupazione, che si protraggono fino alla fine dell'infanzia e oltre. In uno studio svedese si è osservato che la nascita pretermine è associata a una minore probabilità di completare l'istruzione universitaria e a un minore salario netto [18]. Tabella 2. Complicazioni e disabilità correlate alla prematurità [18]. Neonatale Breve termine Lungo termine Sindrome da sofferenza respiratoria Emorragia intraventricolare Leucomalacia periventricolare Enterocolite necrotizzante Difficoltà di alimentazione e di crescita Infezione Apnea Difficoltà di neurosviluppo Paralisi cerebrale Deficit sensoriale Necessità di assistenza sanitaria specializzata Sviluppo di crescita incompleto Dotto arterioso pervio Retinopatia Difficoltà a scuola Infezione Distonia transitoria Problemi comportamentali Anomalie metaboliche Malattia polmonare cronica Carenze nutrizionali Costo della condizione La nascita pretermine è associata a un notevole ricorso alle risorse sanitarie. Il suo costo economico non è stato ben definito, ma i dati emergenti sono allarmanti. I costi di una nascita pretermine non sono solo quelli sostenuti mentre il bambino si trova nell'unità di terapia intensiva neonatale dell'ospedale. Altri problemi sanitari che si sviluppano in questa fase possono persistere per anni. Recentemente è stato stimato che i neonati pretermine/nati sottopeso negli Stati Uniti sono responsabili della metà dei costi di ospedalizzazione neonatale e di un quarto dei costi pediatrici. Questo suggerisce che la prevenzione della nascita pretermine potrebbe consentire importanti risparmi economici nella cura di pazienti neonatali e pediatrici [22]. Studi condotti nel Regno Unito e in Irlanda mostrano che i costi complessivi dei ricoveri ospedalieri sostenuti durante i primi 10 anni di vita sono superiori al doppio nei neonati pretermine rispetto ai bambini nati a termine [208]. 7

10 È stato previsto che si osserveranno differenze di costi ancora maggiori in età successive, in particolare nel gruppo di neonati estremamente pretermine. Le esigenze di istruzione ed occupazione sempre più complesse della nostra società stanno esacerbando i problemi cronici associati alla nascita pretermine [209]. Uno studio condotto in Norvegia ha mostrato che la nascita molto pretermine è associata a un rischio significativamente maggiore di mortalità durante l'infanzia, in particolare nei soggetti di sesso maschile, a minori prestazioni riproduttive nelle età successive per entrambi i sessi e a un maggiore rischio di prole pretermine nelle donne nate pretermine [210]. Rispetto alle nascite a termine, quelle premature sono associate a costi significativamente maggiori. 8 Costi per il parto Costi di intervento precoce Costi di istruzione speciale Riabilitazione degli handicap fisici Assistenza sanitaria cronica Sostegno della famiglia Costi relativi alla perdita di produttività del nucleo familiare associati a paralisi cerebrale, ritardo mentale e deficit dell'udito. Prevedibilmente, i costi associati ai neonati pretermine dipendono dall'età gestazionale. I costi maggiori per caso si devono sostenere in genere nei gruppi molto pretermine ed estremamente pretermine, ma l'aumento dei costi annui complessivi per l'assistenza medica per il grande numero di bambini nati tra la 28a e la 32a settimana corrisponde a circa l'80% dei costi complessivi per i bambini nati prima delle 28 settimane. La perdita di potenziale umano è incalcolabile. Sapere comune sulla nascita pretermine Uno studio condotto nel 2002 negli Stati Uniti ha rivelato la presenza di numerosi equivoci sulla nascita pretermine tra gli adulti. Sebbene quasi un bambino su otto nasca prematuramente, la maggior parte degli adulti statunitensi non considera la prematurità un problema di sanità pubblica serio. Nonostante l'eziologia possa essere stabilita solo nella metà delle nascite pretermine spontanee, il grande pubblico le attribuisce perlopiù al comportamento prenatale della madre. Le percezioni errate sono predominanti e, se non vengono corrette, possono impedire le iniziative future di ricerca e prevenzione. [23] Il grande pubblico e gli operatori sanitari devono sapere che non è ancora nota l'origine dell'insorgenza spontanea del travaglio nella donna e che questo aspetto rende difficile la prevenzione e la gestione del travaglio pretermine. Esiste la necessità di condurre altre ricerche cliniche e di laboratorio sul travaglio pretermine e la pressione dell'opinione pubblica potrebbe permettere di convincere i governi e le organizzazioni di ricerca a impiegare più risorse in quest'area [211].

11 Sintomi I sintomi del travaglio pretermine comprendono: Contrazioni uterine ogni 10 minuti o più frequenti Alterazione della perdita vaginale (perdita di fluidi o sanguinamento dalla vagina) Pressione pelvica Dolore lombare sordo Crampi simili a dolori mestruali Fattori di rischio Il travaglio e il parto pretermine possono presentarsi in qualsiasi gravidanza, ma alcune donne sono più predisposte di altre. Sono state identificate varie caratteristiche demografiche associate a un maggiore rischio di nascita pretermine. Nascita pretermine precedente. Questo è il principale fattore di rischio per il travaglio pretermine spontaneo. Le donne con storia di nascita pretermine sono soggette a un rischio significativamente maggiore di nascita pretermine successiva. Gravidanza multifetale (gemellare, trigemina o più) Basso stato socioeconomico Origine afro-americana (sebbene possa essere difficile separare l'origine etnica dai fattori socioeconomici) Estremi di peso (sottopeso o obesità) Estremi di età < 16 o > 35 Uso di tabacco Stress Infezione del tratto genitale Rottura pretermine prematura delle membrane (PPROM) Emorragia antepartum Incontinenza della cervice Anomalie uterine congenite I meccanismi di correlazione delle caratteristiche demografiche della madre alla nascita pretermine non sono noti. I fattori di rischio per la PPROM sono in genere simili a quelli per il travaglio pretermine con membrane intatte sebbene infezioni ed esposizione al tabacco rivestano ruoli importanti [191]. I motivi più comuni dei parti pretermine iatrogeni sono la pre-eclampsia e altri disturbi clinici in gravidanza, ritardo di crescita fetale intrauterina, anomalie congenite e trauma [212]. 9

12 Eziologia L'eziologia della nascita pretermine, così come i meccanismi del travaglio a termine, non è chiara. Si ritiene che si tratti di una condizione multifattoriale complessa, interessata da componenti fisiopatologiche, genetiche e ambientali. La sindrome da travaglio pretermine suggerisce che il travaglio pretermine sia il risultato di molteplici cause, tra cui infezione/infiammazione, distensione uterina e disturbi vascolari [213]. Non è tuttavia noto se il travaglio pretermine sia il risultato di un processo fisiologico simile al travaglio a termine ma che si attiva troppo precocemente nella gravidanza o se derivi invece da un processo patologico dovuto a una serie anomala di segnali. Infezione e infiammazione Le infezioni sembrano associate ad alcune nascite pretermine. È stato suggerito che l'infezione batterica che si diffonde nell'utero e nel liquido amniotico possa indurre un'infiammazione e successivamente il travaglio pretermine o la rottura pretermine delle membrane. Goldenberg et al. hanno riferito che fino all'80% delle donne che partoriscono prima di 30 settimane di gestazione presenta evidenza di infezione batterica del liquido amniotico e/o delle membrane, rispetto a solo il 30% di quelle che partoriscono dopo 37 settimane [24]. Infezioni urogenitali nella madre Si ritiene che alcune infezioni vaginali, quali la vaginosi batterica, siano correlate alla nascita pretermine. La vaginosi batterica, l'infezione del tratto genitale inferiore più comune nelle donne in età fertile, è una sindrome prevalentemente asintomatica in cui i normali lattobacilli vaginali vengono sostituiti da una flora mista con concentrazioni elevate dei batteri anaerobi Gardrenella vaginalis e Mycoplasma homnis. La vaginosi batterica può causare perdita vaginale che può essere di colore grigio e con un caratteristico odore di pesce. La sua presenza in gravidanza è associata a un rischio doppio di nascita pretermine. Altre forme di infezione collegate alla nascita pretermine comprendono le infezioni delle vie urinarie che evolvono in pielonefrite (infezione renale) [25], batteriuria asintomatica (presenza di batteri nelle urine) [26,27] e alcune malattie sessualmente trasmesse quali la clamidia [28]. Andrews et al. nel 2000 hanno osservato che le donne affette da clamidia presentano un rischio tre volte maggiore di nascita pretermine [28]. Anche la presenza dei batteri Ureaplasma urealyticum, Fusobacterium spp. [29], Trichomonas vaginalis, Klebsiella preumoniae, Escherichia coli e Hemophilus vaginalis è stata associata alla nascita pretermine. Il ruolo del gruppo B. streptococcus non è chiaro [30]. 10

13 Le infezioni virali possono essere associate alla nascita pretermine. È stato dimostrato che la perdita spontanea nel secondo trimestre era fortemente associata a qualsiasi infezione virale del tessuto placentare [231]. Secondo uno studio recente, l'infezione da papillomavirus umano (HPV) dei trofoblasti extravillosi induce la morte cellulare e può ridurre l'invasione placentare nella parete uterina. Quindi, l'infezione da HPV può causare disfunzione placentare ed è associata a esiti avversi della gravidanza, tra cui parto pretermine spontaneo [233]. Anche l'esposizione al Cytomegalovirus (CMV) può essere associata alla nascita pretermine [232]. La corioamnionite (infezione delle membrane fetali e del liquido amniotico) è fortemente associata alla nascita pretermine. Prima si verifica la nascita pretermine, maggiore è l'associazione [24, 31, 32]. L'infiltrazione infiammatoria delle membrane fetali e della decidua nel travaglio pretermine precoce provoca un aumento elevato dell'emissione di prostaglandina da parte di questi tessuti, con possibile induzione del parto [214]. Un meccanismo sottostante è apparentemente un'infezione batterica ascendente dal tratto genitale inferiore allo spazio corio-deciduale e successivamente alla cavità amniotica e al feto (figura 4). Alcuni ricercatori ritengono che il parto normale sia associato a un processo infiammatorio locale che induce la liberazione di agenti uterotonici. Nel corso di un'infezione ascendente, la cascata infiammatoria potrebbe essere attivata prematuramente [33]. Poiché le membrane formano in genere una barriera contro l'infezione ascendente, una complicazione comune della PPROM è lo sviluppo di infezione intrauterina e travaglio pretermine [192]. I microorganismi producono enzimi come la proteasi e la mucinasi, che permettono la penetrazione del tappo mucoso della cervice favorendo l'ascesa dei batteri [34]. I batteri rilasciano inoltre fosfolipasi che attivano la formazione di acido arachidonico, da cui vengono prodotte le prostaglandine, importanti mediatori dell'attività uterina. Le prostaglandine rivestono un ruolo primario nella contrazione del muscolo liscio dell'utero e nelle variazioni biofisiche associate alla maturazione cervicale. I batteri rilasciano anche endotossine che causano l'emissione di citochine proinfiammatorie quali interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tumorale (TNF). Le citochine proinfiammatorie stimolano a loro volta l'espressione degli enzimi nella via di biosintesi delle prostaglandine [35]. I microorganismi aumentano inoltre la produzione di metalloproteinasi di matrice che inducono la rottura delle membrane fetali, la maturazione della cervice e le contrazioni uterine [36]. Ma perché alcune donne con tratto genitourinario colonizzato da batteri partoriscono pretermine e altre no? La spiegazione possibile è che le variazioni individuali della risposta infiammatoria possono contribuire allo sviluppo di nascita pretermine. Secondo alcuni studi, l'attivazione infiammatoria si verifica solo moderatamente con il travaglio a termine, ma in modo molto più intenso nel parto pretermine, in particolare in presenza di infezione intrauterina [33]. 11

14 L'importanza della cervice come barriera all'infezione ascendente è suggerita inoltre dall'aumento della frequenza di corioamnionite nella dilatazione cervicale prematura, con o senza cerchiaggio. Il tappo mucoso della cervice, che si ispessisce dopo il concepimento, può svolgere un ruolo importante come barriera immunologica locale. Questa ipotesi è sostenuta dal fatto che la maggior parte delle gravidanze continua fino al termine nonostante la presenza di microbi potenzialmente patogeni nella vagina. Il muco cervicale è inoltre una ricca fonte di proteine e peptidi antimicrobici, tra cui lisozima, lattoferrina, defensina e immunoglobuline, pertanto il tappo mucoso è una barriera non solo meccanica ma anche chimica contro le infezioni che ascendono dalla vagina [152]. Liquido amniotico Amnios Infezione del liquido amniotico Corion Decidua Miometrio Corioamnionite PG TNF IL-1 Infezione ascendente Figura 4. Infezione batterica ascendente. Modificato da [24, 29]. 12

15 Infezioni in altre aree Un'infezione, anche distante dall'utero, può attivare un processo infiammatorio che attiva una risposta uteroplacentare che induce il parto pretermine. Le infezioni sistemiche associate al parto pretermine comprendono appendicite (infiammazione dell'appendice, in genere dovuta a un'occlusione al suo interno), polmonite (infiammazione dei polmoni) e malattia periodontale (infiammazione delle gengive). In un'infezione sistemica, i microorganismi invadono il flusso ematico e si diffondono a diversi organi attraverso il sangue circolante. Negli ultimi anni sono state raccolte numerose evidenze che indicano un'associazione tra la malattia periodontale e la nascita pretermine. La malattia periodontale, o periodontite, è un'infezione anaerobica Gram-negativa della cavità orale, che causa la degenerazione delle ossa e del tessuto connettivo che sostengono i denti. La distruzione di queste strutture di sostegno comporta sia il danno tissutale diretto causato dai prodotti batterici sia il danno indiretto provocato dalle citochine che si sviluppano nel liquido gengivale nell'ambito della risposta immunitaria dell'ospite [37]. Sebbene la malattia periodontale colpisca fino al 50% della popolazione, se ne osserva un'incidenza relativamente elevata tra le donne in gravidanza [38, 39]. È stato inoltre mostrato che questa malattia sia associata al parto di neonati SGA [40]. Conflitto madre-feto e infezione Per iniziare e mantenere una gravidanza, il sistema di risposta immunitaria, che normalmente distrugge i corpi estranei, deve fare un'eccezione per il feto. Il 50% dei geni del feto è ereditato dal padre, di conseguenza il feto produce antigeni paterni che dovrebbero essere oggetto di distruzione da parte del sistema immunitario della madre [41]. In presenza di infezione, la pressione immunitaria materna potrebbe favorire l'espulsione del feto, se gli interessi riproduttivi della madre superano gli interessi del feto. Madri e bambini esposti a infezione del liquido amniotico sono entrambi a rischio di sepsi (un'infezione del sangue) e, infine, di morte. L'infezione intrauterina può anche suscitare una risposta infiammatoria del feto [42, 43, 44]. La sindrome da risposta infiammatoria fetale è una condizione caratterizzata da infiammazione sistemica del feto e da aumento di IL-6 nel plasma fetale ed è associata a insorgenza imminente di nascita pretermine. I bambini che sopravvivono all'insulto infiammatorio-mediato del parto pretermine sono a maggior rischio di malattia critica tra cui paralisi cerebrale. Esiste quindi evidenza a sostegno dell'ipotesi che l'inizio pretermine del travaglio possa derivare da un meccanismo del feto mirato ad abbandonare un ambiente intrauterino ostile [45, 46]. 13

16 Infiammazione senza infezione La risposta infiammatoria può svilupparsi anche in assenza di infezione microbica pertanto è detta anche risposta infiammatoria sterile. La risposta infiammatoria nelle membrane sembra essere associata al parto normale. Inoltre, è stato mostrato che una risposta infiammatoria sterile sia sufficiente a causare PPROM e travaglio pretermine [167]. Sia l'infiammazione dovuta a infezione sia quella sterile inducono molti degli stessi recettori delle citochine, ma seguono probabilmente vie diverse. Esistono molti stimoli diversi in grado di causare un'infiammazione sterile, ad esempio l'espressione della rilassina, un ormone collagenolitico che causa un aumento della produzione delle metalloproteinasi di matrice. La rilassina causa una maggiore secrezione di citochine IL-6 e IL-8 dalle membrane, con un effetto simile a un'infezione, ma meno intenso [168]. Fattori di rischio genetici È stata suggerita da tempo l'esistenza di una predisposizione genetica della madre o del feto alla nascita pretermine. Sono state raccolte numerose evidenze a sostegno di questa ipotesi. Le donne che partoriscono prematuramente sono a maggior rischio di parto pretermine durante le gravidanze successive [47, 48]. Esiste una tendenza in base alla quale la successiva nascita pretermine si verifica alla stessa età gestazionale delle gravidanze precedenti. Una donna partorita pretermine presenta maggiore probabilità di incorrere in travaglio pretermine spontaneo e nascita pretermine [49]. Le madri con una sorella maggiore che ha partorito un neonato pretermine presentano un rischio maggiore dell'80% di partorire un neonato pretermine [48]. È stata da tempo riconosciuta una predisposizione etnica alla nascita pretermine tra le madri africo-americane che sono più soggette delle madri ispaniche, che a loro volta sono più soggette delle madri caucasiche. Le differenze genetiche tra gli individui, ossia i polimorfismi genetici, possono causare variazioni nella produzione e nell'attività delle proteine. I ricercatori hanno iniziato a studiare gli effetti di polimorfismi genetici candidati sulla nascita pretermine, concentrandosi sui polimorfismi correlati alla risposta infiammatoria e immunologica in virtù dell'evidenza di coinvolgimento dell'infiammazione nella gravidanza e nel parto. La scoperta di un gene specifico che predispone le donne alla nascita pretermine rappresenterebbe un'enorme conquista scientifica che potrebbe suggerire obiettivi innovativi in termini di terapia e prevenzione. 14

17 Genoma della madre Un gene candidato significativo associato alla nascita pretermine è il gene che codifica per il fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-α), una citochina proinfiammatoria presente nel liquido amniotico delle donne con infezione intrauterina che partoriscono pretermine [50]. In numerosi studi, l'omozigosi dell'allele meno comune, TNF-2, che è correlato all'aumento della produzione di TNF-α, è stata associata alla nascita pretermine [51, 52, 53]. È stato inoltre documentato che le donne nere portatrici dell'allele IL-6 e affette da vaginosi batterica presentavano un rischio doppio di nascita pretermine rispetto alle donne bianche [198]. È stato inoltre descritto l'effetto sul peso alla nascita di un'interazione tra il fumo della madre e il polimorfismo genetico [199]. Genoma del feto Anche il feto ha il potenziale di influire sull'esito della gravidanza. In uno studio recente si è osservata un'associazione tra le gravidanze multifetali e la PPROM in casi in cui il feto nato per primo presentava un genotipo TNF-2. I ricercatori hanno ipotizzato che la presenza dell'allele TNF-2 nel feto più vicino alla cervice uterina provochi una maggiore concentrazione di TNF-α sulla superficie delle membrane adiacenti alla cervice e ne favorisca la rottura [54]. Genoma del padre Gli effetti genetici del genoma del padre non sono chiari. Esiste l'evidenza che il cambiamento di partner tra le prime due nascite aumenti il rischio di mortalità infantile, nascita pretermine e basso peso alla nascita per il secondo neonato, rispetto al mantenimento dello stesso partner. È stato considerato che il maggior rischio di nascita pretermine rifletta più probabilmente i cambiamenti nello stile di vita più che le variazioni genetiche o i diversi antigeni paterni [56]. I risultati di un altro studio suggeriscono che l'effetto del cambiamento di padre dipenda dall'esito della gravidanza con il partner precedente e sostengono l'ipotesi che la condivisione di antigeni leucocitari umani (HLA) dei genitori possa essere correlata al parto pretermine [55]. Questo risultato è compatibile con il fatto che l'accoppiamento tra consanguinei è associato a esiti riproduttivi deleteri. Oggi è generalmente riconosciuto che per mantenere una gravidanza senza rigetto del feto portatore di alloantigeni, una madre deve stabilire una tolleranza immunologica. Sebbene non sia ancora ben chiaro, la tolleranza è probabilmente iniziata dalla stimolazione immunologica del feto (attraverso quella paterna). La condivisione di HLA dei genitori porta a un'assenza di stimolazione antigenica adeguata e al mancato instaurarsi della tolleranza immunologica nella madre, il che potrebbe causare una serie di esiti avversi della gravidanza [235]. 15

18 Interazione geni-ambiente Alcuni studi suggeriscono che più fattori genetici e ambientali possono influire sul rischio di nascita pretermine in modo indipendente o interattivo. Il contributo dei geni è ancora controverso. Sebbene determinate mutazioni geniche aumentino il rischio di nascita pretermine, molte donne presentano queste mutazioni ma hanno un parto normale. Questo fatto ha portato alcuni a ipotizzare che queste mutazioni richiedano la presenza di determinati stimoli ambientali per comportare significatività clinica. Ad esempio, le donne incinte o i loro feti, geneticamente programmati per produrre livelli elevati di mediatori pro-infiammatori, supererebbero con maggiore probabilità, rispetto a quelli che producono bassi livelli, la soglia necessaria a iniziare il travaglio pretermine in risposta a fattori ambientali. [57] Sono necessarie ulteriori ricerche sui fattori di rischio genetici nella nascita pretermine perché la maggior parte degli studi condotti a oggi non possedeva la potenza necessaria e i risultati sono inconclusivi. Vie biologiche che inducono la nascita pretermine Gli studi condotti sull'epidemiologia e la patofiosiologia del travaglio pretermine hanno suggerito quattro vie che possono indurre la nascita pretermine. Infezione e infiammazione Attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) materno-fetale Emorragia deciduale (sanguinamento) Distensione uterina I fattori di rischio della nascita pretermine attivano spesso le vie patogene che la inducono. Ciascuna delle quattro vie distinte porterà a una via finale comune che induce contrazioni uterine, dilatazione cervicale, rottura delle membrane e infine parto prematuro. In una donna incinta possono essere presenti più vie contemporaneamente. Le quattro vie patogene che inducono la nascita pretermine possiedono ciascuna una serie esclusiva di mediatori biochimici (figura 5). Una quinta via potenziale è la sensibilità alle tossine ambientali [58]. Infezione e infiammazione L'infiammazione, causata da infezione urogenitale o sistemica della madre in un'altra area, è responsabile di circa il 40% delle nascite pretermine. Il meccanismo che induce la nascita pretermine può comportare l'attivazione di citochine tra cui interleuchina-1β (IL-1β) e TNF-α. Le citochine stimolano la sintesi delle prostaglandine e aumentano inoltre la produzione di metalloproteinasi di matrice e IL-8, inducendo la rottura delle membrane fetali e la maturazione della cervice. 16

19 Fattori di rischio socio-ambientali Fattori di rischio genetici 1. Infiammazione Infezione - 40% 2. Attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi surrene materno-fetale (HPA) 3. Emorragia deciduale Distacco - 20% 4. Stiramento uterino Distensione - 10% Stress - 30% Fattori di rischio: Fattori di rischio: Fattori di rischio: Fattori di rischio: Infezioni sessualmente trasmesse Vaginosi batterica Malattia periodontale Infezioni genitourinarie Stress psicologico o fisico della madre Violenza domestica Assenza di sostegno Trauma Fumo Uso di cocaina Ipertensione Trauma della madre Gravidanza multifetale Polidramnios Anomalie strutturali dell'utero Polmonite Stress fisiologico del feto Flusso ematico uteroplacentare compromesso Patologia della placenta IUGR Coagulopatie ereditarie IL-1, TNF CRH, estradiolo Trombina Distensione del miometrio VIA FINALE COMUNE ALLA NASCITA PRETERMINE Contrazioni Alterazione della cervice Sostanze uterotoniche, proteasi Rottura delle membrane Nascita pretermine Figura 5. Vie potenziali e mediatori della nascita pretermine. 17

20 Attivazione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene materno-fetale Si stima che l'attivazione prematura dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) materno-fetale in risposta a stress della madre o del feto sia responsabile di circa il 30% delle nascite pretermine. Lo stress della madre può essere sia fisico sia psicologico. Esiste una maggiore prevalenza di nascite pretermine tra le madri nubili, le madri con basso reddito e le madri che subiscono eventi stressanti importanti, quali episodi di razzismo o violenza personale. Lo stress del feto può essere dovuto a problemi di funzionalità della placenta. Lo stress aumenta il rischio di parto pretermine apparentemente a causa dell'aumento dei livelli di ormone rilasciante la corticotropina (CRH) che media, nelle vie della madre e del feto, la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) ipofisario che a sua volta aumenta la secrezione di cortisolo surrenale materno e fetale. I maggiori livelli di cortisolo aumentano la quantità di CRH circolante e i livelli elevati di CRH inducono la produzione di prostaglandine che causano contrazioni (agiscono come uterotoniche dirette), maturazione cervicale e sensibilizzano il miometrio, ad esempio agli effetti dell'ossitocina. Il CRH aumenta anche la produzione di estrogeno placentare stimolando la secrezione del suo precursore dalla ghiandola surrenale del feto. Gli estrogeni interagiscono con il miometrio inducendo contrazioni e alterazioni della cervice. Emorragia deciduale L'emorragia deciduale è il sanguinamento della decidua, ossia il tessuto di origine endometriale che riveste l'utero ed è a contatto con le membrane fetali e la piastra placentare. Si manifesta come sanguinamento vaginale solo in rari casi. Il profilo delle donne a rischio di emorragia deciduale è molto diverso da quello delle donne con parto pretermine associato sia infezione sia a stress. Le donne soggette a questo fenomeno potrebbero facilmente essere quelle di età più avanzata, sposate e con un livello di istruzione elevato. La via è coinvolta in circa il 20% delle nascite pretermine, in particolare quelle correlate a PPROM. Il motivo alla base del sanguinamento potrebbe essere il distacco della placenta (separazione della placenta dalla parete dell'utero). I fattori di rischio comprendono il fumo di sigarette e l'uso di cocaina da parte della madre, ipertensione cronica e pre-eclampsia, trauma della madre, ritardo di crescita intrauterina e coagulopatie ereditarie (difetto del meccanismo di coagulazione del sangue). Ciascuna di queste condizioni è associata a danno alle arterie spirali uterine. 18

21 La via biochimica dal sanguinamento deciduale al parto pretermine è strettamente correlata alla generazione di trombina, che agisce per stimolare la coagulazione e la formazione di coaguli; tuttavia stimola anche la produzione di proteasi in grado di maturare la cervice e danneggiare le membrane fetali, inducendone la rottura pretermine prematura. La trombina può anche esercitare un effetto uterotonico indiretto sul miometrio e stimolare le contrazioni. Distensione uterina Il parto prematuro può essere iniziato dalla distensione meccanica del miometrio causata da un aumento della dimensione dell'utero oltre la possibilità di compensazione. I fattori di rischio sono gravidanza multifetale (gemellare, trigemina o più) o polidramnios (eccesso di liquido amniotico). Il meccanismo comporta la trasduzione di un segnale iniziato dalla distensione meccanica sull'utero attraverso le strutture cellulari, che a sua volta attiva la produzione di citochine e prostaglandine. 19

22 Screening La nascita pretermine soddisfa alcuni dei requisiti dell'oms per lo screening [59]. Si tratta di un importante problema sanitario per l'individuo e la comunità. Lo screening sarebbe probabilmente economicamente compensato in considerazione dei costi potenziali per l'assistenza medica complessiva e vi sono prove che mostrano che il trattamento iniziato a uno stadio precoce porterebbe maggiori benefici di uno iniziato in fasi successive. Per quanto riguarda l'attuale assenza di criteri, la storia naturale della malattia non è ancora compresa in modo adeguato, non esiste un trattamento universalmente accettato o interventi utili per le pazienti con questo problema, né è ancora stato definito un test o esame di screening idoneo e accettato. Modello Fattori di rischio Bibl. Sistema di classificazione Punti assegnati 62 del fattore di rischio 1 1 aborto spontaneo 2 2 aborti spontanei 2 sanguinamento vaginale > 10 sett. 2 infezione delle vie urinarie in gravidanza 2 fumo 2 età della madre > 40 anni 3 > 2 aborti spontanei 3 > 3 aborti indotti 4 età della madre < 18 anni 10 parto pretermine precedente 10 sutura della cervice 10 gestazione multipla 10 anomalia dell'utero Sistema di classificazione del rischio Fattori sociali 60, 61 Papiernik-Berkhauer-Creasy Anamnesi remota Problemi durante la gravidanza in corso Punteggio CLEOPATRA I Lunghezza della cervice ( 2,5 cm) 65 Parto pretermine precedente Punteggio CLEOPATRA II Fibronectina fetale 65 Lunghezza della cervice ( 2,5 cm) Parto pretermine precedente Profilo di probabilità del Combinazioni di: 64 parto (curve DPP) Lunghezza della cervice ( 2,5 cm) Nascita pretermine precedente ffn Tabella 3. Sistemi di classificazione del rischio 20

23 Il metodo di screening convenzionale Il metodo di screening convenzionale per la nascita pretermine si basa sull'anamnesi ostetrica, sui sintomi o sui fattori di rischio epidemiologico quali nascita pretermine precedente, età, etnia e abitudine al fumo della madre. Sono stati sviluppati diversi sistemi di classificazione del rischio (tabella 3) incentrati su questi fattori, tra i quali quello usato più comunemente è il punteggio di Creasy [60], che corrisponde a un sistema Papiernik-Berkhauer modificato [61]. I sistemi di classificazione vengono sviluppati attribuendo un valore numerico ai singoli fattori di rischio e ponderando i fattori di rischio in modo diverso a seconda della loro importanza o utilizzando metodi statistici (analisi di regressione). Questi metodi di predizione non sono né sensibili né specifici, pertanto la maggior parte delle donne che partoriscono pretermine non viene identificata dal sistema di classificazione del rischio e la maggior parte delle donne identificate come ad alto rischio non partorisce pretermine. Circa metà delle donne che partoriscono pretermine non presenta fattori di rischio ovvi. Inoltre, poiché una classificazione convenzionale dei fattori di rischio si basa prevalentemente sull'anamnesi ostetrica remota, la sua accuratezza è particolarmente bassa tra le primipare, che costituiscono circa il 50% delle donne interessate dalla nascita pretermine [62]. Per questo motivo sono stati esplorati nuovi marcatori di predizione. Il nuovo sistema di valutazione del profilo di probabilità del parto [63, 64], che tiene ora in considerazione i marcatori ecografici e biochimici oltre ai fattori di rischio convenzionali, potrebbe possedere un potenziale maggiore rispetto al sistema tradizionale di classificazione del rischio. Screening di donne sintomatiche È importante essere in grado di distinguere tra dolore addominale non consequenziale o attività uterina e il vero travaglio prematuro. Questo permette ai medici di evitare ricoveri non necessari di pazienti che non sono a rischio di parto prematuro e di prevenire numerosi effetti collaterali e complicazioni di una terapia tocolitica potenzialmente pericolosa. Il problema centrale consiste nel fatto che nel momento in cui una donna in travaglio pretermine spontaneo viene ricoverata, potrebbero essersi già verificati cambiamenti irreversibili nell'utero, che rendono inutile qualsiasi tentativo di invertire o inibire il processo. Sono disponibili in commercio test invasivi e non invasivi per predire la nascita pretermine. I test non invasivi utilizzano campioni che si prelevano con facilità, quali secrezioni cervicovaginali, siero, plasma, urina o saliva. Questi test costituiscono un rischio contenuto o non rappresentano alcun rischio per la donna e il feto. I test non invasivi disponibili in commercio misurano i marcatori biochimici quali la fibronectina fetale cervicovaginale (ffn), la proteina legante il fattore di crescita insulinosimile fosforilato 1 (phigfbp-1) o l'estriolo salivare. Questi test possono essere utili per individuare le donne che non partoriranno nei prossimi giorni, ma non sono ottimali a causa delle limitazioni del loro valore predittivo positivo (tabella 4). I test invasivi, quali il test MMP-8, richiedono il prelievo di liquido amniotico mediante inserimento di una siringa per aspirare il liquido. La siringa viene in genere inserita attraverso la parete addominale della madre e la procedura comporta un leggero aumento del rischio di aborto spontaneo. 21

24 Tabella 4. Capacità di alcuni marcatori non invasivi di predire la nascita pretermine in donne sintomatiche (preferibilmente prima della 37a settimana, se questi dati non sono disponibili sono stati accettati altri endpoint). Combinazione Se TP+ TP- FP PPV NPV Bibl. di marcatori di IL-6, -8, CL , [170] CRP 38 6,3 0, [171] CRH 39 3,9 0, [172] phigfbp [173] ffn - 1,83 0, [174] Estriolo 71 3, [182] IL [175] Combinazione di ffn, LC 55 3,1 0, ,4 - [176] Rilassina 58 2,6 0, [177] LC 79 2,3 0, [178] Vaginosi batterica - 1,3 0, [179] Se = sensibilità, TP+/- = tasso di probabilità, FP = tasso di falsi positivi, PPV = valore predittivo positivo, NPV= valore predittivo negativo, LC = lunghezza della cervice, ffn = fibronectina fetale, IL-6 = interleuchina-6, CRP = proteina C-reattiva, CRH = ormone rilasciante la corticotropina. Tabella 5. Capacità di alcuni biomarcatori non invasivi di predire la nascita pretermine in donne asintomatiche (preferibilmente prima della 37a settimana, se questi dati non sono disponibili sono stati accettati altri endpoint). Marcatore Se TP+ FP Bibl. Combinazione, 2 su 5* [164] Rilassina 27 6,8 4 [180] Punteggio di Bishop (4) 23,4 - - [181] ffn 23,4 - - [181] LC 31,9 - - [181] Punteggio di Bishop + LC 14,1 - - [181] ffn + LC 15,5 - - [181] CRH [183] G-CSF 49 3,3 15 [184] IL ,3 6 [185] Alfa-fetoproteina (AFP) 35 2,6 13 [164] CRP 26 1,8 15 [186] Estriolo [182] Vaginosi batterica - 1,6 - [179] * marcatori valutati: ffn, LS, defensina, α-fetoproteina (AFP), fattore stimolante la colonia di granulociti Se = sensibilità, TP+/- = tasso di probabilità, FP = tasso di falsi positivi, LC = lunghezza della cervice, ffn = fibronectina fetale, G-CSF = fattore stimolante la colonia di granulociti, IL-6 = interleuchina-6, AFP = alfa-fetoproteina, CRH = ormone rilasciante la corticotropina, CRP = proteina C-reattiva. 22

25 Screening di donne asintomatiche In assenza di fattori di rischio anamnestici o prenatali importanti, è difficile individuare le donne che partoriranno prematuramente. La maggior parte delle donne che partoriscono pretermine non presenta fattori di rischio importanti e oltre metà di tutte le nascite pretermine avvengono in gravidanze apparentemente a basso rischio. È necessario un test di screening affidabile in grado di individuare le donne ad alto rischio di nascita pretermine prima che si manifestino i sintomi. La disponibilità di un test di questo tipo permetterebbe l'inizio di interventi precoci e mirati. Al momento non esiste alcun test commerciale che soddisfi questa esigenza. I tentativi di sottoporre a screening le donne a basso rischio con sistemi di classificazione convenzionali o con l'esame digitale hanno mostrato scarsa sensibilità e hanno prodotto valori poco predittivi. Per individuare una parte delle donne asintomatiche ad alto rischio di nascita pretermine è possibile utilizzare la misurazione ecografica transvaginale della lunghezza della cervice [66]. I marcatori biochimici hanno mostrato un certo potenziale, ma le loro prestazioni sono risultate limitate dal punto di vista clinico (tabella 5). Un test biochimico predittivo ideale della nascita pretermine individuerebbe le donne che presentano vari sottotipi della stessa condizione (ossia nascita pretermine attribuibile a varie eziologie diverse). 23

26 Marcatori predittivi Valutazione cervicale Tradizionalmente, la valutazione delle pazienti asintomatiche per individuare la possibilità di parto pretermine ha compreso l'esame digitale (dal latino digitus, dito) della cervice e il monitoraggio delle contrazioni. L'esame digitale classico valuta la posizione, l'appianamento, la consistenza e la dilazione della cervice. Tutti questi parametri sono soggettivi e possiedono un'elevata variabilità intraosservatore e tra osservatori. Il punteggio di Bishop è un sistema di classificazione digitale. Il punteggio totale si ottiene valutando le cinque componenti dell'esame vaginale: dilatazione cervicale, appianamento cervicale, consistenza cervicale, posizione cervicale e stazione fetale. Tradizionalmente si utilizza per determinare la possibilità di successo dell'induzione del travaglio, ma in alcuni paesi è impiegato anche per predire la nascita pretermine. Ecografia cervicale Il metodo più accurato e riproducibile di valutazione della cervice è l'ecografia transvaginale (TVU) (figura 6). La misurazione ecografica della lunghezza della cervice è un noto indice predittivo della nascita pretermine. Minore è la lunghezza della cervice misurata ecograficamente, maggiore è il rischio di travaglio/parto pretermine spontaneo (figura 7). Tuttavia non vi è concordanza su cosa si intenda per cervice corta. In alcuni studi è stata proposta una soglia di 25 mm mentre in altri se ne è preferita una di 15 mm. Utilizzando una soglia di 15 mm a 22 settimane di gestazione, è stato individuato un sottogruppo comprendente circa l'1,5% della popolazione femminile a rischio particolarmente elevato di parto pretermine precoce [66]. La misurazione della lunghezza della cervice è un parametro utile, ma richiede un cambiamento delle attuali prassi ecografiche. La procedura richiede circa 5 minuti e può essere eseguita al momento della seconda ecografia [67]. A causa delle limitazioni di sensibilità del metodo, la misurazione ecografica della lunghezza delle cervice non è un test di screening completo per il parto pretermine spontaneo. La sensibilità è maggiore del 50%, in genere 60-80%, [68] il che significa che non tutte le donne che incorrono in nascita pretermine spontanea presentano una cervice corta nel trimestre intermedio. Marcatori biochimici Il termine marcatore biochimico non è ben definito. È stata suggerita la seguente definizione: un parametro che può essere misurato in un campione biologico e fornisce informazioni su un'esposizione o sugli effetti potenziali o effettivi di tale esposizione in un individuo o in un gruppo. L'utilità clinica dei marcatori biochimici è la capacità di fornire risultati obiettivi se misurati con un test accurato. 24

27 Utero Cervice Vagina Trasduttore ecografico Figura 6. Misurazione mediante ecografia transvaginale della lunghezza della cervice Rischi 40 (%) Lunghezza cervice (mm) 60 Figura 7. Associazione tra lunghezza della cervice misurata mediante ecografia alla 23a settimana e nascita pretermine (> 32 settimane) [69]. 25