Siracusa, 23 settembre 2016

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1 Siracusa, 23 settembre 2016 Caso clinico 1 Uomo, 63 anni, gelataio; DM2 dal 1987, in terapia insulinica dal 2000; familiarità per DM2 e ipertensione; obesa (peso 95 kg, altezza 170 cm, BMI 32,87 kg/m 2, circonferenza vita 120 cm); ipertensione (140/95 mmhg), in trattamento con sartano; dislipidemia, in trattamento con statina; non fumatore. Esami laboratorio (Gennaio 2015) HbA1c 9,9% Peso 95 kg Colesterolo totale 132 mg/dl LDL 53,6 mg/dl HDL 50 mg/dl Trigliceridi 192 mg/dl Azotemia 35 mg/dl Creatininemia 1,1 mg/dl GFR 71,07 ml/min Terapia in corso Dieta e attività fisica Glulisina 15U + 20U + 15U Glargine 20U bedtime Atorvastatina Irbesartan 10 mg, al mattino Aggiunta metformina 500 mg, 3 volte al giorno Al follow up (Aprile 2015) HbA1c 8,7% Peso 95 kg (invariato) Creatininemia 0,9 mg/dl Aumentata glulisina 20U + 24U + 28U Aumentata glargine 34U bedtime Aumentata metformina mg, 3 volte al giorno Al follow up (Luglio 2015) HbA1c 7,5% Peso 95 kg (invariato)

2 Creatininemia 1,1 mg/dl Confermata terapia in corso Al follow up (Gennaio 2016) HbA1c 8,0% Peso 99 kg (+4 kg) Colesterolo totale 117 mg/dl Trigliceridi 131 mg/dl Creatininemia 1,0 mg/dl GFR 79,70 ml/min Mantenuta glulisina 20U + 24U + 28U Mantenuta glargine 34U bedtime Ridotta metformina mg/die (a pranzo) Introdotto DAPA + metformina 2 volte al giorno (colazione e cena) Al follow up (Giugno 2016) HbA1c 6,8% Peso 97 kg (-2 kg) Creatininemia 0,8 mg/dl GFR 95,70 ml/min PA 135/85 mmhg Ridotta glulisina 18U + 22U + 18U Ridotta glargine 24U bedtime Effetti collaterali osservati in corso di terapia Durante la terapia con DAPA è stata riscontrata poliuria (presente, però, anche prima dell introduzione della gliflozina) e talvolta disuria. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Significativo miglioramento del compenso glicometabolico (HbA1c -2,9%). Riduzione del dosaggio insulinico giornaliero. Iniziale riduzione di peso corporeo. Nessuna modifica dei parametri renali. Azione favorevole sui parametri pressori. Buona compliance alla terapia, ben tollerata, e miglioramento della qualità di vita.

3 Caso clinico 2 Uomo, 62 anni; DM2 da 14 anni; nessuna familiarità per DM2; obesità grave (peso 118 kg, altezza 162 cm; BMI 44,0 kg/m 2 ); ipertensione arteriosa (145/95 mmhg); dislipidemia; sedentario. Il paziente arriva all osservazione in netto scompenso glicometabolico. Anamnesi Infarto miocardico Fondo oculare: retinopatia Microalbuminuria negativa Esami laboratorio Glicemia 191 mg/dl HbA1c 10,5% Peso 118 kg Colesterolo totale 265 mg/dl LDL 185 mg/dl HDL 33 mg/dl Trigliceridi 115 mg/dl Creatininemia 1,1 mg/dl GFR - MDRD 68 ml/min Terapia in corso Metformina 850 mg, 3 volte al giorno Glargine 16U Acarbosio 1 cpr, 2 volte al giorno Rosuvastatina 40 mg/die Ridotta metformina 850 mg, 1 volte al giorno Introdotto DAPA + metformina 5 mg mg, 2 volte al giorno Ridotta glargine 12U Sospeso acarbosio Mantenuta rosuvastatina 40 mg/die Al follow up (dopo 4 mesi) HbA1c 7,9% Peso 108 kg Pressione arteriosa 120/80 mmhg Mantenuta metformina 850 mg, 1 volte al giorno Mantenuto DAPA + metformina 5 mg mg, 2 volte al giorno Ridotta glargine 10U Mantenuta rosuvastatina 40 mg/die

4 Effetti collaterali osservati in corso di terapia Durante il trattamento con DAPA non è stato segnato alcun effetto collaterale. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Il compenso glicometabolico del paziente è nettamente migliorato a fronte di una riduzione delle unità di glargine assunte. Marcata e favorevole riduzione del peso corporeo (-10 kg) in soli 4 mesi. Riduzione della pressione arteriosa, riportata entro valori di sicurezza grazie alla gliflozina. Il paziente ha dichiarato grande soddisfazione per i risultati ottenuti e sta proseguendo la terapia prescritta, mantenendo un buon compenso glicometabolico. Caso clinico 3 Donna, 57 anni; DM2 da circa 7 anni; forte familiarità per DM2 (madre e padre) e patologie cardiovascolari (madre con storia di ictus cerebrale); obesità grado I (peso 83,5 kg, altezza 156 cm, BMI 33,0 kg/m 2, circonferenza vita 115 cm); ipertensione arteriosa di recente riscontro, in terapia (150/100 mmhg); dislipidemia, in terapia con statina; tendenza a riportare presunti effetti collaterali, non sempre effettivamente presenti. Prima dell arrivo al centro della relatrice, la paziente è stata gestita dal MMG, per lo più con antidiabetici orali (metformina, glitazoni ecc.), cui è stata aggiunto l analogo lento a fronte di un controllo glicemico insoddisfacente e del riscontro da parte della paziente di numerosi effetti collaterali, sia con metformina sia con pioglitazone, compresi edemi agli arti inferiori. Anamnesi Episodio di TIA sei mesi prima dell osservazione iniziale. Esami laboratorio Glicemia 176 mg/dl HbA1c 7,6%, Colesterolo totale 158 mg/dl HDL 44 mg/dl Trigliceridi 128 mg/dl AST/ALT 22/40U/ml Creatininemia 0,69 mg/dl Esame urine nella norma Microalbuminuria 333 mg/24 ore Da segnalare Non esibisce profilo glicemico domiciliare. Riferisce glicemie del mattino a digiuno intorno a mg/dl. Terapia in corso Metformina mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Glargine 10U bedtime

5 Perindopril 4 mg/die Simvastatina 20 mg/die attuata Mantenuta metformina mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Sospesa glargine Introdotto EXE LAR, 1 volta alla settimana Follow up fissato dopo 3 mesi. Da segnalare Dopo circa un mese di terapia la paziente riferisce telefonicamente la comparsa di zone di lipodistrofia in corrispondenza delle sedi di iniezione della terapia con GLP1-RA: viene raccomandato di miscelare attentamente e a lungo il farmaco. Al follow up (dopo 3 mesi) Glicemia 142 mg/dl HbA1c 7,2%, Peso 81 kg, circonferenza vita 113 cm Creatininemia 0,69 mg/dl PA 150/80 mmhg Da segnalare Si riconoscono zone di lipodistrofia nelle sedi di somministrazione della terapia, associate a prurito ed eritema in accordo con la segnalazione iniziale della paziente: l evento avverso induce a sospendere il GLP1-RA e a passare alla gliflozina. Sospesa EXE LAR 1 volta alla settimana Introdotto DAPA/metformina 5/1.000 mg, 2 volte al giorno Al follow up (dopo 6 mesi) Glicemia 123 mg/dl HbA1c 6,9%, Peso 79 kg, circonferenza vita 111,5 cm Creatininemia 0,69 mg/dl Microalbuminuria 110 mg/24 ore Glicosuria 500 mg/24 ore PA 130/80 mmhg Effetti collaterali osservati in corso di terapia Durante il primo periodo di terapia con DAPA, la paziente ha riportato un notevole aumento della diuresi (poliuria) ritenuto molto fastidioso e limitante, ma in realtà non particolarmente significativo e in linea con l effetto atteso del farmaco.

6 Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: La terapia con EXE LAR, associata a metformina, dieta ed esercizio fisico, si era rivelata efficace in termini clinici e di obiettivi terapeutici, con un effetto superiore a insulina glargine (riduzione del peso di 2,5 kg, della circonferenza vita di 2 cm e dell HbA1c di 0,4%), ma è risultata gravata da un effetto collaterale noto (lipodistrofia) e, in genere, molto meglio tollerato rispetto al caso in questione. La terapia con DAPA + metformina, dieta ed esercizio fisico, si è rivelata ben tollerata dalla paziente e ha mantenuto un buon profilo di efficacia in termini clinici e metabolici (riduzione del peso di ulteriori 2 kg, della circonferenza vita di ulteriori 1,5 cm e dell HbA1c di un ulteriore 0,3%; miglioramento dei valori pressori e dimezzamento della microalbuminuria). Caso Clinico 4 - Paziente ambulatoriale Uomo, 55 anni; DM2 da 10 anni, inizialmente trattato con metformina, quindi in associazione a DPP4-i, mantenendo un compenso glicemico non ottimale (HbA1c 7,5-8%; C-Peptide 3,1 ng/ml); familiarità per DM2, cardiopatia ischemica e ipertensione; sovrappeso (peso 84 kg, altezza 170 cm, BMI 28 kg/m 2, circonferenza vita 100 cm); ipertensione controllata dalla terapia (130/70 mmhg); FC 70 bpm, toni fisiologici; attività fisica moderata regolare. Anamnesi IMA (NSTEMI) nel Luglio 2012, trattato con due stent medicati in IVA medio e CX prossimale (stenosi ulcerate), CDx occlusa, riabitata da sinistra Durante il ricovero per infarto, viene avviata la terapia insulinica basal-bolus (4 somministrazioni/die) con progressivo scompenso metabolico (HbA1c 10,2-11,9%) e incremento ponderale (fino a 90 kg); la situazione non migliora neppure dopo la re-introduzione nonostante la successiva associazione del DPP-4 inibitore (sitagliptin) e metformina a basse dosi. Esame obiettivo Nella norma Terapia in corso (alla visita iniziale) Glulisina 10U colazione + 12U pranzo + 10U cena Glargine 24U bedtime Bisoprololo 2,5 mg, 2 volte al giorno Rosuvastatina 10 mg/die ASA 100 mg/die Zofenopril 30 mg/die Raccomandazioni dietetiche e di stile di vita Esami laboratorio (alla visita iniziale) HbA1c 11,3% Colesterolo totale 146 mg/dl LDL 82 mg/dl HDL 42 mg/dl

7 Trigliceridi 111 mg/dl Creatininemia 0,90 mg/dl Uricemia 3,9 mg/dl PS urinario Emocromo: GR 5,66; GB 7,0; neutrofili 62%, linfociti 26,6%; Hb 16,0 mg/dl; HCT 49,8; MCV 87,9; PLTS 233 Il diario glicemico segnala le seguenti glicemie orarie (mg/dl): Mattino: A 2 ore dalla colazione: Prima di pranzo: A 2 ore dal pranzo: Prima di cena: A 2 ore dalla cena: Introdotto DAPA 10 mg/die Al follow up (dopo circa 6 mesi) HbA1c 8,9% Peso 80 kg Colesterolo totale 185 mg/dl LDL 114 mg/dl HDL 49 mg/dl Trigliceridi 109 mg/dl Creatininemia 0,90 mg/dl Uricemia 3,9 mg/dl PS urinario PSA totale 2,73 Glicosuria mg/24 ore Emocromo: GR 5,77; Hb 16,2 mg/dl; HCT 50,9; MCV 88,2; PLTS 224 PA 120/70 mmhg Il diario glicemico segnala le seguenti glicemie orarie (mg/dl): Mattino: A due ore dalla colazione: Prima di pranzo: A due ore dal pranzo: Prima di cena: A 2 ore dalla cena: Effetti collaterali osservati in corso di terapia Il paziente, al momento della prescrizione terapeutica e al controllo, è stato istruito sui possibili effetti collaterali e ha, quindi, effettuato il monitoraggio domiciliare della PA, bevuto oltre due litri di acqua al giorno e curato con la dovuta attenzione l igiene intima. A fronte di queste cautele, non

8 è stato osservato alcun effetto collaterale di rilievo, salvo la poliuria fisiologica in considerazione dell azione del farmaco, non preoccupante, ma poco tollerata dal paziente in quanto persistente anche di notte. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Un evidente beneficio sul controllo glicemico (HbA1c -1,4%) ottenuto a fronte di una modificazione favorevole del peso corporeo (-4 kg). Il miglioramento della HbA1c ha permesso di ridurre il dosaggio insulinico sia per glulisine (6U + 10U + 8U) sia per glargine 20U bedtime (per un totale di -12U). Il paziente ha ottenuto un buon controllo pressorio, senza modificazioni della terapia antipertensiva. I risultati clinici sono stati ottenuti senza indurre alterazioni bioumorali, in particolare relativamente ai valori di ematocrito e osmolarità urinaria, né effetti collaterali tali da indurre alla sospensione del trattamento. Caso clinico 5 Donna, 47 anni, tabaccaia; DM2 da circa 4 anni; obesità (peso 101 kg, altezza 168 cm; BMI 36,5 kg/m 2 ); ipertensione lieve (140/90 mmhg); dislipidemia, in terapia con statina; sedentaria. Viene segnalata intolleranza a metformina; non sono riportati episodio di ipoglicemia. Esame obiettivo Fondo oculare: nella norma Esami laboratorio Glicemia 154 mg/dl HbA1c 8,8% Colesterolo totale 218 mg/dl HDL 44 mg/dl LDL 121 mg/dl Trigliceridi 195 mg/dl Creatininemia 0,85 mg/dl Terapia in corso Metformina 500 mg, 3 volte al giorno Simvastatina 10 mg/die Sospesa metformina (per intolleranza intestinale, anche in versione a lento rilascio) Mantenuta simvastatina 10 mg/die Introdotto DAPA 10 mg/die Introdotta ezetimibe 10 mg/die Prescritte terapia educazionale e attività fisica Raccomandata idratazione abbondante (2-3 l acqua/die)

9 Raccomandata cura dell igiene intima Al follow up HbA1c 5,9% Peso 96,0 kg PA 125/80 mmhg Confermata terapia in corso Effetti collaterali osservati in corso di terapia La paziente non ha riferito alcun effetto sfavorevole. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Significativa riduzione HbA1c (-2,9%). Apprezzabile calo ponderale (-5 kg). Miglioramento dei parametri pressori, ora a target senza necessità di terapia antipertensiva. Nessun effetto collaterale e buona tollerabilità della terapia. Notevole soddisfazione per i risultati complessivi ottenuti. La paziente prosegue la terapia, mantenendo un buon compenso glicometabolico. Caso clinico 6 Uomo, 63 anni, ingegnere; DM2 da 8 anni; normopeso (peso 73 kg, altezza 177 cm, BMI 23,3 kg/m 2, circonferenza vita 89 cm); pressione nella norma (130/80 mmhg). Dopo alcuni anni di terapia con metformina 850 mg + sitagliptin 50 mg/die, due volte al giorno (mattino e sera), il paziente arriva all osservazione per rinnovo del piano terapeutico in forte scompenso glicometabolico (HbA1c 9,0%). Esame obiettivo Torace di forma tronco-conica, normoespansibile con FVT e MV nella norma Itto e aia cardiaca nei limiti, toni ritmici e validi Addome piano con organi ipocondriaci nei limiti Non edemi agli arti inferiori Esami laboratorio Glicemia 130 mg/dl HbA1c 9,0% Colesterolo totale 198 mg/dl HDL 47 mg/dl LDL 118 mg/dl Trigliceridi 168 mg/dl Creatininemia 0,90 mg/dl Azotemia 40 mg/dl

10 Esame urine: nella norma Da segnalare La prima proposta di introdurre un nuovo farmaco ipoglicemizzante non viene accettata dal paziente, che ripromette maggiore attenzione nei confronti di dieta e attività fisica. In un secondo tempo, stante il persistere dello scompenso glicemico, la modifica terapeutica individuata tenendo conto dei limiti imposti dal piano terapeutico viene accolta. Sospeso sitagliptin Introdotto DAPA + metformina 5 mg mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Introdotta metformina 500 mg, al mattino Follow up (dopo 3 mesi) Glicemia pre-prandiale media 120 mg/dl Glicemia post-prandiale media 180 mg/dl Effetti collaterali osservati in corso di terapia Durante la terapia con DAPA non è stato riportato nessun effetto collaterale. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, il paziente ha ottenuto: Iniziale miglioramento del profilo glicemico (che sarà prevedibilmente confermato a breve dalla misura dei valori di HbA1c, in occasione dei controlli ematochimici semestrali, anche in considerazione dell ottima compliance alla terapia farmacologica dimostrata dal paziente. Oltre che efficace, la terapia con DAPA + metformina è stata molto ben tollerata. Gli esiti clinici globali del trattamento con DAPA + metformina saranno valutati a breve. Caso clinico 7 Donna, 73 anni; DM2 noto da 36 anni; obesità (peso 84 kg, altezza 160 cm, BMI 32,8 kg/m 2 ); ipertensione, controllata dalla terapia (120/80 mmhg); dislipidemia mista, con prevalente ipertrigliceridemia; non fumatrice; dieta libera; astemia; attività fisica regolare (palestra 3 volte alla settimana). La paziente arriva all osservazione del centro del relatore nel settembre Terapia in corso Glulisine 4U + 5U + 6U Glargine 14U Liraglutide 1,2 mg/die Atorvastatina Omeprazolo Clopidogrel CardioASA Bisoprololo 2,5 mg/die

11 Furosemide Pregabalin 75 mg/die Anamnesi AOP PTA carotide bilaterale PTCA con stent, nel 2012 Esami laboratorio (Giugno 2014) HbA1c 8,0% GTP 28 Creatininemia 0,70 mg/dl Microalbuminuria 25 mg/24 ore Esami laboratorio (Agosto 2014) HbA1c 8,4% Il diario glicemico segnala le seguenti glicemie orarie (mg/dl): Digiuno: Prima di pranzo: Dopo pranzo: 223 Prima di cena: Dopo cena: 287 Aumentata glulisine 6U + 8U + 8U Aumentata glargine 18U Sospesa liraglutide Introdotta metformina 500 mg, 2 volte al giorno (dopo pranzo e cena; dosaggio graduale) Al follow up (Novembre 2014) Glicemia a digiuno permane alterata Glicemie pre-prandiali normalizzate: Aumentata metformina mg, 2 volte al giorno (dopo pranzo e cena) Aumentata glargine Al follow up (Aprile 2015) Il diario segnala un ampia variabilità glicemica: Glicemie pre-prandiali normalizzate: Sospesa metformina Introdotto DAPA/metformina 5/1.000 mg, 2 volte al giorno

12 Al follow up (Maggio 2015) Il compenso glicemico migliora Confermata la terapia in corso Al follow up (Giugno 2015) Compenso glicemico ottimale Peso 74 kg (-10 kg) Confermata la terapia in corso Al follow up (Giugno 2016) HbA1c 9,0% Da segnalare Lo scompenso metabolico registrato durante l ultimo controllo dipende dalla temporanea sospensione della terapia orale e l introduzione di insulina in occasione di un ricovero ospedaliero (Ottobre 2015). Il compenso è stato ripristinato grazie alla reintroduzione della terapia precedentemente prescritta (DAPA + metformina 5 mg mg, 2 volte al giorno). Effetti collaterali osservati in corso di terapia Durante il trattamento, la paziente non ha riferito alcun effetto sfavorevole legato alla terapia con DAPA. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, la paziente ha ottenuto: L aggiunta di DAPA + metformina alla terapia insulinica ha permesso di ottenere un ottimo compenso glicemico e la scomparsa della variabilità glicemica segnalata dal diario domiciliare. Riduzione della quantità totale giornaliera di insulina. Un apprezzabile riduzione del peso corporeo. Un esito clinico globale soddisfacente nonostante la lunga storia di malattia (36 anni). Una buona tollerabilità durante tutto il periodo di trattamento. Caso clinico 8 - Due piccioni con una fava Madre e figlia Madre, 56 anni; storia di diabete gestazionale e DM2 dall età di 35 anni, sempre scarsamente compensato (HbA1c 10%); obesità centrale (peso 98 kg, altezza 169 cm, BMI 34,3 kg/m 2 ); ipertensione arteriosa lieve (140/80 mmhg); V/F 105/100; dislipidemia; retinopatia proliferante laser-trattata (vari cicli); compliance alla dieta molto scadente. Figlia, 21 anni; DM2 diagnosticato da 6 mesi (HbA1c alla diagnosi 8,6%): nonostante la terapia con

13 metformina mg/die l HbA1c è salita 9-10%; obesità II (peso 115 kg, altezza 172 cm, BMI 38,8 kg/m 2 ); normotesa (110/70 mmhg); V/F 115/130; irsutismo, screening per altre endocrinopatie: negativo; piastrinosi /µl (che ha controindicato l applicazione di mini by-pass). Esame obiettivo Madre: Acantosi; linfedema agli arti inferiori; rinforzo del II tono; non soffi carotidei assenti; torace libero; addome trattabile globoso. Figlia: Acantosi, torace libero; obiettività cardiotoracica nella norma; addome globoso pendulo; strie rubre assenti; esami endocrinologici nella norma (no Cushing). Esami laboratorio Madre Glicemia 210 mg/dl HbA1c 10,5% Colesterolo totale 186 mg/dl HDL 40 mg/dl Trigliceridi 175 mg/dl Azotemia 48 mg/dl Creatininemia 1,2 mg/dl Na+ 140 mg/dl K+ 4,8 mg/dl ALT/AST 50/60U/ml Uricemia 7,0 mg/dl GR GB 9,600 Hb 13,5 mg/dl PLT Esame urine: alcuni batteri; chetoni, emazie, leucociti e nitriti assenti Figlia Glicemia 210 mg/dl HbA1c 9,8% Colesterolo totale 190 mg/dl HDL 40 mg/dl Trigliceridi 215 mg/dl Azotemia 40 mg/dl Creatininemia 1,0 mg/dl Na+ 143 mg/dl K+ 4,0 mg/dl ALT/AST 38/35U/ml Uricemia 6,0

14 GR GB 8,500 Hb 14,5 mg/dl PLT Esame urine: glicosuria; chetoni assenti TSH, cortisoluria, DHEAs, Delta-4-Androstenedione, testosterone, 17-OH-Pg e test al desametasone: nella norma. Anti-GAD, Anti-IA2: negativi Terapia in corso Madre Lispro 24U + 34U + 30U Glargine 46U bedtime Metformina mg/die Atorvastatina 40 mg/die Irbesartan 300 mg/die Figlia Dieta e modificazioni di stile di vita (non seguita) Metformina fino a mg/die (aggiunta dopo il 1 mese) Introdotto DAPA + metformina 5 mg mg, 2 volte al giorno Al follow up (dopo 1 mese di terapia) Madre Glicemia media 180 mg/dl Peso 95 kg (-3 kg) Progressiva riduzione del dosaggio insulinico fino a 100U/die Figlia Miglioramento del profilo glicemico, in particolare glicemie del mattino Peso 110 kg (-5 kg) Effetti collaterali osservati in corso di terapia Nel corso del primo mese di terapia, la madre ha sperimentato un episodio di infezione vulvare (di cui soffriva anche in precedenza), trattato con un comune antibatterico per bocca (fosfomicina) e accorgimenti di igiene intima. La figlia non è andata incontro ad alcun effetto collaterale. Dopo le modifiche terapeutiche attuate, le pazienti hanno ottenuto:

15 Miglioramento del profilo glicemico oltre l atteso: dosaggio HbA1c programmato tra un mese, da cui ci si attende ragionevolmente buoni risultati. Effetti benefici sul peso (madre -3 kg; figlia -5 kg), supportati anche da una maggiore motivazione al rispetto della dieta (soprattutto da parte della figlia che ha ormai dovuto abbandonare l idea della chirurgia bariatrica in cui sperava molto).