Oristano, 11 giugno 2016

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1 Oristano, 11 giugno 2016 Caso Clinico 1 Donna, 72 anni; DM2 diagnosticato nel 2007; compenso glicemico scadente, nessuna evidenza di complicanze; obesità severa (peso 104 kg, altezza 150 cm, BMI 46 kg/m 2, circonferenza vita 115 cm); ipertensione controllata dalla terapia (120/80 mmhg). La paziente arriva all osservazione nell ambulatorio della relatrice nel Esame obiettivo Nulla di rilevante Anamnesi Pregressi interventi di colecistectomia, orchidopessi e cisti sacro coccigea DM2 anche a componente metasteroidea, in seguito a paralisi di Bell FPG 256 mg/dl PPG 265 mg/dl HbA1c 8,5% Colesterolo totale 160 mg/dl HDL 59 mg/dl LDL 161 mg/dl Trigliceridi 251 mg/dl GPT 7U/l, SGOT 9U/l, γ-gt 14U/l Creatininemia 0,70 mg/dl Esame urine nella norma Terapia in corso Metformina 850 mg, 3 volte al giorno Liraglutide 1,2 mg/die ASA 100 mg/die Indapamide 2,5 mg/die Ramipril 10 mg/die Simvastatina 20 mg/die Dopo alcuni mesi di terapia, la paziente lamenta nausea, vomito e dispepsia Modificata terapeutica Introdotta EXE LAR 2 g, una volta alla settimana Sospesa liraglutide Restante terapia invariata

2 Al follow up La paziente presenta un importante calo ponderale Il persistere di eventi avversi gastrointestinali induce a sospendere il GLP1-RA Modificata terapeutica Introdotto DAPA 10 mg/die Ridotta metformina 500 mg, 3 volte al giorno Restante terapia invariata Al follow up (Aprile 2016) FPG 87 mg/dl PPG 97 mg/dl Glicemie capillari a target a digiuno e dopo i pasti HbA1c 6,2 % Peso 79,5 kg, BMI 35,3 kg/m 2 Colesterolo totale 150 mg/dl Trigliceridi 79 mg/dl Amilasi 67 U/l Lipasi 79 mu/ml Esame urine nella norma PA 100/60 mmhg Non viene segnalato nessun effetto collaterale, né ipoglicemie né infezioni genitali/urinarie né di altro tipo. Effetto positivo sul peso corporeo, molto apprezzato dalla paziente. Buon compenso glicemico, con HbA1c a target. Buon grado di tollerabilità, con risoluzione dei problemi di nausea. Ottima compliance al trattamento, anche in virtù dell interruzione della terapia iniettiva. Caso clinico 2 Donna, 62 anni; DM2 diagnosticato nel 2003; obesità (peso 84 kg, altezza 160 cm, BMI 32,6 kg/m 2 ); ipertensione (160/75 mmhg). Anamnesi Vasculopatia cerebrale cronica Esame obiettivo ECG: Rs, morfologia nella norma Fondo oculare: nella norma PPG 195 mg/dl

3 HbA1c 8,2% Colesterolo totale 198 mg/dl HDL 66 mg/dl LDL 114 mg/dl Trigliceridi 91 mg/dl GPT 20 U/l Creatininemia 0,74 mg/dl ACR 0,0 ng/mmol AcidoUrico 3,7 mg/dl Metformina 500 mg, 2 volte al giorno (colazione e pranzo) mg (cena) DAPA 10 mg/die (a pranzo) Al follow up HbA1c 6,2 % Peso 82 kg, BMI 32,0 kg/m 2 PA 120/70 mmhg Durante la terapia con DAPA non è stato osservato alcun effetto collaterale. Miglioramento del compenso glicometabolico (HbA1c -2,0%). Favorevole riduzione di peso corporeo (-2 kg). Nessun evento avverso ed elevata tollerabilità generale della gliflozina. Miglioramento dei valori pressori. Caso clinico 3 - Sonia Donna, 45 anni; impiegata; DM2 diagnosticato nel 2007; obesità (peso 75 kg, altezza 158 cm, BMI 30,2 kg/m 2 ); ipertensione dal 2013 (150/80 mmhg); tendenzialmente depressa, anche in relazione a peggioramento del DM2 e aumenti di peso vissuti molto negativamente. Esame obiettivo Obiettività cardio-toracica e addominale nella norma Lievi edemi declivi bilaterali FPG 110 mg/dl (media) PPG 225 mg/dl HbA1c 10,6% Colesterolo totale 187 mg/dl HDL 63 mg/dl LDL 114 mg/dl (calcolato)

4 Trigliceridi 49 mg/dl Creatininemia 0,68 mg/dl Terapia in corso Linagliptin+metformina 2, mg, 2 volte al giorno (colazione e cena) Pioglitazone+metformina mg/die (a pranzo) Glargine 20U/die Sospeso linagliptin Mantenuta metformina mg/die, a colazione Introdotto DAPA+metformina mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Ridotta glargine 18U/die. Da segnalare Dopo 3 mesi di terapia, ulteriore riduzione di glargine da 18 a 14U/die, in seguito al riscontro di alcuni episodi di ipoglicemia notturna Al follow up (dopo 6 mesi) FPG media 102 mg/dl PPG 175 mg/dl HbA1c 7,4 % Peso 71 kg, BMI 28,4 kg/m 2 Creatininemia 0,68 mg/dl PA 120/75 mmhg Durante la terapia con DAPA non sono insorti effetti collaterali, tranne le previste poliuria e nicturia (3-4 volte/notte), limitatamente alle prime 4 settimane di assunzione. Significativo calo ponderale (-4 kg). Netto miglioramento della PPG e dell HbA1c. Riduzione del numero di farmaci ipoglicemizzanti assunti, compreso il dosaggio giornaliero di insulina basale. Miglioramento dei valori pressori, tale da consentire la diminuzione del dosaggio dei farmaci antipertensivi, fino alla sospensione estiva della terapia. Grande soddisfazione della paziente per la terapia assunta, soprattutto in relazione al calo ponderale. Caso clinico 4 Uomo, 53 anni, impiego sedentario; DM2 di nuova diagnosi; familiarità per DM2 (un fratello); obesità II grado (peso 106 kg, altezza 175 cm, BMI 35,8 kg/m 2, circonferenza vita 118 cm); ipertensione (150/80 mmhg), in terapia da 2 anni con olmesartan 10 mg/die; FC 72 bpm; ex-

5 fumatore da 3 anni (in precedenza, sigarette/die); assunzione occasionale di alcolici; non pratica attività fisica. Esame obiettivo Nessuna alterazione significativa a carico dei principali organi e apparati, salvo epatomegalia Buon stato di benessere generale Il paziente è inviato al centro del relatore dal medico curante a seguito del riscontro di iperglicemia in occasione di esami prescritti per un controllo di routine. Alla visita, non riferisce sintomi significativi. FPG 318 mg/dl HbA1c 10,6% Colesterolo totale 219 mg/dl HDL 44 mg/dl LDL 148 mg/dl Trigliceridi 135 mg/dl GGT 74 U/l, SGPT 136 U/l, SGOT 68 U/l Creatininemia 0,72 mg/dl Glicosuria 500 mg/dl Chetonuria assente Proteinuria assente Terapia in corso (prescritta dal MMG) Metformina 500 mg, 2 volte al giorno Aumentata metformina mg, 3 volte al giorno Raccomandata dieta ipocalorica (circa kg/die) Raccomandata attività fisica regolare Al follow up (dopo 2 settimane, da diario glicemico) FPG mediamente >200 mg/dl PPG mg/dl Peso invariato PA 150/90 mmhg Da segnalare Il paziente riferisce difficoltà di tipo pratico-organizzativo nel rispettare le indicazioni dietetiche. Mantenuta metformina mg, 3 volte al giorno Introdotto DAPA 10 mg/die (colazione) Al follow up (dopo 20 giorni)

6 Peso 102 kg PA 110/70 mmhg Da segnalare Il diario documenta un importante riduzione dei valori glicemici sia a digiuno sia post prandiali già dopo i primi giorni di terapia con DAPA. Confermata la terapia in corso Al follow up (dopo 3 mesi) FPG 112 mg/dl HbA1c 5,9% Peso 97,5 kg, BMI 33 kg/m 2 Colesterolo totale 176 mg/dl HDL 47 mg/dl Trigliceridi: 96mg/dl SGPT 44 U/l, SGOT 25 U/l Glicosuria 500 mg/dl PA 100/70 mmhg Il paziente non ha riferito alcun effetto collaterale potenzialmente riconducibile alla terapia d associazione DAPA+metformina. In particolare, non è andato incontro a infezioni genitourinarie né ha documentato episodi di ipoglicemia. La terapia d associazione DAPA+metformina, accompagnata da una migliore aderenza alla dieta raccomandata, ha determinato un significativo miglioramento del compenso metabolico, clinicamente apprezzabile già dopo pochi giorni dall introduzione in terapia di DAPA. Il miglior compenso è stato accompagnato da un rilevante e favorevole calo ponderale (-8,5 kg) e dall ottimizzazione del controllo pressorio, senza variazione della terapia ipertensiva. In parallelo, il paziente ha presentato una normalizzazione dei parametri di funzionalità epatica e un miglioramento dell assetto lipidico, con riduzione dei livelli di colesterolo totale e dei trigliceridi e incremento del colesterolo HDL. Caso clinico 5 -Un motivo alternativo per scegliere dapagliflozin Uomo, 68 anni; DM2 diagnosticato nel 2003; familiarità per DM2 (un fratello); normopeso (peso 75 kg; BMI 25,6 kg/m 2, circonferenza vita 101 cm); ipertensione (150/90 mmhg); dislipidemia, con prevalente ipertrigliceridemia; non fumatore; consumo moderato di alcolici (1-2 bicchieri di vino al giorno); sedentario. Il paziente arriva all osservazione presso il centro del relatore nel Maggio 2015.

7 Anamnesi IMA nel 1993 By-pass aorto-coronarico nel 2006 PPG 199 mg/dl HbA1c 9,0% Terapia in corso Glibenclamide+metformina 2,5+400 mg, 3 volte al giorno (ai pasti) Metformina 500 mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Omega mg/die ASA 100 mg/die Telmisartan 80 mg/die Isosorbide 80 mg, 1 e ½ cp al giorno Ezetimibe+simvastatina mg/die, dopo cena Ranolazina 375 mg, 2 volte al giorno Aumentata metformina 850 mg, 3 volte al giorno (ai pasti) Sospesa glibenclamide Aggiunto DAPA 10 mg/die (prima di colazione) Aggiunta glargine 10U bedtime Restante terapia invariata Al follow up (dopo 1 settimana) Il diario indica che le 3 glicemie pre-prandiali richieste per 3 giorni erano comprese tra 90 e 130 mg/dl Aumentata glargine a 11U bedtime Restante terapia invariata Da segnalare Il paziente salta la vista di controllo prevista dopo 4 mesi a causa di una trasferta lavorativa. Al follow up (Marzo 2016) PPG 145 mg/dl HbA1c 6,7% Peso 73 kg PA 120/70 mmhg Confermata la terapia in corso

8 Durante 12 mesi di terapia con DAPA, il paziente non ha riferito effetti collaterali. La somministrazione di DAPA in associazione a metformina e glargine, ha permesso di sospendere la sulfonilurea, potenzialmente dannosa in un paziente ad altissimo rischio cardiovascolare, assicurando un compenso glicemico ottimale e un modesto, ma comunque vantaggioso, calo ponderale in un soggetto già vicino al peso forma. Questi esiti metabolici sono stati ottenuti senza episodi di ipoglicemia, né altri eventi avversi. La terapia con DAPA aggiunto a metformina+insulina basale ha, inoltre, permesso di normalizzare i valori pressori, in precedenza non controllati da una politerapia antipertensiva. Caso clinico 6 -Un successo insperato Donna, 69 anni; DM2 diagnosticato nel 1980, insulino-trattata da 10 anni, mai ben compensato; edema maculare; obesità centrale (peso 87 kg, altezza 158 cm; BMI 34,9 kg/m 2 circonferenza vita 126 cm); ipertensione, controllata dalla terapia (120/90 mmhg), buon compenso emodinamico; ipercolesterolemia, controllata dalla terapia; scarsissima compliance al regime dietetico (estrema variabilità nell alimentazione quotidiana) e alle raccomandazioni di attività fisica; scarsissima aderenza alla terapia antidiabetica. (Febbraio 2016) HbA1c 9,5% Colesterolo totale 155 mg/dl HDL 48 mg/dl Trigliceridi 134 mg/dl LDL calcolato 80,2 mg/dl Azotemia 53 mg/dl Hb 12,6 g/dl MCV 80 fl Creatininemia 0,87 mg/dl ACR 2,54 mg/mmol Acido urico 6,7 mg/dl Terapia in corso Lispro 14U + 26U + 26U Degludec 52U Irbesartan+idroclorotiazide ,5 mg/die Atorvastatina 10 mg/die ASA 100 mg/die Introdotto DAPA 10 mg/die Restante terapia invariata

9 Al follow up (Maggio 2016) HbA1c 6,4% Peso 87 kg; circonferenza vita 126 cm PA 120/75 mmhg In corso di terapia con DAPA non sono stati riportati né effetti collaterali, né episodi di ipoglicemia. La sola introduzione di DAPA nello schema terapeutico già in corso ha permesso di ottenere una sostanziale riduzione dei valori medi di HbA1c (-3,1%), tale da portare finalmente a target una paziente storicamente mal controllata e poco aderente alla terapia, alle norme dietetiche e di stile di vita, senza causare episodi ipoglicemici. Il calo ponderale (finora non ottenuto, probabilmente a causa di un alimentazione sbilanciata e caratterizzata da apporto calorico eccessivo), potrebbe essere raggiunto in futuro, a fronte di una riduzione del dosaggio insulinico (permessa dal miglior compenso glicemico) e, si auspica, di una maggiore aderenza a un regime dietetico appropriato. Caso clinico 7 Luisa Donna, 50 anni, collaboratrice domestica 5 giorni alla settimana; sovrappeso fin dall infanzia; diabete gestazionale a 30 anni; DM2 dall età di 32 anni, inizialmente trattato con metformina, quindi con insulina, dopo la 2a gravidanza e ulteriore incremento ponderale; familiarità per DM2 (madre e padre); obesità (peso 85 kg, altezza 165 cm, BMI 31,4 kg/m 2, circonferenza vita 113 cm); pressione nella norma (140/80 mmhg); Anamnesi Ipotiroidismo da tiroidite autoimmune Esami obiettivo Polsi periferici normosfigmici Addome globoso FPG 144 mg/dl (oscillante) PPG 201 mg/dl HbA1c 9,4% Colesterolo totale 155 mg/dl HDL 41 mg/dl LDL 68 mg/dl Trigliceridi 151 mg/dl Creatininemia 0,90 mg/dl Microalbuminuria 3,04 mg/l Terapia in corso

10 Metformina mg/die Glargine 22U bedtime Lispro 8U + 14U + 12U Losartan 50 mg/die Amlodipina 5 mg/die Atorvastatina 40 mg/die DAPA 10 mg/die Metformina mg/die Glargine 22U bedtime Aspart 8U + 14U + 12U (riduzione graduale) Al follow up (dopo 6 mesi) FPG 118 mg/dl PPG 151 mg/dl HbA1c 7,9% Peso 80,5 kg, BMI 29,5 kg/m 2, circonferenza vita 107 cm Microalbuminuria 4,31 mg/l PA 125/80 mmhg Durante la terapia con DAPA è insorta poliuria, che ha creato qualche problema di adattamento alla paziente a causa del lavoro fuori casa. Nessun disturbo genito-urinario di altro tipo. Un apprezzabile e favorevole perdita di peso (-4,5 kg) Miglioramento del compenso metabolico Riduzione HbA1c (-1,6%) Riduzione dei dosaggi insulinici e del rischio di ipoglicemia Riduzione dei valori pressori, prima normali-alti nonostante la terapia antipertensiva Obiettivi terapeutici ancora da raggiungere Ottimizzazione e stabilizzazione dei target terapeutici Riduzione del rischio cardiovascolare Riduzione del rischio complicanze microangiopatiche Riduzione dell insulinoresistenza e di altri fattori responsabili dell iperglicemia Caso Clinico 8 Donna, 68 anni, casalinga, molto attiva; DM diagnosticato nel 2009 (LADA, con elevato titolo di Ab anti-gad); familiarità per DM (2 fratelli con DM2; 1 figlio con DM1); nessuna complicanza alle indagini di screening; normopeso (peso 61 kg; BMI 23 kg/m 2 ), ma incremento ponderale di 8 kg negli ultimi 5 anni; ipertensione; ipercolesterolemia; irregolare aderenza alle raccomandazioni dietetiche e al monitoraggio glicemico.

11 Anamnesi Tiroidite cronica (con funzione tiroidea conservata) Poliposi nasale da diversi anni (con frequenti cicli di terapia corticosteroidea; netto miglioramento dopo intervento nel 2011) (Gennaio 2016) FPG 66 mg/dl PPG 210 mg/dl HbA1c 8,3% Trigliceridi 71 mg/dl Colesterolo totale 154 mg/dl HDL 68 mg/dl LDL 71,8 mg/dl Creatininemia 0,60 mg/dl Microalbuminuria 8,0 mg/l Terapia in corso Insulina basal-bolus Metformina 850 mg, 3 volte al giorno Insulina basal-bolus DAPA/metformina 5/850 mg, 2 volte al giorno Sartano Ezetimibe/Sinvastatina Al follow up (Maggio 2016) FPG 165 mg/dl PPG 160 mg/dl HbA1c 7,2% Peso 59 kg Trigliceridi 54 mg/dl Colesterolo totale 140 mg/dl HDL 69 mg/dl LDL 60,2 mg/dl Creatininemia 0,63 mg/dl Microalbuminuria 5,0 mg/l PA 128/80 mmhg Effetti collaterali in corso di terapia Nessun effetto collaterale Un miglior compenso glicemico (in termini sia di valori di HbA1c sia di riduzione della variabilità glicemica), senza ulteriori incrementi del dosaggio insulinico e senza episodi ipoglicemici.

12 L aggiunta di DAPA ha permesso di continuare a sfruttare l effetto ipoglicemizzante di metformina; all associazione è stato affidato il ruolo di contenere il fabbisogno insulinico e l incremento del peso corporeo. Una modesta, ma comunque vantaggiosa riduzione del peso corporeo in una paziente normopeso, aumentata di diversi kg negli ultimi anni. Un effetto neutro sui valori pressori, ben controllati dal trattamento antipertensivo. Caso Clinico 9 Un Diabete di tipo 2 di nuova insorgenza Uomo, 49 anni, ricercatore universitario; celibe, vive con il padre malato, che assiste; obesità grave (peso 107 kg; circonferenza vita 121 cm); forte fumatore (50 sigarette/die); alimentazione molto disordinata; molto sedentario. Il paziente viene visitato in urgenza nel Gennaio Anamnesi BPCO Steatosi epatica con alterazione della funzionalità epatica Glicemia 290 mg/dl HbA1c 8,4% Colesterolo totale 106 mg/dl PA 120/70 mmhg Microalbuminuria 86 mg/l. (Gennaio 2015) Dietoterapia associata a cambiamento dello stile di vita Acarbosio 100 mg, 2 volte al giorno (pranzo e cena) Glicazide 60 mg, 1/2 cp/die Da segnalare Non è stata introdotta metformina in considerazione della BPCO in forte fumatore, anche se non espressamente controindicata. Non è stata proposta la terapia insulinica per non aggravare la condizione di obesità e per una scarsa disponibilità del paziente a intraprenderla. Al follow up (Giugno 2015) HbA1c 6,7 % Peso 98 kg Confermata terapia in corso Al follow up (Gennaio 2016) Glicemia 212 mg/dl

13 HbA1c 9,9% Peso 98 kg PA 127/87 mmhg Da segnalare: Si sarebbe voluto introdurre un GLP1-RA, ma i valori di HbA1c non erano tali da consentirlo, quindi, si è stati costretti ad avviare la terapia insulinica, aggiungendo DAPA nell ottica di prevenire/limitare l incremento di peso. Introdotta terapia insulinica basal-bolus Introdotto DAPA 10 mg/die Interrotto acarbosio Interrotta gliclazide Al follow up (Maggio 2016) Glicemia 110 mg/dl HbA1c 7,2% Peso 93 kg PA 125/80 mmhg Effetti collaterali in corso di terapia Nessuno Il trattamento con DAPA in add on a insulina ha permesso di ottenere un apprezzabile miglioramento del compenso glicometabolico, con una buona riduzione della HbA1c. Il beneficio sul piano glicemico è stato accompagnato da un favorevole e significativo calo ponderale (-5 kg), invece dell incremento atteso con la sola insulina. Non sono stati osservati eventi avversi di alcun tipo. Caso clinico 10 - Paolo Uomo, 59 anni; impiegato; sposato, un figlio sano; vita frenetica, anche a causa di invalidità della moglie, che assiste (postumo di emorragia cerebrale); DM2 diagnosticato nel 1987 (peso alla diagnosi 85 kg, BMI 28,0 kg/m 2 ); nessuna familiarità per DM, familiarità per ipertensione; obesità (peso 92,5 kg, altezza 174 cm, BMI 30,0 kg/m 2 ); ipertensione, controllata dalla terapia con ramipril, idroclorotiazide, amlodipina (130/70 mmhg); ipercolesterolemia, controllata dalla terapia con atorvastatina 20 mg/die; moderato consumo alcolico (½ bicchiere di vino ai pasti). Dopo la diagnosi di DM2, il paziente è stato trattato con metformina (850 mg, 3 volte al giorno) + glimepiride (2 mg, 3 volte al giorno), mantenendo un compenso metabolico discreto per 5 anni (HbA1c 6,5-7,0%); in seguito, il compenso è peggiorato. Negli anni, il paziente ha mantenuto scarsa aderenza alla terapia e al regime dietetico e non ha eseguiti controlli costanti.

14 Nel 2005, il paziente si presenta al CAD con HbA1c 10,0% e viene avviata la terapia insulinica (aspart + glargine), ma i valori di HbA1c restano sempre superiori a 7,5%. Per un certo periodo, la terapia insulinica viene somministrata con microinfusore (rimosso nel 2013). Il caso viene descritto a partire dal controllo effettuato presso il centro della relatrice nel Anamnesi Glaucoma Esame obiettivo Addome: fegato palpabile a 3 cm dall arcata costale Cuore e torace: nella norma FPG 201 mg/dl HbA1c 7,7%; Assetto lipidico nella norma LDL 90 mg/dl γ-gt 50U/l Creatininemia 0,8 mg/dl Esame urine nella norma Terapia in corso (Giugno 2015) Aspart U Degludec 32U Metformina 850 mg, 3 volte al giorno DAPA/metformina 5/850 mg, 2 volte al giorno (colazione e pranzo) Mantenuta terapia insulinica Sospesa idroclorotiazide Al follow up (Ottobre 2015) Netto miglioramento dei profili glicemici domiciliari FPG 98 mg/dl HbA1c 6,9% Peso 89,5 kg, BMI 29,5 kg/m 2 PA 130/80 mmhg Al follow up (Marzo 2016) HbA1c 7,0% Creatininemia 0,8 mg/dl Effetti collaterali in corso di terapia La terapia d associazione DAPA+metformina in add on a insulina basal-bolus è stata ben tollerata dal paziente.

15 La funzione renale è rimasta stabile. Una diminuzione della HbA1c (da 7,7% a 6,9%) tale da permettere il pieno raggiungimento del target glicemico e una modesta, ma vantaggiosa diminuzione del peso corporeo (da 92,5 kg a 89,5 kg). Un calo del fabbisogno insulinico, con conseguente riduzione delle U totali giornaliere (- 6U). Gli effetti clinici sono stati ottenuti a fronte di una buona tollerabilità e in un paziente che non avrebbe avuto altre opzioni terapeutiche valide: l esito glicometabolico favorevole è chiaramente legato al meccanismo d azione indipendente dalla funzione betacellulare e dalla durata di malattia.