Studio dell innervazione cardiaca mediante scintigrafia miocardica con MIBG

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1 356 Recenti Prog Med 2013; 104: Studio dell innervazione cardiaca mediante scintigrafia miocardica con MIBG Eugenio Annibale Genovese 1, Vania Mallardo 2, Stefania Cipullo 3, Antonino Restuccia 3, Domenico Galea 3, Gianfranco D Agosto 4, Imma Di Lanno 5, Salvatore Cappabianca 5 Riassunto. La metaiodobenzilguanidina (MIBG) è entrata nel bagaglio della medicina nucleare come indicatore positivo specifico per l imaging oncologico del tessuto cromaffine; la MIBG marcata con 123 I o con 131 I viene utilizzata nella diagnostica, e parzialmente anche nella terapia, di APUDomi, feocromocitomi e paragangliomi. Negli ultimi anni la MIBG ha assunto anche un ruolo in cardiologia e neurologia nucleare, ed attualmente sta diventando paradigma nello studio dell innervazione cardiaca. In questo lavoro facciamo il punto sul ruolo della MIBG nel morbo di Parkinson e nei parkinsonismi. Parole chiave. Innervazione cardiaca, MIBG, miocardio, morbo di Parkinson, parkinsonismi. Cardiac sympathetic innervation imaging with myocardial MIBG scintigraphy. Summary. Metaiodobenzylguanidine (MIBG) was developed initially as a tracer for oncological imaging; when labeled with 123 I or 131 I, it may detect APUDomas, such as pheochromocytomas and paragangliomas. In the last years, MIBG has found an important role also in neurology and cardiology, as cardiac innervation tracer. Actually, MIBG cardiac imaging is a universally accepted method to estimate cardiac sympathetic innervations. This review covers the role of MIBG cardiac imaging in Parkinson disease and parkinsonisms, from the pathophysiological premises for cardiac denervation to new emerging data. Key words. MIBG, myocardium, Parkinson disease, parkinsonism, sympathetic innervations. Introduzione La metaiodobenzilguanidina (MIBG) radiomarcata è un radiofarmaco utilizzato in medicina nucleare per visualizzare patologie con derivazione cromaffine o adrenergica, come i tumori della midollare del surrene. Oggi la MIBG sta trovando interessanti campi di applicazione anche in ambito non oncologico, come lo studio dell innervazione cardiaca 1. Segni e sintomi di alterata regolazione autonomica cardiocircolatoria sono tipicamente presenti nei pazienti affetti da morbo di Parkinson (PD). In particolare, la maggior parte dei soggetti con PD hanno una diffusa denervazione simpatica miocardica al ventricolo sinistro. Questo articolo cerca di fare il punto sul ruolo dell imaging con la MIBG come metodo universalmente accettato per stimare l innervazione simpatica cardiaca. In particolare, i dati emergenti sostengono il compito della MIBG come biomarcatore del PD, anche prima che i sintomi motorî diventino clinicamente evidenti 2. Imaging dell innervazione cardiaca L innervazione simpatica cardiaca è responsabile degli adattamenti emodinamici del sistema cardiovascolare alle mutevoli esigenze. La noradrenalina (NE), neurotrasmettitore del sistema simpatico, è sintetizzata dall amminoacido tirosina, che viene immagazzinato in alte concentrazioni nelle vescicole sinaptiche. Quando si verifica uno stimolo, vescicole contenenti NE vengono rilasciate nello spazio sinaptico, e la NE si lega ai recettori beta-1, beta-2 e alfa, aumentando l attività adenilato-ciclasi attraverso un recettore accoppiato a proteina G. La NE viene riportata dalla sinapsi all interno del neurone da un sistema ad alta affinità, relativamente selettivo, coinvolgente una proteina di trasporto sodio-dipendente: questo processo di azione specifico è noto come uptake-1. Inoltre, parte della NE nello spazio sinaptico è captata dalle cellule post-sinaptiche non neuronali, probabilmente attraverso diffusione passiva (uptake pathway-2). La guanetidina, un falso-neurotrasmettitore analogo della NE, può essere modificata chimicamente con iodio radioattivo (più comunemente Iodio 123), in MIBG, diventando 123 I-MIBG. La MIBG è attivamente captata attraverso l uptake-1 dalle terminazioni presinaptiche post-gangliari del sistema nervoso adrenergico 3. A differenza della NE, la 123 I-MIBG non è catabolizzata dalla monoamino ossidasi o dalle catecol-o-metiltransferasi; pertanto, la 123 I-MIBG 1 Dipartimento di Scienze Mediche, Università di Cagliari; 2 Medicina Nucleare, Seconda Università di Napoli; 3 UOC di Medicina Nucleare, Università Magna Graecia, Catanzaro; 4 Diagnostica per Immagini, Medicanova Polidiagnostica, Battipaglia (SA); 5 Diagnostica per Immagini, Seconda Università di Napoli. Pervenuto il 10 giugno 2013.

2 E.A. Genovese et al.: Studio dell innervazione cardiaca mediante scintigrafia miocardica con MIBG 357 viene mantenuta e localizzata nelle terminazioni nervose simpatiche cardiache ad una concentrazione sufficiente per essere visualizzata con una gamma camera convenzionale 4,5. Sulla base di questa premessa fisiopatologica, la scintigrafia miocardica con 123 I-MIBG può, in modo non invasivo, valutare le terminazioni nervose simpatiche cardiache presinaptiche post-gangliari. Considerazioni tecniche per l imaging cardiaco con MIBG L iniezione di 123 I-MIBG è eseguita a riposo e richiede solo una minima preparazione. Molti farmaci, come gli antidepressivi, antipsicotici e alcuni calcio-antagonisti, potenzialmente possono interferire con la captazione delle catecolamine; per cui dovrebbero essere interrotti almeno 24 ore prima dell iniezione del radiofarmaco. Un elenco di farmaci interferenti con l assorbimento del MIBG è disponibile all indirizzo: Dopo l iniezione endovenosa della 123 I-MIBG, le immagini SPECT (tomografia computerizzata a emissione di fotone singolo) del torace sono ottenute utilizzando una gamma camera a 15 min (fase di imaging precoce) e a 3/4 ore dopo l iniezione (fase di imaging tardiva). La captazione cardiaca della MIBG, nella fase di imaging precoce, riflette principalmente la capacità captante delle terminazioni nervose presinaptiche cardiache, mentre il tono funzionale di quest ultima è rappresentato dalla fase di imaging tardiva. La captazione può essere semi-quantitativamente valutata calcolando il rapporto cuore/mediastino (H/M), impostando regioni di interesse (ROI) 6. Il dosaggio appropriato della 123 I-MIBG non è stato ancora definitivamente stabilito. Diversi studi pubblicati hanno proposto una dose di 3-5 mci, generalmente soddisfacente per l analisi di un immagine planare standard 7. Nonostante ciò, in pazienti con grave disfunzione cardiaca e neurologica è necessario un maggiore dosaggio per ottenere immagini SPECT soddisfacenti. Sebbene alcuni ricercatori suggeriscano che solo la fase di imaging tardiva debba essere utilizzata per l interpretazione dei dati, studi di altri autori hanno riportato che la stima del tasso di washout di MIBG tra l imaging precoce e quella tardiva possa fornire ulteriori informazioni 8. Al fine di standardizzare l analisi dell immagine, la raffigurazione ROI è cruciale. È fondamentale utilizzare in tutti i pazienti la medesima ROI mediastinica, di dimensioni fisse e di standardizzare la procedura, mettendo, per esempio, il paziente nella stessa posizione durante ulteriori controlli 9. La procedura è particolarmente efficace quando, indipendentemente da quale venga utilizzata, valori nella norma del H/M devono cadere in un range da 1,9 a 2,8, con una media di circa 2,2 10. Il rapporto H/M riflette la densità recettoriale, l integrità delle terminazioni nervose presinaptiche e l uptake-1 (figura 1). Un rapporto elevato indica una localizzazione predominante del tracciante nel miocardio, condizione prevista per i cuori normali; viceversa un rapporto decrescente indica un assorbimento ridotto del miocardio, con un aumento dell attività nelle strutture extra-cardiache; questo dato dal punto di vista fisiopatologico è in accordo con una diminuita densità del recettore adrenergico cardiaco 11. Il rapporto tardivo H/M combina le informazioni sulla funzione neuronale, dall assorbimento al rilascio, dall immagazzinamento vescicolare alle terminazioni nervose 12. Sistema simpatico nel PD Il PD è il più comune parkinsonismo neurodegenerativo, caratterizzato dalla degenerazione dei neuroni sia dopaminergici sia non dopaminergici, con inclusioni neuronali intra-citoplasmatiche no- A B Figura 1. Immagini planari statiche in proiezione anteriore acquisite precocemente (A) e tardivamente (B) dopo somministrazione ev. di 123 I-MIBG. La valutazione semiquantitativa documenta lo scarso uptake del tracciante cromaffine, indice di denervazione in fase molto avanzata.

3 358 Recenti Progressi in Medicina, 104 (7-8), luglio-agosto 2013 te come corpi di Lewy. I pazienti con PD tipicamente presentano tremore, rigidità e bradicinesia. Inoltre, come dimostrato nel 1997 da Goldstein, il PD è caratterizzato da una disautonomia cardiaca 13. Dopo 15 anni e molti studi di imaging eseguiti con tecniche diverse, la denervazione del simpatico cardiaco è oggi universalmente accettata come un biomarcatore di PD 14. La degenerazione cerebrale diffusa, descritta nel 1968, mostra invece un insorgenza intorno alla mezza età con rigidità progressiva asimmetrica, aprassia, tremori, disfunzione extrapiramidale e corticale 15. Le principali sinucleinopatie comprendono il PD e l atrofia multisistemica con parkinsonismo (MSA-P). Il PD è la causa più comune di parinsonismo, la MSA-P è stata definita come un certo tipo di MSA caratterizzata prevalentemente da parkinsonismo, insufficienza autonomica e dificit di levodopa 16. La differenziazione clinica tra paralisi sopranucleare progressiva (PSP), MSA-P e PD è di importanza decisiva per predefinire la risposta alla terapia e le rispettive prognosi, anche se all esordio è particolarmente difficile distinguere le varie forme. Inoltre, il PD è caratterizzato da una varietà di manifestazioni non motorie che, talvolta, dominano il quadro clinico e possono precedere il disturbo del movimento, anche di decenni. Queste includono costipazione, depressione, disfunzioni cognitive, anosmia, disturbi del comportamento del sonno REM e ipotensione ortostatica. Le ultime tre manifestazioni, come dimostrato dagli studi di neuroimaging, sono associate a denervazione simpatica cardiaca 17. Quasi tutti i pazienti con PD hanno almeno una parziale disfunzione olfattiva ed una consistente minoranza presenta anosmia. La maggior parte dei pazienti con PD possono, eventualmente, sviluppare demenza. In alcuni soggetti, questa precede il disturbo del movimento o domina il quadro clinico, il quale spesso presenta similitudini con la demenza a corpi di Lewy (DLB). Importanti sintomi clinici ad insorgenza precoce ed improvvisa, quali le allucinazioni visive e le fluttuazioni cognitive, in assenza di altri riscontri compatibili con una diagnosi di PD portano ad una diagnosi di DLB. In questo scenario la valutazione della denervazione simpatica cardiaca è lo strumento che è stato proposto per la diagnosi differenziale tra DLB, malattia di Alzheimer e demenza frontotemporale 18. La medicina nucleare, così come la risonanza magnetica (RM) funzionale e, parzialmente, la tomografia computerizzata (TC) multistrato ad alta velocità sono sempre di più orientate al dato funzionale, espresso sotto forma di parametri quantitativi Le immagini ottenute sono, infatti, funzione delle caratteristiche biochimiche e metaboliche dei tessuti endocrini e, pur non potendo fornire la risoluzione spaziale della TC e della RM, consentono di ottenere informazioni peculiari in maniera non invasiva 24,25. Questo scenario sarà presto ampliato dalla disponibilità di ibridi scanner PET/RM, che permetteranno una simultanea acquisizione delle immagini 26,27. Il ruolo dell imaging cardiaco MIBG nel PD Poiché la diagnosi differenziale precoce del PD, rispetto agli altri parkinsonismi neurodegenerativi, è un elemento cruciale per poter affrontare meglio la patologia, vi è l esigenza importante di migliorare l accuratezza diagnostica della scintigrafia miocardica con la 123 I-MIBG. Alcuni recenti lavori focalizzano l attenzione sull accuratezza diagnostica della MIBG nell imaging cardiaco per differenziare il PD da tremori essenziali, come anche il PD da altri parkinsonismi (MSA, PSP e degenerazione cortico-basale [CBD]). Analizzando 11 studi pubblicati, con lo scopo di distinguere PD da altri parkinsonismi, includenti MSA, PSP e CBD, Orimo et al. 28 hanno osservato un range di sensibilità che va dal 64,5% al 100% utilizzando rapporti H/M tardivi, mentre la specificità era compresa tra il 23,1% e il 100%. Il rapporto H/M precoce nella stesso gruppo di studi variava dal 67,5% al 92%. Nella valutazione di soli 5 studi, includenti i pazienti con PD in fase precoce (Hoehn-Yahr stadio 1 o 2), sono state calcolate una sensibilità e una specificità rispettivamente del 94,1% e 80,2%. Infine, Orimo et al. 29 hanno meta-analizzato l accuratezza della MIBG nel differenziare la PD dalla MSA e la PD da PSP ottenendo valori di sensibilità dell 89,7% e di specificità dell 82,6%, mediante un rapporto H/M tardivi. Anche se questi dati sono stati rilevati su scala ridotta, sono in accordo con l ipotesi della MIBG come indicatore della PD in fase pre-motrice. Hanno sottolineato che nel PD la captazione nel miocardio della MIBG diminuisce progressivamente ed irreversibilmente con la progressione della malattia; a volte la denervazione cardiaca, rilevata dalla MIBG, precedeva sintomi motorî e progrediva a prescindere dalla perdita di dopamina nello striato. Queste evidenze migliorano l impatto della MIBG nello scenario clinico dei pazienti con PD. Sono state condotte diverse meta-analisi 30,31 valutando la captazione cardiaca della MIBG in pazienti con PD e MSA. Questi studi hanno riportato una sensibilità del 90% e una specificità dell 85%. Pertanto, l assorbimento non è, generalmente, ridotto nella MSA. Tuttavia, tali studi suggeriscono che una riduzione della captazione cardiaca della MIBG può verificarsi nella MSA. Un altra recente meta-analisi condotta da King et al. 32 ha confermato l utilità della scintigrafia con MIBG nel discriminare la DLB da non DLB.

4 E.A. Genovese et al.: Studio dell innervazione cardiaca mediante scintigrafia miocardica con MIBG 359 Limiti di sensibilità e specificità Possibili cause di risultati falsi positivi e falsi negativi, negli studi di valutazione dell attività della MIBG, devono essere tenute a mente. Va notato che un diminuito assorbimento miocardico della MIBG non è specifico di DLB e PD; infatti, varie malattie cardiache e il diabete possono danneggiare i neuroni simpatici postgangliari, portando a risultati falsi positivi 33,34. Falsi positivi possono essere anche correlati all età, mentre falsi negativi alla scintigrafia con MIBG in PD ad una fase iniziale della malattia o a fenotipi tremore-dominante. Conclusioni La MIBG è stata sviluppata, inizialmente, come tracciante per l imaging oncologico 35,36. Infatti, quando essa viene marcata con 123 I o 131 I, può rilevare APUDomi, come feocromocitomi e paragangliomi 37. Negli ultimi anni la MIBG ha trovato un ruolo importante anche in neurologia e cardiologia, come tracciante dell innervazione cardiaca 38. La scintigrafia miocardica con MIBG permette di distinguere PD da altri parkinsonismi e di indagare le alterazioni delle neurotrasmissioni coinvolte nel Parkinson, correlando significativamente fenotipo ed attività nigrostriatale (misurata mediante DaTSCAN). Questi dati suggeriscono che, nel PD, la degenerazione cerebrale dopaminergica nigrostriatale e la degenerazione del miocardio simpatico coesistono. Tuttavia, nuovi dati emergenti supportano l idea che la dopamina e il coinvolgimento simpatico non possono progredire in parallelo. Infine, l uso contemporaneo della MIBG e DaT- SCAN permette di differenziare entità patologiche specifiche con sintomi simili. Bibliografia 1. Sisson JC, Wieland DM. Radiolabeled meta-iodobenzylguanidine: phar macology and clinical studies. Am J Physiol Imaging 1986; 1: Bengel FM, Schwaiger M. 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