APPARATO DIGERENTE Trasforma gli alimenti nei costituenti fondamentali, proteine in aa, zuccheri in esosi pentosi, grassi in ac grassi.

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1 APPARATO DIGERENTE Trasforma gli alimenti nei costituenti fondamentali, proteine in aa, zuccheri in esosi pentosi, grassi in ac grassi. La gran parte dell'assorbimento avviene nell'intestino tenue. Troviamo muscoli lisci involontari e in parte minore striato volontario. FUNZIONI: digestione, assorbimento, secrezione, motilità. CAVO ORALE: è sede di vari processi che portano il cibo a divenire bolo alimentare tramite una prima scomposizione dei nutrienti tramite masticazione che è un ritmico abbassamento e sollevamento della mandibola + movimenti laterali e anteroposteriori+ attività motoria di labbra guance e lingua. La masticazione (inizia in modo volontario e poi continua in maniera riflessa) può essere volontaria controllata dai centri motori della corteccia ossia aree 4, 6, 8 e riflessa (masseterino e digastrico) cioè è al di fuori del controllo della corteccia motoria ed è controllata da centri nervosi del tronco dell'encefalo. Quando la bocca è vuota (senza cibo) i muscoli sollevatori della mandibola sono contratti tonicamente (in modo continuo) e tengono la mandibola sollevata cioè bocca chiusa. La presenza del cibo nel cavo orale stimola recettori meccanici e tattili del cavo orale che fanno partire il riflesso della masticazione. Si inibisce l'azione di contrazione dei muscoli sollevatori della mandibola e si stimola quella dei muscoli che abbassano la mandibola con conseguente apertura della bocca. Quando la bocca si apre il bolo non inibisce più i sollevatori della mandibola e la bocca si richiude. Abbiamo cosi movimento alternato di chiusura e apertura tipici della masticazione. Ad un animale togli la corteccia c'è ancora il riflesso???si, mastica in via riflessa!!!la masticazione tritura il cibo. La masticazione è anche controllata dalle componenti motorie dei nervi trigemino, faciale, glossofaringeo, vago e ipoglosso. Il ruolo fisiologico della masticazione è: progressione del chimo escoriazioni azione enzimatica velocità della digestione Fasi del riflesso: 1. bolo nella bocca 2. inibizione riflessa dei sollevatori 3. abbassamento della mandibola 4. stiramento degli elevatori 5. contrazione riflessa degli elevatori 6. chiusura delle arcate dentarie. Alla masticazione si accompagna la salivazione. Saliva prodotta dalle ghiandole salivari rappresentate per il 95% dalle parotidi, sottomascellari e sublinguali, 5% ghiandole accessorie del cavo orale. Le ghiandole differiscono per il tipo di secrezione: mucose, seriose (parotide) e miste. Come sono fatte? Ricordano la struttura del pancreas, formate da unità funzionale detta salivone formato da un acino e da una serie di dotti di calibro crescenti e che sono: intercalari, striati ed escretori. Le ghiandole salivari sono molto vascolarizzate e questo indica un elevato metabolismo. Innervazione orto e parasimpatica (SNA) vanno a regolare tutte le funzioni: vascolarizzazione, processo di spostamento di elettroliti, secrezione muco, trofismo. Tutte e due stimolano la secrezione delle ghiandole salivari. Di solito orto e para hanno effetto opposto: sul cardiovascolare l'ortosimpatico aumenta tutte le proprietà del miocardio, il parasimpatico non causa vasodilatazione generale ma vasodilatazione delle coronarie perchè il parasimpatico non innerva i vasi di resistenza ossia le arteriole precapillari. Innerva solo coronarie e ghiandole salivari. Altri effetti del parasimpatico sono sul cuore dove ha effetti inibitori. Sulle ghiandole salivari orto e para hanno stesso effetto sia su secrezione che su altre caratteristiche.

2 Salivone: acino, segue il dotto intercalare più stretto, poi striato e poi dotto escretore. A livello del dotto intercalare c'è una barriera perchè la saliva qui ha una composizione diversa se consideriamo la saliva prodotta dalle cellule acinari rispetto a quella finale. La saliva viene prodotta inizialmente dalle cell acinari che immettono nel lume acqua ed elettroliti come sodio, potassio, bicarbonato, immettono altri componenti della saliva come enzimi, muco. La saliva prodotta a questo livello è detta saliva primaria. La saliva primaria ha la stessa conc di sodio del plasma e quale press osmotica avrà? Qual'è la conc di sodio nel plasma? Conc di sodio è millimolare o milliequivalenti per litro. La press osmotica dipende dalla conc di sodio perchè è presente in quantità maggiore e si calcola moltiplicando per 2 il valore di conc, quindi: 140 * 2 = milliosmoli per litro. Plasma e saliva primaria ce l'hanno uguale quindi saranno isotoniche. Quando la saliva arriva al dotto striato subisce una modifica: sodio e cloro vengono assorbiti, potassio e bicarbonato vengono secreti e l'acqua non viene assorbita perchè la parete del dotto è impermeabile all'acqua. Di conseguenza la saliva finale sarà ipotonica cioè la press osmotica sarà minore di quella del plasma perchè la conc di sodio è minore. Il potassio viene secreto quindi il valore sarà 20 volte maggiore di quella plasmatica che è tra i 3-5 millimolare. Il ph della saliva sarà basico o neutro a causa delle secrezioni di bicarbonato. Ci sono altre sostanze come enzimi, cell di sfaldamento del ricambio continuo, fattori per la calcificazione dei denti, IgA, c'è proteina R aptocorrina che si occupa dell'assorbimento della vit B12, fattore di crescita EGF che serve per riparazione dei tessuti in caso di lesione (tramite recettore). Gli enzimi prodotti dagli acini sono: alfa amilasi o tiamina che digerisce l'amido cotto, quella pancreatica digerisce amido cotto e crudo. Attacca i legami alfa 1-4 glicosidici formando destrine. Agisce a ph 7. Il bolo passa poi nello stomaco con ph acido che blocca l'azione dell'enzima alfa amilasi salivare. La digestione finale dell'amido avviene tramite amilasi pancreatica. Lipasi: non fondamentale, è più imp quella pancreatica. lisozima: che attacca la parete dei batteri, azione antisettica e protettiva anche per la carie. C è aumento della salivazione dopo il vomito per combattere l acidità. lattoferrina: imp contro i batteri che hanno bisogno di Fe per proliferare. Quando si dorme noi produciamo saliva. Al giorno ne produciamo litri. La saliva serve per: digerire carboidrati e poco i lipidi protezione antibatterica e antiacida contro la carie e proteggono la mucosa del cavo orale azione lubrificante del muco per deglutizione e fonazione REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE SALIVARE Secrezione con velocità variabile da 30 a 400 ml all'ora. Velocità alte quando abbiamo il max stimolo (vista, odore del cibo, masticazione). Gli stimoli agiscono in maniera riflessa. Il meccanismo di secrezione salivare è di natura riflessa. Può avvenire in 2 modi:

3 riflesso innato: presente dalla nascita, non prevede apprendimento (neonato) riflesso condizionato: prevede un apprendimento, abbiamo un condizionamento per ottenere una risposta riflessa. Studiato da Pavlov con esperimento sul cane. Esempio di riflesso nel primo semestre: riflesso barocettore. Quando parliamo di riflessi si parla di arco nervoso riflesso. Che è formato da: 1. recettore 2. branca afferente 3. centro riflesso 4. branca efferente 5. effettore. Nel riflesso della salivazione abbiamo un arco nervoso riflesso: 1. recettori: del cavo orale come i gustativi, tattili e meccanici e termici del cavo orale, olfattivi, acustici, visivi che inviano potenziali d'azione tramite la branca afferente 2. branca afferente: rappresentata da fibre nervose (2/3 ant lingua faciale, poi glossofaringeo, poi vago) dai recettori al centro riflesso, esse saranno localizzate nei nervi olfattivi, ottico ecc centro riflesso: ha il compito di ricevere gli stimoli e di rielaborarli, è il nucleo del tratto solitario NTS nel tronco dell'encefalo che è anche il centro del riflesso barocettore. Che invia info in uscita verso la branca efferente 4. branca efferente: trasporta info dal centro all'effettore. È di natura parasimpatica quindi sarà formato da due neuroni: pregangliari nei nuclei salivatori sup e inf nel tronco dell'encefalo e i postgangliari che sono nei gangli dei nervi VII diretti alle ghiandole salivari. 5. Effettore: ghiandola salivare. Le fibre parasimpatiche che arrivano alle ghiandole liberano acetilcolina. Agisce sulle ghiandole salivari regolandone le attività, vasodilatazione, stimola scambi elettrolitici. Anche l'ortosimpatico attiva la secrezione salivare ed è meno imp. La grossa differenza tra i due è che uno da vasodilatazione e l'altro vasocostrizione. La vasodilatazione che consegue alla stimolazione dell'ortosimpatico è conseguenza dell'elevato metabolismo. Ortosimpatico aumenta il metabolismo. Se voglio bloccare la secrezione salivare devo dare atropina perchè blocca il parasimpatico. Una volta che il cibo diventa bolo avviene la deglutizione. Avviene inizialmente in maniera volontaria ma successivamente diventa involontaria (riflessa). Per avere deglutizione devo avere coordinata contrazione dei muscoli del cavo orale, faringe, esofago, parte prossimale dello stomaco. Avviene in 3 fasi: orale: è l'unica volontaria, bolo spinto dal cavo orale verso la sua parte posteriore e stimola meccanorecettori che innescano la fase successiva che avviene in via riflessa ossia quella faringea faringea: il bolo viene spinto lungo la faringe e va nell'esofago, la respirazione viene arrestata con chiusura delle vie aeree. Il tutto avviene il via riflessa tramite un centro nervoso riflesso nel bulbo e ponte. In questa fase il palato molle viene spinto verso l'alto, si ha contrazione dei muscoli sollevatori della laringe che abbassano l'epiglottide con chiusura delle vie aeree, i muscoli costrittori della faringe si contraggono e spostano il bolo lungo la faringe e si ha rilasciamento del UES sfintere esofageo superiore. Il UES in attesa di deglutizione è continuamente chiuso e impedisce l'ingresso di aria nell'esofago. Nella deglutizione si apre, la press di apertura del UES è 40 mmhg,. Il bolo va da faringe all'esofago e andiamo nella terza fase. Esofagea: avviene in modo riflesso, si ha un'onda peristaltica primaria che spinge il bolo lungo l'esofago e causa l'apertura del LES sfintere esofageo inferiore, in assenza di deglutizione il LES è sempre chiuso e impedisce il passaggio di succo gastrico dallo stomaco all'esofago. Il LES fa passare il bolo nello stomaco e poi si chiude. Può esserci anche un'onda peristaltica secondaria che pulisce l'esofago. LES ha P di mmhg.

4 Il reflusso (passaggio di materiale stomaco-esofago) può essere facilitato perchè la pressione dell'addome è positiva e quella dell'esofago è 0 o negativa, essendo l'esofago mediastinico risente della pressione intrapleurica negativa. Contro il reflusso c'è il LES. Ci sono condizioni in cui il LES non funziona bene come nell'ernia iatale, la gravidanza, obesità. Esofago di barret: è una pre cancerosi. Contro il reflusso migliori stile di vita, mangia piccoli pasti, dormi con testa sollevata. Anche l'atrio destro ha pressione 0 o leggermente negativo perchè risente della posizione mediastinica. La mediastinità aumenta nell'inspirazione. Condizione opposta al reflusso è l'acalasia, qui il LES non si apre, l'esofago si riempie di alimenti, si dilata, comprime il mediastino. Pressioni esofagee durante la deglutizione, si misurano con un palloncino collegato ad un manometro inserito nell'esofago. La press nel corpo dell'esofago è 0 o poco negativa, nel UES durante la deglutizione scende e poi risale perchè si chiude, lo stesso processo accade nel LES. STOMACO Composto da cardias, fondo, corpo e antro. Il fondo è un serbatoio. Sia nel fondo sia nel corpo ci sono ghiandole che servono per la produzione di succo gastrico. Nell'antro troviamo le cellule G che producono gastrina. Lo stomaco è formato partendo dall'interno: mucosa con epitelio + ghiandole: la mucosa gastrica è sollevata in pliche che delimitano le faveole gastriche. Sul fondo delle faveole si aprono gli sbocchi delle ghiandole gastriche. Le cell epiteliali della mucosa producono muco insolubile e bicarbonato che costituisce la barriera mucosa gastrica (ci sono fosfolipidi) sottomucosa muscolare liscia 3 strati sierosa La parte funzionale a livello secretivo è nella mucosa. Nella mucosa troviamo ghiandole tubulari. Dal punto di vista funzionale le ghiandole gastriche del cardias producono un secreto basico e muco, del piloro producono muco e le cell G presenti producono gastrina importante per la secrezione e la motilità gastrica. Il 75% delle ghiandole gastriche sono nel fondo e nel corpo e producono componenti fondamentali del succo gastrico che sono: HCl enzimi: pepsinogeno e altri fattore intrinseco di Castle imp per l'assorbimento della B12 cosa capita al bolo quando passa il LES?? il bolo che entra nello stomaco non va tutto verso l'antro ma riempie la cavità gastrica in modo stratificato e concentrico cioè i grassi riempiono la parte alta e il bolo che entra va nelle parti centrali man mano che entra. Segue un ordine, non entra e si dispone a caso. Le cell G fanno parte di un sistema APUD (uptake precursor decarbossilation amine), sintetizzano ormoni come la gastrina, altri esempi sono istamina, la somatostatina e la grelina. Le ghiandole del fondo gastrico sono formate da un collo (parte superficiale) e da un corpo. Collo: produzione muco protettivo Corpo: formate da cell principali che producono enzimi e parietali o ossintiche che producono HCl e fattore intrinseco. Ci sono anche cellule enterocromaffine che producono ormoni.

5 La cell parietale presenta struttura diversa in condizioni basali e di attività. Se è rilassata nel citosol troviamo strutt tubulari dette tubulovescicole che contengono la pompa protonica. Se stimolata, le tubulovescicole si fondono con la memb plasmatica del lato luminale della cell e vengono esposte. Quando la cell è in fase attiva i fattori che attivano la cell agiranno con secondi messaggeri come Ca++ e camp. Si attiva un signaling nella cell che causa la fusione delle tubulovescicole alla memb plasmatica. Processo che richiede prot SNARE, RAP e prot del citoscheletro. Come viene prodotto acido cloridrico nella cell parietale: plasma: lato interstiziale dove ci saranno capillari. lume: lato che guarda verso il lume dello stomaco. Ci sono 2 ipotesi: 1. tutto inizia dalla idratazione della CO2 da parte di anidrasi carbonica (stessa reaz che avviene nei globuli rossi). Si forma acido carbonico, acido debole che tende a dissociare. Le reazioni sono reversibili e vale la legge di azione di massa. La reaz va verso destra. Si forma bicarbonato e H+. H+ va nel lato luminale grazie alla pompa protonica che è uno scambiatore idrogeno potassio ATPasi, è una pompa che consuma ATP. Entra potassio nella cell e ritorna nel lume con il suo canale. Il bicarbonato va a finire nel sangue e si scambia con uno ione negativo che è il Cl-, presente come NaCl. Il Cl- va nel lume secondo gradiente elettrochimico: sia di conc che elettrico (nel lume c'è ione H+). Nel lume si forma HCl. In questa reazione l'elemento chiave è la pompa protonica perchè spinge H+ contro

6 gradiente. ph del lume gastrico è 1-3. ph nella cell è 7. C'è un salto di 6 tra cell e lume. H+ in teoria verrebbe spinto all'interno della cell, ma la pompa lo spinge fuori. La CO2 arriva dal metabolismo della cell e in parte dal sangue. La PCO2 nel sangue venoso è 46 nell'arterioso è 40. Questa reazione per la formazione di HCl è l'ipotesi più valida. 2. La seconda ipotesi parte invece dalla ionizzazione dell'acqua in H+ e OH- tutti altamente tossici, OH- viene tamponato da CO2 del metabolismo o del sangue. Tampona OHformando HCO3-, H+ pompato nel lume dalla pompa, mentre bicarbonato viene scambiato nell'interstizio con il Cl- che va nel lume e forma HCl. Il sangue che lascia lo stomaco sarà ricco di bicarbonato, si parla di marea alcalina post prandiale, il sangue avrà un valore basico. Lo scambio tra bicarbonato e Cl- è un antiporto, chiamato reazione di Hamburger o shift dei cloruri (scoperta fatta nei globuli rossi ma avviene anche nella cell parietale, rene) Delle 2 possibilità descritte non ce ne è una che prevale. Quali sono i fattori che stimolano la secrezione di HCl???? acetilcolina: neurotrasmettitore del parasimpatico e dei motoneuroni, si lega a recettori muscarinici e nicotinici. Vengono distinti perchè sono stati scoperti utilizzando nicotina che attivava i nicotinici e la muscaria attivava i muscarinici. Dove sono localizzati? I muscarinici sono nell'app digerente, app cardiovascolare. Ci sono 5 classi di recettori muscarinici. I nicotinici sono nel SNC (ci sono anche muscarinici), muscoli scheletrici. Questo è importante a livello terapeutico perchè posso utilizzare sost diverse in base al tipo di recettore sul quale voglio agire. I nicotinici vengono bloccati dal curaro (blocca muscoli scheletrici, quindi abbiamo soffocamento, si usa durante l'anestesia per bloccare la respirazione volontaria e controllare la respirazione artificialmente), i muscarinici da atropina. L'acetilcolina rappresenta il fattore nervoso che regola la produzione di HCl. Gastrina: è un ormone prodotto dalle cel G piloriche. istamina: ormone prodotta da cell APUD, è mediatore di infiammazione, allergia. Interagisce con recettori diversi. Nello stomaco interagisce con recettori H2. aa circolanti Questi fattori si stimolano tra di loro potenziandosi, acetilcolina stimola il rilascio di gastrina e la gastrina il rilascio di istamina!!! Interagiscono con i recettori, usando secondi messaggeri, fanno fondere le vescicole alla memb plasmatica e attiveranno la pompa protonica. Acetilcolina e gastrina agiscono con il calcio, istamina con camp, questi secondi messaggeri si potenziano tra di loro e vanno ad agire sulla pompa protonica che viene attivata, attivando la produzione di HCl. Se voglio bloccare la produzione di HCl blocco la pompa protonica usando omeprazolo, ranitidina blocca i recettori H2. Non posso bloccare anidrasi carbonica perchè è presente in tante cell e avrò grossi effetti collaterali. COMPOSIZIONE DEL SUCCO GASTRICO: acqua enzimi elettroliti muco HCl (ph 1-3) fattore intrinseco di Castle: è una glicoproteina indispensabile per l'assorbimento della B12. Di questi componenti quello più importante è il fattore intrinseco perchè gli enzimi sono prodotti anche dal pancreas, io senza lo stomaco potrei continuare a digerire (male). Ma se tolgo lo stomaco non ho più fattore intrinseco essendone lo stomaco l'unico produttore.

7 La composizione del succo gastrico varia in base alla velocità di secrezione. A basse velocità è simile al plasma ad alte velocità aumenta la quota di HCl. Il succo gastrico è isotonico al plasma, ha la stessa press osmotica perchè ha la stessa conc di sodio. L'acidità gastrica serve per: attivare pepsinogeno denaturare le proteine (imp per la digestione) non ha ruolo imp per protezione batterica, ad es l'helicobacter pylori vive nello stomaco. Le cell principali producono enzimi: pepsinogeno: prodotto in forma inattiva, accumulato in granuli, secreto per esocitosi nel lume, attivato dall'acidità gastrica e diventa pepsina (endopeptidasi, attacca le prot all'interno della catena) che trasforma proteine in polipeptidi. Ha un ph di azione acido. Lipasi gastrica: ruolo nella digestione dei lipidi (trigliceridi), è più imp la lipasi pancreatica. Quella gastrica agisce a ph acido e viene inibita dai sali biliari e non usa colipasi. Lisozima rennina Le cell parietali produco fattore intrinseco che serve per assorbimento della B12 imp per la produzione degli acidi nucleici, se manca vado a danneggiare le cell in attiva replicazione come le cell del sangue e abbiamo anemia megaloblastica (il nucleo degli eritrociti è immaturo). Anche la carenza di folati causa anemia megaloblastica. Lo stomaco ha un sistema di protezione: BARRIERA MUCOSA GASTRICA (sulla mucosa): muco insolubile bicarbonati fosfolipidi impedisce la retrodiffusione degli ioni H+ che sarebbero fortemente spinti a rientrare nella cell secondo gradiente di conc. Se dovessero entrare gli H+ si avrebbe morte cell, rilascio di istamina, fattori di ipossia, fino ad arrivare all'ulcera gastrica. Chi lesiona la barriera gastrica? Alcol, helicobacter pylori, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, come l'aspirina), la forte attivazione ortosimaptica (stress), sali biliari se entrano nello stomaco in condizioni patologiche. Si può intervenire agendo sui recettori H2 (inibizione), omeprazolo. REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE GASTRICA (COME QUELLA PANCREATICA) fattore nervoso: è regolata dal vago che libera acetilcolina che stimola la secrezione gastrica (HCl, muco e HCO3-). Il vago può agire sia direttamente sullo stomaco che indirettamente andando a stimolare la secrezione di gastrina che poi stimola il rilascio di istamina. fattore ormonale: gastrina e istamina sono gli ormoni coinvolti nella secrezione gastrica. Possono agire con meccanismo endocrino e paracrino. SECREZIONE GASTRICA: sono state evidenziate con gli sperimenti della fistola gastrica e del piccolo stomaco di Pavlov (su un cane aveva creato una fistola a livello dell'esofago e aveva rabboccato lo stomaco all'esterno, il cibo non arrivava allo stomaco ma si aveva comunque un aumento della secrezione gastrica. Poi seziona le fibre vagali il pasto non riusciva a creare stimolazione gastrica. Aveva capito che c'era un meccanismo nervoso riflesso mediato dal vago) 4 fasi: 1. cefalica: visione, pensiero, odore, presenza del cibo nel cavo orale. Questi stimoli attivano recettori meccanici, chimici del cavo orale e attraverso la branca afferente dei nervi olfattivi, ottico, glossofaringeo, abbiamo attivazione del vago che libera acetilcolina che stimola la secrezione gastrica. Questa è la componente nervosa della fase cefalica! È un meccanismo riflesso! Il vago stimola anche la secrezione di gastrina da parte delle cell G che stimola poi la secrezione di istamina. Questa è la componente ormonale! Se taglio le

8 fibre vagali osservo che la fase cefalica è bloccata, sia la componente nervosa che ormonale. La fase cefalica contribuisce per un 30-35% della risposta secretoria totale ad un pasto. La produzione della secrezione gastrica quindi inizia prima ancora del pasto. Il max della secrezione si ha quando il bolo arriva nello stomaco (fase gastrica). 2. Gastrica: sia di natura nervosa, si divide in modi diversi: il bolo nello stomaco stimola e distende la parete gastrica attivando recettori meccanici gastrici che da un lato attivano un riflesso vago-vagale, attivano fibre vagali afferenti che vanno verso il SNC che attiveranno a loro volta le fibre vagali efferenti indirizzate verso lo stomaco (via lunga), esiste anche una via breve perchè è contenuta nella parete gastrica, si attivano i meccanorecettori gastrici e si attivano i plessi sottomucosi (plesso: formato da una serie di neuroni e una rete di fibre nervose). Il chimo nello stomaco attiva neuroni del plesso che sono in grado localmente di regolare la secrezione gastrica delle cell parietali. Quindi abbiamo una via breve + via lunga che rappresentano la componente nervosa!! Componente ormonale data da gastrina prodotta sia dalla stimolazione vagale che dalla presenza del chimo nello stomaco. Se taglio le fibre vagali la fase gastrica diminuisce ma la secrezione non scompare, abbiamo ancora i plessi che stimolano! Se taglio i plessi abbiamo ancora la componente ormonale data dalla gastrina prodotta dalla presenza del chimo nello stomaco. Anche la presenza di prodotti della digestione come peptidi e amminoacidi stimolano la produzione di gastrina. La fase gastrica contribuisce per un 50-60% alla secrezione totale ad un pasto. 3. Intestinale: 5-10% della secrezione totale, ha una componente ormonale prevalente e una nervosa trascurabile, può essere sia eccitatoria sia inibitoria: dipende dal momento! Quando il chimo lascia lo stomaco e arriva nel duodeno abbiamo il rilascio di gastrina duodenale (anche per aumento del ph) che attiva la secrezione gastrica, mediata anche da meccanismi nervosi riflessi (fase eccitatoria, subito dopo che il chimo lascia lo stomaco). Dopo un po' di ore lo stomaco si svuota e il ph torna ad essere acido, nel duodeno arriva un chimo più acido che inibisce il rilascio di gastrina duodenale e quindi abbiamo inibizione della secrezione gastrica, inoltre abbiamo un'inibizione quando arriva un chimo ricco di grassi, ipertonico, un chimo lesivo per la mucosa duodenale. In questo caso il duodeno rilascia due ormoni: secretina, CCK (colecistochininpacreazimina) e peptide gastroinibitore che regolano la secrezione pancreatica (il succo pancreatico ha ph basico che tampona l'acidità duodenale ed è quindi un fattore protettivo, attiva enzimi ecc..) e l'inibizione gastrica. La CCK stimola anche il rilascio dello sfintere di Oddi e la contrazione da parte della cistifellea. Anche la somatostatina inibisce la secrezione gastrica. 4. Interdigestiva: sia di natura nervosa riflessa sia di natura ormonale. NB: alcol e caffeina stimolano la secrezione gastrica. PANCREAS Il pancreas esocrino rappresenta il 99%, 1% è l endocrino che è rappresentato dalle isole del Langerhans produce insulina e glucagone. Il pancreas è formato da acini che riversano il prodotto in dotti di calibro crescente (intercalare, intralobulare, interlobari) fino ad arrivare al dotto di Wirsung o al dotto di Santorini che sbocca nella papilla di Vater dove troviamo lo sfintere di Oddi. Nella papilla sbocca anche il coledoco. Il pancreas esocrino produce un secreto a composizione acquosa e uno a composizione proteica. Quello a composizione acquosa è prodotto dalle cell dei dotti che è formata da acqua + elettroliti (bicarbonato). Quella proteica è prodotta dalle cell degli acini ed è composta dagli enzimi pancreatici. Nelle 24 ore il succo pancreatico ammonta a 1-2 litri. Il succo pancreatico è composto da: - Acqua - Elettroliti

9 - Enzimi che digeriscono tutte le classi degli alimenti. Il sodio ha conc uguale a quella plasmatica, quindi il succo pancreatico è isotonico al plasma. Differisce per il contenuto di HCO3- inversamente correlato al contenuto di Cl- (vedi grafico sotto). La presenza dei due elettroliti dipende dalla velocità di secrezione pancreatica. Se la velocità aumenta la conc di Na è costante, il bicarbonato aumenta. A basse V prevale il Cl-. La funzione del succo pancreatico ha ph di 8-9 (imp per contrastare acidità del chimo, per attivare enzimi). Gli enzimi pancreatici prodotti dagli acini (in forma inattiva tranne l alfa amilasi e la lipasi, perché gli altri digerirebbero il pancreas stesso, ciò avviene in caso di pancreatite) sono distinti in 3 grossi categorie: - Glicolitici: alfa amilasi prodotta in forma attiva che attacca l amido (polisaccaride formato da monomeri di glucosio con legami alfa 1-4 glicosidici) fino ad arrivare a disaccaridi come il maltosio, agisce da ph 7 in su. Digerisce anche l amido crudo (patate crude). - Lipolitici: lipasi pancreatica prodotta in forma attiva, digerisce i trigliceridi liberando 2 ac grassi in posizione 1 e 3 perché sono più facili da attaccare + un monogliceride. Il ph ottimale è tra 7-9 per il funzionamento, per poter digerire i lipidi ha bisogno di sali biliari che svolgono la funzione di emulsionare i grassi creando tante piccole gocce, aumentano la superficie di attacco per la lipasi. I sali però possono accumularsi attorno alla goccia impedendo l accesso alla lipasi, quindi interviene la colipasi che aiuta l attacco della lipasi alla goccia lipidica che risulterebbe inaccessibile a causa dello schermo prodotto dall eccessiva presenza di sali biliari. La colipasi è prodotta in forma inattiva e svolge anche il ruolo di mantenere il ph nel range ottimale per la funzione della lipasi.

10 - Fosfolipasi A e B secreti in forma inattiva e attaccano i fosfolipidi. Colesterol estere idrolasi che libera colesterolo + 1 ac grasso dagli esteri del colesterolo. Tutti gli enzimi lipolitici necessitano di sali biliari! Proteolitici: scindono le proteine in singoli peptidi o singoli amminoacidi, secreti in forma inattiva, il pancreas produce addirittura un inattivatore della tripsina. Sono: tripsinogeno: attivato nel duodeno dall entero chinasi duodenale, diventa tripsina (endopeptidasi) che digerisce le prot e attiva gli altri zimogeni (chimotripsinogeno, procarbossipeptidasi, colipasi, fosfolipasi). Chimotripsinogeno: diventa chimotripsina (endopeptidasi) Procarbossipeptidasi: diventa carbossipeptidasi (esopeptidasi) Questi enzimi digeriscono le prot all interno della catena (endopeptidasi) che poi subiranno una successiva digestione da parte delle peptidasi intestinali. Le esopeptidasi attaccano le estremità della catena proteica e liberano anche loro catene polipeptidiche e singoli amminoacidi. Il pancreas produce anche elastasi, collagenasi, ribonucleasi. Il pancreas produce anche l inattivatore della tripsina. PRODUZIONE DI BICARBONATO (componente acquosa)

11 Nella cell pancreatica HCO3- va verso il lume scambiandosi con il Cl-. H+ non fa bene alla cell e viene allontanato da una pompa H+ATPasi o uno scambiatore H+/Na. Il Na che entra viene riversato nell interstizio dalla pompa Na/K ATPasi (3 Na fuori e 2 K dentro). È fondamentale la pompa sodio potassio! Cl- che entra nella cellula ritorna nel lume attraverso un canale CFTR, che ha un ruolo nella genesi della fibrosi cistica (malattia genetica), riguarda app digerente e respiratorio, il pz ha secreti densi e viscosi. Il movimento di ioni causa movimenti di acqua che dall interstizio vanno al lume secondo gradiente osmotico. Se interferisco con il movimento del cloro vado ad interferire con questi processi. Il sangue che lascia il pancreas ha ph acido (quello che lascia lo stomaco è basico). CONTROLLO DELLA SECREZIONE PANCREATICA - MECCANISMO NERVOSO: rappresentato dal vago, liberando acetilcolina stimola la secrezione pancreatica con produzione di un succo ricco di enzimi e povero di bicarbonato. L ortosimpatico non si sa che effetti abbia, di sicuro causa vasocostrizione. - MECCANISMO ORMONALE: gli ormoni coinvolti sono: gastrina (prodotta da cell G o cell APUD duodenali), secretina e CCK (prodotta da cell APUD del duodeno, stimolano entrambe la secrezione pancreatica ma in modo diverso). Secretina: agisce sulla secrezione acquosa, ossia le cell dei dotti e stimola la produzione di HCO3-. È prodotta in risposta ad un chimo acido (max a ph = 3). CCK (colecistochininpacreazimina): stimola la produzione di enzimi da parte dei cell degli acini, attiva inoltre la contrazione della cistifellea e il rilascio dello sfintere di Oddi. È prodotta in risposta a un chimo ricco di lipidi e proteine (ipertonico). Quando il succo pancreatico entra nel duodeno, entra anche la bile e la secrezione gastrica viene inibita. Questi 2 ormoni si potenziano a vicenda. FASI DELLA SECREZIONE PANCREATICA (la produzione max di succo pancreatico si ha nella fase intestinale quando il chimo entra nel duodeno)

12 - CEFALICA: è simile alla gastrica, mediata sia da vago che da gastrina. La visione, l odore, il pensiero del cibo, la presenza del cibo in bocca andrà a stimolare recettori del cavo orale, visivi, olfattivi ecc stimoleranno tramite la branca afferente il nervo vago che stimolato andrà a stimolare la secrezione gastrica e pancreatica (componente nervosa). Il vago andrà a stimolare anche la produzione di gastrina quindi avremo anche una componente ormonale (qui non c è istamina!!). - GASTRICA: bolo nello stomaco causa dilatazione della parete gastrica che attiva recettori meccanici che attivano la secrezione gastrica tramite plesso breve e lungo (vago-vagale) che agirà anche sulla secrezione pancreatica (componente nervosa). La componente ormonale è rappresentata dalla gastrina prodotta su stimolo vagale ma anche dal fatto che la presenza del bolo nello stomaco attiva direttamente il rilascio di gastrina. In questa fase abbiamo il 5-10 % del secreto totale. - INTESTINALE: % del secreto totale, è solo di natura ormonale!! Il chimo nel duodeno stimola il rilascio di secretina e CCK che attivano la secrezione pancreatica. - INTERDIGESTIVA: legata a fattori nervosi e ormonali. ORMONI GASTROINTESTINALI Gli ormoni gastrointestinali e altri ormoni oltre ad agire sull apparato digerente hanno anche altri effetti ad esempio sull apparato cardiovascolare. Alcuni ormoni causano vasodilatazione come: estrogeni, progesterone, testosterone coronarica. Il DEA, GH, prolattina, HPL hanno effetti di vasocostrizione coronarica. Sono collegati ad un aumento o diminuzione di rilascio di NO. Tutto gira intorno all NO!!!! La grelina può essere presente in circolo anche in forma desacilata (che è la più abbondante rispetto alla forma acilata). Questi ormoni hanno effetto a livello cardiovascolare?????come studio la cosa?? In laboratorio si utilizzava un maiale anestetizzato e preparato chirurgicamente, si misurava flusso coronarico nella discendente anteriore con i flussimetri ad ultrasuoni ed elettromagnetico, poi si misurava con catetere nel ventricolo la press ventricolare che serve per calcolare in una fase particolare del ciclo cardiaco dp/dt max (derivata prima della variazione della pressione ventricolare sinistra durante la sistole isometrica nel tempo). Questo parametro

13 indica la forza di contrazione. Si misura la press atriale RAP che indica l entità del ritorno nervoso. Misuriamo press arteriosa ed ECG. Ora il maiale e pronto per l esperimento. Una volta fatto questo si prova a vedere l effetto coronarico della secretina. La freccia nera sopra indica l inizio dell infusione di secretina, tutto ciò viene fatto a frequenza cardiaca e pressione costante, e notiamo che nel flusso coronarico la secretina causa un aumento del flusso coronarico, vasodilatazione coronarica. Nel grafico sotto la retta rappresenta il meccanismo d azione e i pallini neri al di sopra della retta indicano un aumento del flusso coronarico. Negli animali si aveva anche aumento della forza di contrazione. La dose di secretina infusa è quella giornaliera normalmente prodotta (si parla di picomoli). Notiamo che aumentando la quantità infusa di secretina aumenta la forza di contrazione e aumenta il flusso coronarico. Gli effetti della secretina sul flusso coronarico e forza di contrazione sono secondari alla stimolazione del suo recettore specifico (se blocco il suo recettore non ha effetti): sul flusso coronarico sono legati all aumento e rilascio di NO e alla stimolazione del recettore beta 2 adrenergico, sulla forza di contrazione secondari alla stimolazione del recettore beta 1 adrenergico. Stessa cosa fatta per la gastrina 17 (formata da 17 aa). Effetti simili alla secretina, hanno lo stesso effetto.

14 La grelina causa una coronarocostrizione con meccanismo in cui interagisce NO. La coronarocostrizione causata dalla grelina è secondaria al blocco del rilascio di NO mediato dai recettori beta 2 adrenergici. Effetti della desacilgrelina sul flusso coronarico: lo aumentano. (studio attuale). La grelina causa coronacostrizione e la desacilgrelina coronarodilatazione. La desacilgrelina attiva il rilascio di NO senza usare i recettori beta 2 adrenergici (effetto diretto). La desacilgrelina stimola il rilascio di NO da parte dell endotelio controbilanciando l effetto malefico della grelina e consentendo il mantenimento del tono coronarico. Funzioni intestino tenue: Secrezione di un secreto che ha enzimi che servono per completare la digestion Digestione (anche se erano già state digerite nel cavo orale e stomaco) Assorbimento Composto da duodeno, digiuno e ileo CARATTERISTICHE - Mucosa sollevata che presenta pliche circolari, anche dette valvole. - La mucosa ha estroflessioni che sono i villi intestinali, tappezzati da uno strato di cellule epiteliali, gli entorociti, che nel lato luminare hanno ulteriori estroflessioni, i microvilli Queste estroflessioni aumentano la superficie (200 m^2). Le pliche circolari sono soprattutto in alcune zone(digiuno). I villi sono presenti soprattutto nel duodeno e digiuno e tendono via via a scomparire. Nell intestino crasso non ci sono i villi. Da cosa è formato il succo enterico (secreto fatto dall intestino). Fatto dagli enteerociti e dalle cellule caliciformi mucipare (2 tipi cellulari + abbondanti). Ci sono anche le cellule di Panneth che hanno funzione di difesa. Oltre a queste ci sono le cellule del sistema APUD. È formato da acqua, elettroliti, muco. Ci sono cellule di sfaldamento nel succo. Gli enterociti vivono 1 settimana. Nascono da cellule staminali che sono alla base del villo che, mano a mano che si differenziano, salgono verso il lume. Nel succo enterico troviamo anche cellule intestinali. Nel succo enterico abbiamo enzimi che prima erano negli enterociti e che poi sono rivestati nel lume. Ci sono iga e lisozima che ha funzione antibatterica e difensiva. È isotonico (stessa p osmotica del sangue = contenuto di na). Protegge la mucosa dell intestino tenue da attacco dei succhi e dei batteri. Enzimi nel succo enterico vanno a completare la digestione degli alimenti: amminopeptidasi, carbossipeptidasi, di peptidasi. Enimi che completano digestione zuccheri ecc. Questi enzimi si trovano o nel lume oppure a livello dell orletto a spazzola. La secrezione del succo enterico è regolata da meccanismo ormonale e nervoso.

15 Nervoso vago che stimola la secrezione di succo enterico. La sua azione è sia diretta (il vago arriva alle cellule intestinale) sia indiretta (cioè mediata dal sistema nervoso enterico). Nell apparato digerente c è il sistema nervoso enterico formato dai plessi sottomucoso e mio enterico, coinvolti nella regolazione della secrezione di succo enterico. Regolazione succo enterico regolata da plessi (che agiscono sia dipendentemente dal vago, sia indipendentemente). Oltre al meccnismo nervoso c è anche quello ormonale. Gli ormoni sono rilasciati dal sistema enterocromaffine e stimolan la secrezione di succhi. Il rilascio di questi ormoni è stimolato dal vago. Quindi fattore nervoso e ormonale collaborano. La digestione è l altro processo che qui avviene. È la scomposizione degli alimenti nei loro costituenti fondamentali. Nell intestino tenue avviene in 3 punti: - Intraluminale nel lume dell apparato digeretne - - Di membrana avviene a opera degli enzimi preenti nell orletto a spazzola - Intracellulare avviene a opera di enzimi presenti negli enterociti. Alimenti sono digeriti preferibilmente con uno solo o con alcuni di questi meccanismi, altri con tutti. Il terzo processo che qui avviene è l assorbimento. Perché avviene qui? Perché qui c è una grande superficie di contatto (valvole, villi, microvilli aumentano la superficie), perché il villi hanno movimento di accorciamento e allungamento (si allungano e si accorciano) cosa che facilita l assorbimento delle sostanze e perché qui ci sono i movimenti di segmentazione (che rimescolano il contenuto intestinale rimettendolo in contatto con i succhi digestivi). Per questo il 99% delle sostanze è assorbito a livello dell intestino tene. Ci sono sostanze assorbite dalla bocca (ex farmaci assorbiti per via sublinguale, come i nitroderivati, gli ipertensivi). Il vantaggio è che entrano subito in circolo si usano nelle condizioni di emergenza. Nello stomaco è assorbito l alcol. Questo è uno dei motivi per cui alcol è lesivo per la mucosa gastrica. Anche i FANS sono assorbiti a livello dello stomaco. Sono eccezioni, perché la maggior parte della roba è assorbita a livello del tenue. Un villo intestinale contiene un vaso arterioso che nasce dalla sottomucosa e si dirige verso l apice dove emette dei capillari che si raccolgono in venule che si raccolgono in una vena. Che riporta giù: meccanismo di scambio per controcorrente. C è anche un vaso linfatco che drena nel sistema linfatico che poi sbocca nella vena succlavia e va in circolo. L assorimento può avvenire per via trans cellulare e paracellulare. Sostanza x attraversa la cellula e per farlo ha bisogno di canali trasportatori/ pompe. Per attraversare deve attraversare la membrana apicale e la membrana baso laterale. Come avviene questo passaggio? Con meccanismi attivi e passivi.

16 Meccanismi attivi passaggio della sostanza contro gradiente elettrochimico, quindi per passare serve che si usi atp. Trasporto attivo primario EX: pompa sodio potassio che trasporta in senso opposto il sodio e il potassio consumando una molecola di atp Trasporto attivo secondario Si muovono due sostanze: una è trasportata per trasporto attivo primario. Il trasporto crea gradiente affinchè la seconda sostanza possa muoversi entrando all interno della cellula. È anche detto diffusione facilitata accoppiata. Il trasporto attivo avviene per via trans cellulare. MECCANISMO PASSIVO La sostanza Y viene trasportata lungo un gradiente elettrochimico: non serve che ci sia atp. I meccanismi passivi possono essere DIFFUSIONE SEMPLICE avviene senza intervento di un trasportatore. La sostanza passa per gradiente elettrochimico senza che ci sia un trasportatore. Avviene per via trans cellulare sia per paracellulare DIFFUSIONE FACILITATA -> è presente un trasportatore e avviene solo per via trans cellulare. Esiste un 3^ meccanismo di trasporto che è la PINOCITOSI La membrana plasmatica forma una vescicola che ingloba una sostanza. Si forma un vacuolo che va a finire nel sangue. Riguarda solo le proteine non digerite (poche) e non riguarda quindi l assorbimento. Avviene nei neonati per le proteine del latte. Negli adulti avviene per alcune proteine che quindi vanno direttamente nel sangue e può innescare una reazione immunitaria e quindi può essere causa della reazione allergica. DIGESTIONE E ASSORBIMENO DEI CARBOIDRATI Il principale carboidrato nella dieta è l amido. È un polimero di glucosio che prevede due forme: amiloso (lineare) e amilopectina (ramificata). Mangiamo anche glicogeno (che ha struttura ramificata). Nella dieta abbiamo anche disaccaridi come lattosio (formato da galattoso e glucoso). Possiamo avere anche cellulosa che presenta legami non digeribili dalle amilasi; la flora batterica un pochino la digerisce. Cellulosa ed emicellulosa fanno parte (insieme ad altri alimenti) di quell insieme di composti alimentari che costituiscono la fibra alimentare. Questa ha molte proprietà: - Rallenta l assorbimento dei carboidrati e dei lipidi - Riduce la risposta insulinica dopo un pasto - Dà un maggiore senso di sazietà

17 La digestione degli zuccheri inizia nella bocca dove amilasi salivare inizia la digestione di amido trasformandolo in destrine. Nello stomaco il succo gastrico non presenta amilasi (l amilasi salivare è degradata dal ph acido che troviamo nello stomaco). La destrine e l amido non ancora digerito vanno nel tenue, dove sono attaccati da vari enzimi del succo enterico: Amilasi pancreatica: polimeri maltosio (disaccaride) Maltasi: Maltosio 2 glucosio Saccarasi: Saccarosio 1 glucosio + 1 fruttosio Lattasi: Lattosio 1 glucosio + 1 galattosio Qui la digestione degli zuccheri è intraluminare (amilasi) e di membrana (saccarasi, lattasi, maltasi, disaccarasi in generale). In seguito a questa digestione si ottengono i componenti fondamentali: esosi e pentosi. I principali esosi nella dieta sono galattosio, fruttosio e glucosio. Glucosio e galattosio, insieme agli altri esosi, sono assorbiti in modo diverso dal fruttosio e dai pentosi. ESOSI Sono assorbiti con diffusione facilitata accoppiata (trasporto attivo secondario). Nella parte basolaterale della cellula abbiamo la pompa sodio/ potassio, che va a creare, utilizzando una molecola di ATP, un gradiente per il sodio. Il sodio quindi è portato ad entrare nella cellula e lo fa grazie al canale SGLT1 (SGLT2 si trova nel tubulo contorto prossimale del rene), che oltre al sodio trasporta all interno della cellula anche glucosio o galattosio. Una volta dentro la cellula galattosio e glucosio escono per andare ai capillari attraverso GLUT 2, mentre il sodio esce dalla cellula tramite la pompa sodio potassio (che porta all interno 2 K e all esterno 2 Na).

18 FRUTTOSIO entra nella cellula grazie a GLUT 5(forse anche GLUT 2) ed esce dalla cellula per entrare nei capillari grazie a GLUT 5 (e forse anche GLUT 2). Quindi anche lui è assorbito con diffusione facilitata. PENTOSI diffusione semplice Per uscire dalla cellula: GLUT 2 passano glucosio, galattosio e forse fruttosio GLUT 5 passa solo fruttosio INTOLLERANZA AL LATTE Dovuta ad un deficit di lattasi. In gran parte è di origine genetica e colpisce quasi il 70-90% delle popolazioni orientali (soprattutto in età adulta). La presenza di lattosio nella dieta induce alti livelli di lattasi. L assenza di lattasi (o un suo deficit) comporta l accumulo di di lattosio nel lume del colon, poiché questo non viene digerito (quindi non è scisso) e quindi non può essere assorbito. Il lattosio che qui si trova porta la flora batterica a produrre acido lattico (e quindi gas) che, insieme allo stesso deposito di lattosio porta ad un aumento dell osmolarità intestinale. accumulo di liquido nel lume distensione luminale aumento della peristalsi diarrea acida. DIGESTIONE E ASSORBIMENTO DELLE PROTEINE Riguarda sia le proteine endogene (che possono derivare dallo sfaldamento delle cellule intestinali) che quelle esogene (che derivano dalla dieta). Le proteine si dividono in animali (più digeribili) e vegetali. La digestione delle proteine inizia nello stomaco. Qui HCl denatura le proteine e la pepsina attacca la catena polipeptidica nella parte interna liberando polipeptidi che vengono poi trasferiti nel duodeno. Qui subiscono l attacco da parte delle proteasi pancreatiche ed enteriche che possono attaccare la catena all interno (chimotripsina e tripsina) oppure all estremo ammino o carbossiterminale. Nel duodeno, grazie a questi enzimi pancreatici si hanno piccole catene polipeptidiche o singoli amminoacidi. Le piccole catene possono essere attaccate dal succo enterico e dall orletto a spazzola, sul quale si trovano enzimi proteolitici (peptidasi varie). La digestione è sia intraluminale sia di membrana sia intracellulare. Nell intestino tenue abbiamo di-tri peptidi o singoli amminoacidi. L assorbimento dei prodotti della digestione delle proteine avviene nel DIGIUNO-ILEO.

19 COME VENGONO INTERNALIZZATE LE PROTEINE Ci sono vari meccanismi di assorbimento delle proteine: Pinocitosi (può essere causa di reazioni allergiche, soprattutto per mancata digestione delle proteine del latte) Assorbimento dei singoli amminoacidi I piccoli peptidi che si erano formati entrano con trasporto attivo secondario mediato da sodio (vedi zuccheri) o da ioni H (anche questo tipo di entrata dipende da ATP, e segue un sistema piuttosto complesso) oppure per diffusione facilitata. Il passaggio dalla cellula all intestizio avviene o per diffusione facilitata o per trasporto attivo secondario, ma entrambi questi trasporti sono sodio dipendenti. Assorbimento di piccoli peptidi entrano nella cellula tramite un trasporto attivo secondario mediato dagli ioni H+. Una volta entrati nella cellula vengono scissi in amminoacidi che passano nello spazio interstiziale come gli amminoacidi sopra descritti. Gli amminoacidi escono attraverso diffusione facilitata (per lo più). Esistono trasportatori che possono essere o meno specifici per i singoli amminoacidi. È stato ipotizzato che gli amminoacidi possano uscire anche per trasporto attivo secondario con il sodio. Esistono scambiatori sodio idrogeno

20 DIGESTIONE E ASSORBIMENTO DEI LIPIDI I più abbondanti nella dieta sono i trigliceridi, poi colesterolo e fosfolipidi. Dove inizia la digestione? Nella saliva, perché abbiamo lipasi salivare, ma è pochissima. Nel succo gastrico abbiamo lipasi gastrica che è inibita da acidi biliari, attiva a ph acido e non ha bisogno di colipasi. Ma non se ne digeriscono molti qui.

21 Il maggior assorbimento lipidico avviene nell intestino. Il duodeno ha un ph che si approssima a quello di funzionamento della lipasi. I grassi prima di arrivare nel duodeno devono essere emulsionati dai sali biliari (che hanno appunto struttura anfipatica), ovvero la grossa goccia lipidica è trasformata in tante piccole gocce, in modo da essere più facilmente attaccabile dalle lipasi, poiché la superficie è diminuita. Tuttavia la lipasi non riesce ad arrivare alla goccia lipidica perché è schermata dai sali biliari. La colipasi fa da ponte e consente alla lipasi di attaccarsi alla goccia lipidica, così la lipasi digerisce i trigliceridi, trasformandoli in 2monogliceridi e 2 catene di acidi grassi. Fosfolipasi digerisce fosfolipidi (in particolare leicitina) Esterasi da esteri del colesterolo a colesterolo. Colesterolo estere isdrolasi attacca esteri del colesterolo Alla fine di queste reazioni enzimatiche avremo i prodotti della digestione lipidica. Questi prodotti di per sé non riuscirebbero ad essere assorbiti perché sono idrofobici e il lume intestinale è pieno di acqua e anche la parete degli enterociti è rivestita da uno strato di acqua detto STRATO ACUOSO STAZIONARIO che non si mescola con il contenuto intestinale. Quindi per i grassi è impossibile arrivare a contatto con l enterocita. I prodotti della digestione lipidica, dunque, vengono impacchettati in micelle grazie alla presenza della bile. Le micelle sono grossi aggregati molecolari formati da tutti i prodotti della digestione lipidica (acidi grassi, monogliceridi, colesterolo, vitamine liposolubili + Sali biliari). L azione emulsionante e la formazione di micelle sono due cose diverse. Le micelle sono formate dai prodotti della digestione lipidica: senza emulsione non si hanno micelle. La micella può attraversare lo strato acquoso, entrare in contatto con enterociti per entrare nella cellula. Entrano nella cellula tramite diffusione semplice (perché la membrana è liposolubile) o facilitata (per gli acidi grassi a catena lunga, fosfolipidi e il colesterolo) quindi tramite un meccanismo passivo. Oltre ai grassi nella cellula entrano anche le vitamine A D E K (liposolubili). Una volta all interno della cellula sono veicolati da trasportatori (FABP, SCP1, SCP2) che trasportano i prodotti della digestione nel RE, dove diventano prechilomicroni, e poi nel Golgi dove diventano chilomicroni (o VLDL nei periodi interaprandiali/tra i pasti) che verranno poi trasportati capillare linfatico presente nel villo dell enterocita e di qui al sistema linfatico.

22 Le lipoproteine si dividono in base al contenuto proteico in (cosa che si può fare tramite una corsa elettroforetica): Chilomicroni nella corsa elettroforetica non si muovono VLDL LDL HDL più veloci perché meno densi Si assiste a malassorbimento lipidico in pazienti con problemi al pancreas (è da qui che provengono gli enzimi lipolitici) e al fegato (serve la bile per digerire i grassi: la bile può o non essere prodotta, oppure bloccata da calcoli che non le permettono di arrivare all intestino). Al malassorbimento lipidico consegue anche un malassorbimento delle vitamine liposolubili, come la vitamina K, molto importante per la coagulazione. ASSORBIMENTO DI ACQUA Nelle 24 ore arrivano nell intestino tenue 9 litri di acqua (1-2 litri saliva, 2-3 litri di succo gastrico, pancreatico, enterico + quota di acqua degli alimenti), noi ne eliminiamo solo l 1%. Il max assorbimento di acqua avviene nel digiuno (anche nel crasso ml). L acqua viene assorbita per meccanismo passivo lungo un gradiente osmose meccanismo semplice secondo un gradiente creato dall assorbimento dei prodotti della digestione. Entra nell interstizio perché c è pressione osmotica maggiore rispetto al lume. Viene assorbita per meccanismo trans cellulare (attraverso le acquaporine) o para cellulare. Le Forze di Starling regolano l assorbimento dell acqua. Assieme all acqua vengono assorbite anche le vitamine idrosolubili. Per alcune di esse è previsto anche un trasporto attivo secondario (ad esempio la vitamina C). ASSORBIMENTO DEGLI ELETTROLITI

23 Il sodio viene assorbito nel digiuno (solo 0,02 g sono persi con le feci) per trasporto attivo secondario accoppiato a zuccheri o amminoacidi o con uno scambiatore Na/H+, oppure trasmette trasporto passivo (scambio con il cloro). Questi movimenti sono resi possibili dalla presenza della pompa sodio potassio ATPasi del lato baso-laterale. L assorbimento del sodio è accompagnato dall assorbimento di acqua. H+ nel lume si lega al bicarbonato formando H2CO3 che entra nella cellula. Una volta entrato diventa CO2 e acqua. CO2 diffonde e va nel sangue. Grazie a questo meccanismo abbiamo l assorbimento del bicarbonato. Entra anche il Cl- che si muove - per gradiente elettrochimico (quindi sia di concentrazione che elettrico). Passa nella via para cellulare. - Tramite il doppio antiporto Na/ H (il sodio entra nella cellula e lo ione idrogeno esce nel lume) che va a rendere il citosol alcalino. Questo attiva lo scambiatore Cl/HCO3 che fa uscire dalla cellula HCO3 ed entrare Cl Il Cl- può essere secreto nell intestino tenue attraverso un canale CFTR (canale che abbiamo già visto sul lato luminare del pancreas, implicato nella fibrosi cistica) usato dalle cellule epiteliali delle cripte del Lieberkuhn per secernere Cl-. Il canale è attivato da camp. In risposta alla tossina del colera è iperattivato: questo causa uscita di Cl- con uscita di Na+, accumulo di NaCl nel lume intestinale che porta l acqua ad uscire e a non essere più assorbita (perché deve diluire NaCl) forte diarrea. Nell ileo il potassio entra ed esce (a seconda delle necessità dell organismo) sempre per via paracellulare, mentre nel digiuno il potassio entra solo. A livello del colon può anche essere secreto. Un aumento della velocità di secrezione a livello del colon si osserva nelle diarree e può portare a ipotalassemia. Nel digiuno il bicarbonato viene assorbito insieme al sodio, mentre nell ileo viene esecreto grazie all ingresso del cloro (vedi sopra).

24 ASSORBIMENTO DI CALCIO 20-30% del calcio della dieta viene assorbito. Il Ca viene assorbito lungo tutto l intestino tenue con 2 diversi meccanismi. - Lungo tutto il tenue con meccanismo passive secondo gradiente di concentrazione per via paracellulare. - Nel duodeno per meccanismo attivo trans cellulare Il calcio entra nella cellula con 2 possibili vie: IMCal (trasportatore dell orletto a spazzola) o CaT1(chiamato anche TRPV6 ed è un canale ionico). Il meccanismo è diffusione facilitata, il Ca all interno della cellula viene trasportato sul lato baso laterale tramite calbindina che è simile alla calmodulina (della cellula muscolare liscia) ed esce tramite scambiatore sodio/calcio dove il sodio poi riuscirà dalla cellula con pompa sodio potassio o la pompa Ca++ ATPasi. L entità di assorbimento non sarà costante, dipende dal fabbisogno cellulare. L assorbimento del calcio è stimolato da vitamina D (1,25 diidrossicolecalciferolo) (da sapere la sintesi, vedi appunti Madda) e indirettamente dal paratormone: l idrossilasi renale che idrossila la vit D in posizione 1 determinando, quindi, l attivazione della vitamina, viene a sua volta attivata dal paratormone che quindi indirettamente regola l assorbimento di calcio. La calcitonina invece ha azione ipocalcemizzante agendo su ossa e rene, mentre sul digerente agisce poco. L assorbimento viene regolato dal valore di calcemia che è 8-10 mg/dl, 2,5 mm. Se la calcemia scende aumenta il rilascio di paratormone e vit D che stimolano l assorbimento di calcio nel tenue.

25 Se la calcemia aumenta verrà inibito il paratormone e la vit D con conseguente minor assorbimento del calcio. Ricorda che la calcitonina non agisce sul digerente. La regolazione della calcemia avviene anche tramite interazione con altri tessuti come l osso. A cosa serve assorbire il calcio? Il Ca è importante per la contrazione muscolare, è un secondo messaggero, serve per avere rilascio dei neurotrasmettitori a livello delle sinapsi, serve per esocitosi, serve per coagulazione (gli enzimi della cascata di coagulazione agiscono tramite il calcio). Inoltre l assorbimento del calcio è facilitato dal lattosio, dai sali biliari e inibito dagli acidi grassi. Il fabbisogno di calcio aumenta durante la gravidanza e l allattamento. ASSORBIMENTO DEL FERRO Avviene nel duodeno-digiuno per meccanismo attivo. Il contenuto di ferro in un individuo è stimato di 4 g. Nelle 24 ore assumiamo mg di ferro e ne assorbiamo il 10% (1-2 mg). Il circolo del ferro è un circolo chiuso: quello che perdo lo riassorbo nelle 24 ore: ne assumo 1 mg e ne perdiamo 1 mg. La donna può perderne anche 2-3 mg al giorno durante il ciclo mestruale o la gravidanza. Il ferro può essere presente negli alimenti in forma ionica o come ferro eme. Il ferro eme probabilmente entra nella cellula tramite trasporto facilitato (nel duodeno o digiuno) e viene poi estratto da un eme ossigenasi. Il ferro ionico è presente negli alimenti come Fe3+, ma è poco assorbibile perché precipiterebbe nel lume a formare dei Sali insolubili. P Per diventare Fe2+ abbiamo: - acidità gastrica - una reduttasi a livello dei microvilli che riduce Fe3+ a Acido ascorbico Per essere assorbito il ferro Entra nella cellula attivamente con trasportatore DMT1. Nella cellula può avere due destini:

26 - O immagazzino il ferro nei granuli di ferritina, una proteina di deposito di ferro (nella cell intestinale) - O trasportato nel lato basolaterale dalla mobilferrina (nel citosol) e trasferito alla trasferrina (proteina di trasporto plasmatico prodotta dal fegato) tramite un trasportatore chiamato ferroportina. Con la transferrina il ferro va al midollo osseo dove viene utilizzato per fare emoglobina o al fegato dove il ferro è contenuto in granuli di emosiderina (proteina di deposito del ferro). Il movimento del ferro dipende dal fabbisogno. I periodi di maggior fabbisogno di ferro sono l accrescimento, la gravidanza e emorragie. In carenza di ferro si riducono le riserve (presenti anche a livello intestinale), per cui l assorbimento di ferro viene stimolato in modo da mantenere costante la sideremia (concentrazione ematica del ferro) attorno ai microg/100 ml. C è il valore nell esame ematico di ferritina (ferro accumulato) e di trasferrina (ferro trasportato). Se ho poco ferro le conseguenze sono che nei globuli rossi sintetizzo poca emoglobina e gli eritrociti saranno pallidi e piccoli (anemia microcitica ipocromica è una anemia sideropenica). Anemia sideropenica è accompagnata da ipossia di tipo anemico (quindi non accompagnata da iperventilazione) e il midollo osseo aumenta la produzione di eritrociti per compensare. Se facessi un striscio di sangue troverei reticolo citi, precursori di eritrociti, perché il midollo sta iperproducendo. L anemia sideropenica è la più frequente, è causata da emorragie, micro sanguinamenti, e varie altre cause di mal assorbimento del ferro. Forme di ipossia: stagnante, ipossica, istotossica e anemica. Nell ipossica hai iperventilazione perché hai riduzione di PO2 nel sangue arterioso che stimola i chemorecettori periferici e quindi iperventili. Nell anemia sideropenica la PO2 è normale, quindi non si ha ventilazione. I Globuli rossi sono 4-5 milioni, globuli bianchi, piastrine

27 ASSORBIMENTO DELLA B12 L assorbimento prevede il legame con 4 proteine: - aptocorrina (proteina R salivare) - fattore intrinseco di Castle - complesso cubilina/megalina (trasportatore dell ileo) - transcobalamina II Nello stomaco la B12 si lega all aptocorrina salivare (proteina R), non si lega al fattore intrinseco, perché il ph acido che qui troviamo ne impedisce il legame. Nel duodeno le proteine pancreatiche digeriscono la proteina R, staccandola così dalla vitamina B12 che può quindi legarsi al fattore intrinseco, che ora può funzionare, perché il ph non è più acido. Nell ileo il complesso fattore intrinseco/b12 si lega al complesso recettoriale cubilina/megalina. Il complesso viene internalizzato per endocitosi, viene scisso con liberazione del complesso cubilina/megalina che torna in membrana e liberazione del complesso fattore intrinseco/b12 che viene idrolizzato nei lisosomi. Il fattore intrinseco viene degradato e la B12 viene trasportata fuori dalla cellula (forse per diffusione facilitata). Qui si lega alla transcobalamina II (proteina prodotta dal fegato) che la porta in circolo. La B12 serve per la sintesi di DNA. Se manca la B12 abbiamo globuli rossi più grossi con nucleo immaturo (anemia megaloblastica); le cause sono la carenza di vitamina di (data da disordine alimentare, dieta vegetariana, ecc..) oppure assenza del fattore intrinseco (data da problemi infiammatori gastrici, fatto che possiamo trovare negli alcolisti, nei pazienti gastroresecati o con problemi nella parete dell intestino tenue, come ad esempio infiammazione dell ileo con deficit di assorbimento della B12). Tuttavia il fegato accumula molta vitamina B12 e poiché il nostro fabbisogno giornaliero è di 1-2 microgrammi, è molto difficile averne carenza. Come assorbo le altre vitamine? - liposolubili sono assorbite con le micelle insieme ai grassi - Le idrosolubili con acqua - La vitamina C per diffusione facilitata accoppiata al sodio.

28 INTESTINO CRASSO Si occupa di assorbimento di acqua (passivo), dell assorbimento di Na e Cl e dell escrezione di K e HCO3-. La secrezione di potassio può avvenire in modo - Passivo lo scambiatore sodio/idrogeno accompagnato dallo scambiatore bicarbonato/cloro porta ad un assorbimento di Na e Cl e ad un escrezione di HCO3- con meccanismi simili a quelli dell ileo. Grazie a questi 2 sistemi di contro trasporto il lume dell intestino crasso diventa negativo 30 mv e il potassio per gradiente elettrico tende ad essere secreto dall interstizio al lume per via para cellulare). - Attivo grazie a una pompa sodio/ potassio /2 cloro sul lato baso laterale; questo meccanismo fa entrare sodio, potassio e 2 cloro, questi movimenti ionici sono resi possibili dalla sodio potassio ATPasi. A questo punto il potassio esce dalla cellula per andare nel sangue con un altro trasportatore, questo è un meccanismo attivo perché tutto è reso possibile alla sodio potassio ATPasi. A questo livello avviene anche la secrezione del bicarbonato con il meccanismo visto nell ileo. Se ho una diarrea dal punto di vista elettrolitico avrò ipocaliemia/ipopotassiemia (poco potassio), avrò anche poco bicarbonato con conseguente acidosi metabolica (l acidosi può essere metabolica o respiratoria). L ipopotassiemia è una brutta cosa perché il K serve per la conduzione nervosa, influisce sulla contrazione muscolare, attività cardiaca. In presenza di vomito il ph del sangue sarà basico e quindi avrò alcalosi metabolica.

29 Altre funzioni dell intestino crasso sono dovute alla presenza della flora batterica intestinale (Microbiota intestinale = flora batterica intestinale) che: - Trasforma bilirubina in urobilinogeno - trasforma sali biliari da primari a secondari - produce vit B e K - interviene sull urea trasformandola in ammoniaca - Fa reazioni putrefattive e fermentative sui residui alimentari Nell intestino crasso troviamo cellule mucipare che producono muco. CIRCOLAZIONE INTESTINALE Garantita dalla mesenterica superiore che si sfiocca ed emette i rami terminali che poi vanno nei villi. Il flusso ematico nel tenue è più alto che nel crasso: - a riposo, nell intervallo tra i pasti: nel tenue 30-40ml/minuto per 100 g di tessuto, nel crasso ml/min. - durante la digestione nel tenue arriva a ml/min per 100 g di tessuto, ma possono arrivare a 400 ml/min per 100 g di tessuto. L aumento è detto iperemia funzionale (forte aumento del flusso ematico intestinale durante la digestione)! La perfusione della mucosa è maggiore di quella del muscolo liscio. REGOLAZIONE FLUSSO EMATICO 1) Il flusso ematico intestinale si autoregola (cfr regolazione coronarica), cioè al variare della pressione arteriosa il flusso ematico intestinale resta costante (valori compresi tra mmhg). Parliamo della autoregolazione miogena. Al di sopra dei 120 e al di sotto dei 30 avremo un innalzamento e un abbassamento del flusso ematico intestinale. Tra i 30 e i 120 resta costante perché funziona il meccanismo di autoregolazione; come funziona l autoregolazione? Tramite il meccanismo di regolazione miogena cioè che origina dalle cellule muscolari lisce. Se andiamo dai 30 ai 120 mmhg, Le cellule lisce in risposta all aumento della pressione si contraggono e il flusso non cambia e resta costante. Se la pressione scende da 120 a 30 mmhg, le cellule lisce si dilatano e il flusso resta costante. Al di fuori di questo range, però, l autoregolazione non vale. L altra possibilità che vale per il tenue (riguardo l autoregolazione) è che oltre ad una causa miogena ci sia anche una causa metabolica, perché vengono rilasciate sostanze che vanno ad agire sulla muscolatura liscia come descritto prima, permettendo al flusso di restare costante, sempre nell intervallo tra 30 e 120 mmhg.

30 L autoregolazione nel tenue può essere di natura miogena e metabolica! 2) Regolazione metabolica: vengono rilasciate sostanze come adenosina che causano vasodilatazione, o variazioni di osmolarità, variazioni di potassio. Implicata nella regolazione coronarica, cerebrale, renale, muscolo scheletrico. 3) Regolazione nervosa: i vasi del tenue non sono innervati dal vago (che innerva solo le coronarie), i vasi del sistema di resistenza sono innervati dall ortosimpatico. Questo ha qui due recettori, α (eccitatori che causano vasocostrizione) e β2 (inibitori e quindi vasodilatatori): poiché la noradrenalina, neurotrasmettitore delle fibre postgangliari dell ortosimpatico è più affine per i recettori α, avremo vasocostrizione. Questa consente di shiftare il sangue dal digerente agli organi che in una situazione di emergenza sono quelli che ne hanno più bisogno (cuore, cervello, muscoli). In tutti i riflessi cardiovascolari evocati da distensioni di visceri cavi si ha vasocostrizione coronarica e mesenterica. L ortosimpatico centra anche con le risposte riflesse dei visceri cavi. Il parasimpatico non innerva direttamente i vasi, quindi non causa vasodilatazione diretta. Tuttavia può causare vasodilatazione indiretta perché fa liberare sostanze da cellule APUD o plessi che agiscono sui vasi causando vasodilatazione. 4) Regolazione elastico non importante perché i vasi intestinali non sono molto elastici. 5) Regolazione ormonale è data dagli ormoni gastrointestinali che danno vasodilatazione. Quindi l iperemia funzionale a livello della mucosa del tenue nella digestione è causata da: - Fattori ormonali - Meccanismo metabolico - Parasimpatico che agisce sui plessi. Anche altri ormoni non gastrointestinali possono agire sul circolo mesenterico: progesterone, testosterone, 17 beta estradiolo, insulina, DHEA. FEGATO Il fegato è la più grossa ghiandola dell organismo. Pesa 1500 g. È situato sotto al diaframma, nel lato destro del corpo. È formato da epatociti che sono disposti in strutture esagonali dette lobuli.

31 Il lobulo è fatto da lamine di epatociti. Ai vertici dell esagono ci sono le 3 strutture della triade epatica (ramo arteria epatica, ramo vena porta, dotto biliare). Al centro del lobulo c è la vena centrolubulare che drena nelle vene sovra epatiche che a loro volta drenano nella vena cava inferiore. Il lobulo epatico non è l unità fondamentale, ma l acino. L acino è una parte del parenchima irrorata da un ramo terminale dell arteria epatica e da un ramo terminale della vena porta e che drena nella vena centro lobulare. L acino è suddiviso in 3 zone, a seconda della distanza rispetto alla triade vascolare (la zona 1 è più vicina alla triade). La differenza di funzionalità tra le zone (specialmente tra la 1 e la 3) è data dalla loro distanza dal centro di irrorazione: la 1 è impegnata nei processi di sintesi (è quella più vicina alla triade e quindi quella che riceve più ossigeno), mentre la 3 è impegnata nella glicolisi, nel metabolismo lipidico, degli xeno biotici, ecc I due vasi (vena porta e arteria epatica) che irrorano il fegato e che formano le strutture della triade mescolano il loro sangue all interno dei sinusoidi, capillari con grosse fenestrature che fanno passare anche le proteine (diverso dai sinusoidi quelli renali che non le fanno passare). Tali sinusoidi si dirigono poi verso la vena centrolubulare, che si occupa del drenaggio. Il sangue va dalla periferia al centro del lobulo (parliamo di andamento centripeto), mentre la bile che viene prodotta dagli epatociti ha direzione centrifuga. Le cellule epatiche costituiscono il 60% el fegato e hanno una vita di circa 150 giorni. Il fegato è formato da 4 tipi di cellule: L epatocita. Questo è importante per il ruolo metabolico e di sintesi. L epatocita presenta 3 superfici: - Una in rapporto con i sinusoidi e gli spazi di Disse (spazio tra le cellule sinusoidi e degli epatociti, dove sono presenti le cellule stellate) 70% - Una in rapporto con i canalicoli biliari, che vanno poi a confluire nei duttili biliari che decorrono nel fegato accanto alle vene portali 15% - Una in rapporto con le membrane degli epatociti adiacenti. Cellule endoteliali rivestono i capillari epatici specializzati (sinusoidi)

32 Cellule di Kupffer Queste cellule hanno attività macrofagica: mangiano soprattutto quello che arriva dalla vena porta, circa il 99% dei batteri che vi arrivano (di cui molti derivano dalla flora batterica intestinale). Ha anche funzione emocateretica e detossificante. Si trovano nei sinusoidi epatici, di cui tappezzano la parete insieme alle cellule endoteliali Cellule stellate (una volta si diceva di Ito) si trovano nello spazio di Disse e hanno la funzione di accumulo di lipidi e vitamina A. Sono importanti per la genesi della fibrosi epatica, soprattutto in condizioni patologiche, infatti depongono fibre collagene. Il sangue arriva al fegato dall arteria epatica (che contiene ossigeno e metaboliti dei tessuti periferici; porta 300 ml/min) e dalla vena porta (che porta 80% del sangue, 1200 ml/min; contiene nutrienti assorbii dal tratto gastrointestinale e contine eprodotti del catabolismo dell emoglobina che proviene dalla milza). In tutto il fegato contiene circa 0,5 l di sangue e ne riceve 1500 ml/min. È una sorta di riserva di sangue che, quando c è bisogno, può essere spremuto. La spremitura avviene per via nervosa dal sistema ortosimpatico che determina vasocostrizione dell arteria epatica e della vena porta; agisce inoltre sui vasi venosi. Poiché il sistema ortosimpatico viene attivato in condizioni di emergenza, il sangue spremuto va al cervello, cuore e muscoli. Nella vena porta il contenuto di ossigeno è maggiore rispetto a quello delle normali vene (la concentrazione di ossigeno nel sangue venoso è del 15%, mentre nella porta è il 18%) su 100 ml di sangue 18 sono di ossigeno. Perché nella porta ce n è così tanto? La vena porta è formata dalla confluenza delle vene lienali, gastrica sx e mesenterica superiore, che trasportano il sangue che arriva dalla milza e dall intestino, che quindi è più ricco di ossigeno, perché intestino e milza hanno un più basso consumo di ossigeno rispetto agli altri tessuti periferici. Nell arteria epatica la concentrazione di ossigeno è del 20% (come in tutte le arterie). La regolazione del flusso ematico dell arteia epatica è simile a quello che si osserva negli altri vasi arteriosi: autoregolazione miogena e metabolica, regolazione nervosa mediata dalle fibre ortosimpatiche con azione vasocostrittrice. Anche la vena porta ha una regolazione a livello nervoso (fibre ortosimpatiche ad azione vasocostrittrice), ma non presenta autoregolazione. Esiste una cross regolazione tra flusso portale e arteria epatica: se ce n è tanto da una parte ce n è poco dall altra, ma non si sa bene perché (forse centra adenosina). Arteria epatica ha una pressione analoga a quella dell aorta ( mmhg). Quella della vena porta non supera i 8-10 mmhg. Ni sinusoidi è di 2-5 mmhg. Nella vena epatica è 0 oppure negativa: questo perché le strutture del mediastino risentono della negatività dello stesso mediastino (cosa che

33 riguarda soprattutto le vene) il sangue quindi defluisce facilente attraverso il lobulo epatico grazie a questa differenza. Ma se è un ostacolo a questo flusso, la pressione della vena porta (o anche di altre vene, anche se la vena porta è quella che ne risente di più per via della pressione più bassa) può arrivare fino a mmhg con conseguente aumento del volume. La cirrosi è la trasformazione fibrosa del fegato che cause resistenze maggiori sulle sinusoidi che fanno aumentare la pressione nella porta: abbiamo ipertensione portale conseguenza di patologie del parenchima epatico (come la cirrosi) o un altra causa che agisce a valle del fegato nelle vene sovraepatiche, vena cava inf, o problemi nel cuore destro (atrio destro) come scompenso cardiaco, problemi valvolari della tricuspide (stenosi, il sangue ristagna nell atrio destro). Il fegato soffre si congestiona e arrivi alla necrosi epatica. Tutto è causato dall aumento delle pressioni. La trombosi delle vene sovraepatica si osserva nelle donne che fanno uso della pillola e può causare ipertensione portale. L ipertensione portale può causare ascite ossia raccolta di liquido nel cavo peritoneale. L aumento di pressione ha ripercussioni sul cavo peritoneale, sulla glissoniana e sullo spazio di disse. La pressione idrostatica aumenta e l acqua tende ad uscire. La quantità di acqua drenata è insufficiente e ristagna. Si può avere dilatazione dei vasi a monte rispetto alla vena porta, ad esempio delle vene esofagee a monte e causare varici esofagee che si possono rompere causando sanguinamenti. FUNZIONI FEGATO Oltre alla secrezione il fegato svolge anche molte altre attività (quindi il termine ghiandola non è molto appropriato). Funzioni del fegato: Di immagazzinamento e riserva Metabolica Emopoietica (nella vita fetale) ed emocateretica Sintesi Termogenesi Detossificazione e protettiva Endocrina: produce IGF (attraverso cui l ormone GH esplica alcuni dei suoi effetti) ed EPO ( in vita fetale, poi prodotta dal rene) FUNZIONE METABOLICA Garantisce il corretto avvio di sostanze ai vari tessuti. METABOLISMO ZUCCHERI Il fegato fa gluconeogenesi (sintesi di glucosio da precursori non glucidici come piruvato, lattato e amminoacidi), glicolisi, glicogeno sintesi e glicogeno lisi (il glicogeno è il 10% del peso del fegato). Questi processi sono regolati da ormoni: insulina, glucagone, iperglicemizzanti (cortisolo, adrenalina, GH, ormoni tiroidei). INSULINA.

34 Prodotta dopo il pasto, quando aumenta glicemia. Glicemia normale è 100 mg x 100 ml. Agisce sul fegato facendo entrare glucosio facendo esporre sulla membrana dell epatocita GLUT 2. Tramite GLUT2 il glucosio entra nell epatocita e diffonde nel nucleo, dove si lega ad una proteina regolatrice a sua volta legata all esochinasi 4, determinando una liberazione dell enzima che quindi andrà nel citosola portare avanti la glicolisi. Stimola la glicolisi e inibisce la gluconeogenesi. Attiva glicogenosintetasi e inibisce glicogeno fosforilasi. Grazie a TUTTE queste funzioni il glucosio è inviato verso la glicolisi (che porta a produzione di atp), oppure verso la sintesi di glicogeno. Nel muscolo l insulina stimola glicogenosintesi o glicolisi Nel tessuto adiposo stimola la produzione di acidi grassi e trigliceridi. GLUCAGONE Il glucagone è prodotto nell intervallo tra i pasti e aumenta glicemia (iperglicemizzante). Agisce soprattutto sul fegato e sul tessuto adiposo. Fegato attiva glicogenolisi e gluconeogenesi. CORTISOLO È prodotto nel digiuno. Iperglicemizzante. GH Stimola gluconeogenesi. Iperglicemizzante. ORMONI TIROIDEI Sono iperglicemizzante. T3 è la forma attiva. Aumentano SOLO assorbimento intestinale di glucosio e aumentano la glicolisi. METABOLISMO PROTEICO Il fegato agisce anche sul metabolismo proteico. Produce quasi tutte le proteine plasmatiche. Produce 3 g di albumina nelle 24h, proteina importante perché: - Trasporta grassi - Trasporta gli ormoni steroidei e tiroidei (una prealbumina lega la tiroxina). - Esercita la pressione oncotica.

35 La pressione oncotica (è la pressione esercitata dalle proteine, diversa dalla pressione osmotica esercitata dai tessuti) è di 25 mmhg. Produce PCR (proteine fase acuta: proteine la cui concentrazione aumenta o diminuisce a seconda che ci sia o meno un infezione). Produce trasnferrina. Produce alcuni fattori della coagulazione: - Fibrinogeno - Fattore Protrombina - Proteina S - Proteina C Produce fattori con effetto trombolitico come il plasminogeno (che degrada la fibrina), perché il coagulo non può esserci per sempre, dopo un po quando non serve più va eliminato. Produce frazioni del complemento (meccanismo di difesa umorale contro gli agenti infettivi). Produce proteine di trasporto di ormoni steroidei: - TBPA (depotata al trasporto di ormoni tiroidei) - TBG (porta la tirodoxina) - Transportina (porta steroidei) - SHPG (porta ormoni sessuali) Qui avvengono reazioni di transamminazione a opera di ALT (alanina transamminasi, enzima citosolico) e AST (apartato transamminasi, enzima miocondriale e citosolico). Qui abbiamo il catabolismo degli amminoacidi con liberazione di ammoniaca metabolizzata attraverso il ciclo dell urea. Se ci sono problemi epatici non si forma urea e l ammoniaca può andare nel SNC creando problemi al rilascio dei neurotrasmettitori (perché è volatile e passa attraverso le membrane). Quindi un paziente con insufficienza epatica ha ascite, edemi (perché la pressione oncotica si riduce), emorragie perché mancano fattori della coagulazione, alterazioni neurologiche. METABOLISMO DEI LIPIDI I lipidi arrivano o dall intestino, chilomicroni arrivano al fegato e cedono tutto quello che hanno, oppure i grassi possono derivare dall adiposo. Quali lipoproteine trasportano i grassi dall adiposo al fegato? HDL. Cosa ne fa di tutti questi grassi il fegato??? - li deposita come trigliceridi, se ne ho troppi ho steatosi epatica (accumulo di grasso nel fegato). - li trasforma in energia (tramite βossidazione). - li usa per sintetizzare lipoproteine come VLDL e le LDL che conterranno trigliceridi, esteri del colesterolo e più apolipoproteine rispetto ai chilomicroni. Il fegato è importante per il catabolismo delle lipoproteine circolanti catturate con recettori. Il più studiato è il recettore per apob100.

36 Il fegato sintetizza ex novo colesterolo, lo deposita, lo impacchetta nelle lipoproteine o lo immette nella bile. Nel fegato abbiamo anche la sintesi degli acidi grassi (da carboidrati e amminoacidi). ALTRE FUNZIONI Deposita vitamine (A D B12 K). Deposita ferro. Deposita glicogeno. Sintetizza vitamina D3. Detossificazione: dà i cosiddetti xeno biotici, sostanze estranee rispetto all organismo (farmaci, additivi alimentari, alcool), degli ormoni steroidei ecc Detossificazione degli xenobiotici, sost estranee, farmaci, additivi alimentari. Metabolismo degli ormoni steroidei. Quali reazioni avvengono a livello epatico che centrano con la detossificazione??? - reazioni di fase 1: sono reazioni di ossidazione, idrolisi. MAO (mono ammino ossidasi, metabolismo di catecolammine o farmaci) o alcol deidrogenasi, aldeidedeidrogenasi. Trasformano la sostanza in un composto un po più polare, ma sicuramente ionizzato, di quello di partenza e quindi facilmente eliminato con le urine. Le reazioni di fase 1 sono seguite da quelle di fase 2. - reazioni di fase 2: sono reazioni di coniugazione con acido glucoronico, gruppi metilici che trasformano il composto in una sostanza più idrosolubile. Un esempio è la bilirubina. Eliminazione degli ormoni steroidei per idrossilazione, solforati, glucoronati. INSUFFICIENZA EPATICA problemi alla detossificazione, problemi al metabolismo degli ormoni sessuali e quindi problemi dati dall accumulo di questi ormoni. EX: accumulo di estrogeni nell uomo ginecomastia. Ha anche funzione esocrina perché produce la bile. La bile è formata da acqua, elettroliti, colesterolo NON esterificato, fosfolipidi (fosfatidilcolina), Sali biliari primari (Sali degli acidi colico e chenodesossicolico, derivanti dal colesterolo), pigmenti biliari, muco. La bile prodotta dagli epatociti entra nei duttili epatici, va nei dotti biliari che confluiscono nel dotto biliare comune che a un certo punto si continua nel coledoco che sbocca a livello del duodeno. Ma la bile è accumulata nella cistifellea che modifica la bile. La cistifellea può avere 60 ml di bile. Qui riassorbe nacl e bicarbonato (così è più acida) e quindi acqua. Quindi la bile cistica (nella cistifellea) è più concentrata e più acida di quella epatica. Inoltre la cistifellea secerne muco che rende la bile più densa Per questo è più facile avere calcoli nella cistifellea, perchè la bile è più densa

37 Lo svuotamento della cistifellea avviene soprattutto nella fase intestinale. Quando arriva il chilo nel duodeno CCK e secretina vengono secreti dal duodeno. CCK stimola la secrezione pancreatica di enzimi, la contrazione della cistifellea e l apertura dello sfintere di Oddi la bile entra nel duodeno dove, insieme al succo pancreatico, digerisce i grassi. Ma la bile viene anche nelle fasi cefaliche e gastriche. Nella fase cefalica il vago stimola anche la contrazione della cistifellea (meccanismo nervoso). Nella fase gastrica la gastrina stimola anche lei la contrazione della cistifellea (meccanismo ormonale). La bile nel duodeno deve emulsionare i grassi e aumentare la superficie di attacco per gli acidi grassi. I Sali biliari primari dopo aver fatto questo, per il 95% vengono riassorbiti nell ilo tramite la circolazione enteroepatica e vanno al fegato. Qui stimolano la SECREZIONE degli stessi Sali biliari: così il fegato non deve risintetizzarne sempre di nuovi effetto COLERETICO. Il 5% diventa in parte Sali biliari secondari (Sali dell acido desossicolico e litocolico) a opera della flora batterica, mentre il resto viene eliminato. I Sali biliari secondari (che sono il 5% di quelli primari) per il 90% vanno al fegato e svolgono funzione coleretica. Il resto viene eliminato. 99,5% viene riassorbito La sintesi e la secrezione dei Sali biliari sono regolate dal tasso plasmatico dei Sali biliari nella vena porta: se ce né poco, è stimolata la sintesi, altrimenti si usano i Sali biliari che già ci sono. Funzione Sali biliari: - Emulsione grassi - Coleretica: stimola la secrezione biliare da parte del fegato ( anche il vago e la secretina lo fanno) - Solubilizzazione del colesterolo nella bile. Nella bile il colesterolo è in forma NON esterificata; per questo tenderebbe a precipitare. Il colesterolo è mantenuto in soluzione da Sali biliari e lecitina. In particolare questi 3 elementi devono essere in equilibrio per evitare che si formino calcoli. - Attivazione della lipasi pancreatiche - Formazione di micelle

38 PIGMENTI BILIARI Derivano dal metabolismo dell eme, in particolare la bilirubina deriva dalla lisi dei globuli rossi. La bilirubina che si trova nell endotelio è indiretta, circola poi nel sangue legata all albumina (è infatti non idrosolubile) e viene captata dal fegato. Qui è trasformata tramite un processo di glucuronazione in bilirubina diretta, idrosolubile, che va a finire nella bile dopo essere stata escreta dagli epatociti nei canalicoli biliari. Attraverso le vie biliari extraepatiche viene poi espulsa nell intestino. Qui dalla flora batterica la bilirubina diretta è poi trasformata in urobilinogeno. Questo o resta nell intestino, dove diventa stercobilina, oppure è riassorbito dal sangue e trasportato ai reni dove diventa urobilina. Urobilina è colorata perché entra a contatto con l aria. Accumulo di biliruina causa ittero (colorazione giallastra della cute e delle sclere), fisiologico nei neonati che hanno il fegato che ancora non funziona benissimo. Possiamo avere: Ittero pre-epatico: aumento di bilirubina indiretta. Si ha quando si ha eccessiva produzione di bilirubina, cosa che accade nelle anemia emolitiche Ittero post epatico: aumento della bilirubina diretta. Si ha quando si ha ostruzione delle vie biliari Epatiti virali. L ittero è dato soprattutto dall accumulo di bilirubina diretta, ma anche indiretta.

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40 MOTILITA APPARATO DIGERENTE Nell apparato digerente c è della muscolatura liscia. Il muscolo liscio può essere multi unitario o unitario. Nel digerente c è la muscolatura liscia unitaria, quella che si ha nella maggior parte dell organismo. La troveremo quindi anche nei vasi, nell apparato respiratorio (tracheama poca-, bronchi e bronchioli). Le cellule nella muscolatura unitaria sono unite da giunzioni (gap junction); è sufficiente che sia stimolata una cellula perché quelle di tutto il tessuto siano stimolate tutte le cellule si comportano come un unica grande cellula. Nell occhio c è la muscolatura multi unitario (sfintere e radiale dell iride). Nel caso dell occhio le varie cellule sono tutte separate: per stimolarle tutte devo stimolare singolarmente ogni cellula. Nella muscolatura liscia unitaria avrò una contrazione coordinata, intensa e tutte le cellule si comportano come un unica grande cellula. Ma la contrazione non è fine. Nella muscolatura liscia multi unitaria accade il contrario: le contrazioni sono fini (perché ogni cellula è stimolata x conto suo), ma le contrazioni sono poco intense. La muscolatura liscia si comporta in maniera autonoma, perché nella muscolatura liscia sono localizzate cellule non nervose con attività di pacemaker, le cellule di Cajal, che sono in grado di dare origine ad un attività elettrica spontanea che può dare origine ad una contrazione miogena. Tali cellule localizzate negli strati della muscolatura liscia di tutto il digerente a partire dal tratto distale dello stomaco. Le cellule di Cajal hanno un potenziale di membrana a riposo non stabile, ma che oscilla tra valori di -60 e -35 mv. A riposo gli ioni K fuoriescono dalla cellula secondo gradiente di concentrazione favorendo l ingresso di ioni calcio, che danno in questo modo origine alla depolarizzazione iniziale di membrana. A questa fase di depolarizzazione segue una fase di ripolarizzazione rapida, causata dall uscita degli ioni potassio dalla cellula. La piccola riduzione del potenziale di membrana rallenta la fuoriuscita degli ioni potassio che si pongono in equilibrio con gli ioni calcio che entrano nella cellula e si ha una fase di plateu. La successiva chiusura dei canali del calcio voltaggio dipendenti fa sì che il potassio possa ritornare a ripolarizzare rapidamente la mebrana, fino a riportarla al valore inziale. Questo tipo di attività elettrica spontanea, che avviene ritmicamente e porta il potenziale di membrana a non avere un valore fisso, ma oscillante, è definita RITMO ELETTRICO BASALE o ATTIVITA ELETTRICA DI CONTROLLO.

41 E cellule di Cajal possono generare autonomamente potenziali d azione ma, similmente a quello che avviene nel cuore, la nascita di questi potenziali e dunque la frequenza della contrazione, può essere regolata dal sistema nervoso. La frequenza di questa attività elettrica di controllo varia a seconda della zona: - 3 onde lente/min stomaco onde lente/min duodeno - 8 onde lente/min nell ileo - 6 onde lente/min nel cieco - 12 onde lente/min nel sigma Quando l oscillazione supera il valore soglia (-40 mv) si ha la partenza di potenziali d azione (RITMO ELETTRICO DI RISPOSTA) cui è associata la contrazione di fibre muscolari. Tale contrazione, quindi, è di origine miogena. L oscillazione del potenziale di membrana si trasmette attraverso le gap junction, che quindi trasmettono l oscillazione anche alla muscolatura liscia, determinando, qualora si superasse il valore soglia, l origine di potenziali d azione/ POTENZIALI A PUNTA che porteranno alla contarazione del muscolo liscio. La tensione muscolare è tanto maggiore quanto più lo è il numero di potenziali d azione. Il numero di potenziali d azione dipende dall entità del superamento del valore soglia. Maggiore è il numero di potenziali, maggiore è la forza. L ampiezza dipende dallo stimolo meccanico dato dalla presenza di chimo/ bolo nell apparato digerente, cosa che stimola l ampiezza delle oscillazioni. Fattori nervosi. Il digerente è innervato dal sistema nervoso autonomo, innervazione detta ESTRINSECA. L innervazione INTRINSECA è data dai plessi del sistema nervoso enterico (Meissner e Auerbach). Questi plessi a loro volta sono controllati dall innervazione estrinseca, pur mantenendo una loro autonomia. L ortosimpatico agisce direttamente su muscolatura liscia e vasi, mentre parasimpatico agisce su questi tramite interposizione del sistema nervoso enterico. Fattori ormonali La presenza del chimo nell apparato digerente causa distensione che causa la creazione di potenziali d azione. Idem se stimolo il parasimpatico o do acetilcolina. Se invece stimolo ortosimpatico, vedo il contrario: le oscillazioni sono molto più ridotte e la soglia non viene superata.

42 Andiamo ora ad analizzare il sistema nervoso (per quanto riguarda il solo apparato digerente). Ortosimpatico origina dalla sostanza grigia intermedia laterale del midollo spinale. È organizzato in neuroni pregangliari, da cui originano fibre dirette a fare sinapsi con i neuroni postgangliari, localizzati nei gangli paravertebrali (ganglio celiaco, mesenterico sup e mesenterico inf). Da qui partono fibre postgangliari per il digerente. Nell ortosimpatico le fibre pregangliari sono corte (diversamente da parasimpatico). Il parasimpatico si divide in cervicale e sacrale. Quello cervicale nasce dal tronco dell encefalo dai nucleo motore dorsale del vago, localizzato nel bulbo. Le fibre pregangliari vanno a finire nei gangli localizzati vicino alle viscere (fibre pregangliari lunghe). Il parasimpatico sacrale origina dal midollo spinale di S2- S4. Il parasimpatico cervicale (attraverso il vago) innerva il digerente fino al colon trasverso. Il parasimpatico sacrale dal colon trasverso in giù. Queste fibre para e ortosimpatiche arrivano sul digerente e modulano l azione dei plessi. Stessa cosa fanno anche gli ormoni. Se tagliamo l innervazione estrinseca, un certo grado di controllo esiste, perché l innervazione intrinseca è solo modulata dall estrinseca, ma di per sé agisce da sola. L innervazione intrinseca è costituita dai plessi mio enterico e sottomucoso. I plessi sono un insieme di neuroni e fibre nervose. Nei plessi troviamo neuroni sensitivi che fungono da recettori che agiscono sugli interneuroni che agicono sugli effettori che possono essere eccitatori o inibitori, motori o secretori. EX: Neurone sensitivo sente che c è chimo nel lume e va a stimolare interneurone questo a sua volta va a stimolare neurone motore o secretivo, eccitatorio o inibitorio È come se ci fosse un arco riflesso nella parete del digerente, indipendente dalla presenza o meno del vago.

43 TIPI DI MOVIMENTO DEL DIGERENTE Le varie attività motorie sono correlate al tipo di contrazione. Queste sono o fasiche (o c è o non c è) o toniche (contrazione continua). Segmentazione rimescolamento che non causa la progressione del contenuto, ma serve a risottoporre il chimo agli attacchi degli enzimi. La sua origine è miogena, quindi causata dall oscillazione del potenziale di membrana a riposo delle cellule muscolari lisce; quindi se anestetizzo l innervazione estrinseca ed intrinseca, comunque ho questi movimenti. Movimenti peristaltici hanno origine mio enterica, ovvero originano dai plessi; per farli scomparire devo anestetizzare i plessi. Se elimino il vago al massimo si riducono, ma non spariscono. Movimenti di segmentazione e peristaltici sono contrazioni fasiche. Contrazioni toniche sono quelle degli sfinteri: UES-LESS, sfintere di Oddi, Sfintere pilorico, valvola ileocecale. La contrazione qui è di origine miogena, quindi causata dall oscillazione del potenziale a membrana a riposo delle cellule muscolari lisce. La troviamo anche nella parte prossimale dello stomaco che ha origine mioenterica (dai plessi). MOVIMENTI NELLO STOMACO/ MOTILITA GASTRICA Ci sono contrazioni toniche e fasiche. Quelle toniche interessano la parte prossimale, zone dette serbatoio gastrico (fondo e terzo prossimale dello stomaco). Quelle fasiche interessano la parte distale del corpo gastrico e andtro, dette pompa antrale. Queste contrazioni hanno il ruolo di completare la digestione degli alimenti e di facilitare il passaggio di questi all interno del duodeno. Le contrazioni toniche interessano il serbatoio gastrico. Questa zona ha il compito di ricevere il bolo. Quando il bolo arriva, la contrazione tonica (che quindi è presente quando il bolo non c è) di questa parte dello stomaco si riduce. Il rilasciamento avviene in 3 fasi: RILASCIAMENTO RECETTIVO è un riflesso innescato dalla stimolazione di recettori nell orofaringe, che causa una stimolazione del vago che va ad attivare i neuroni inibitori dei plessi (infatti la contrazione tonica del bolo è mioenterica, quindi causata dai plessi). RILASCIAMENTO ADATTATIVO consegue alla distensione delle pareti gastriche, fatto che stimola un riflesso vagale che, come il precedende, va a d agire sui plessi, causando rilasciamento della muscolatura liscia. RILASCIAMENTO A FEEDBACK Indotto dalla presenza di chimo nel tenue. Non si sa se funziona ad ormoni o no, ma i plessi vengono rilasciati. L inibizione della contrazione gastrica tonica consente, all aumento del volume dello stomaco causato dall ingresso del materiale ingerito, di mantenere uguale la pressione (cfr Legge di Boyle C= P x V). Il rilasciamento della parete gastrica è sempre di natura riflessa.

44 Contrazioni fasiche interessano la pompa antrale. Queste contrazioni nascono dopo il pasto. Insorgono nella parte dello stomaco che contiene le cellule interstiziali di Cajal (iniziano ad essere presenti dal terzo distale dello stomaco). Le contrazioni fasiche si propagano allo stomaco e causano la nascita di due contrazioni ad anello che si propagano verso l antro e il piloro. La prima onda è causata dalla fase di depolarizzazione ed è debole e si propaga al piloro causandone un apertura e quindi il passaggio di chimo digerito liquido all interno del duodeno. La seconda onda di contrazione è data dalla fase di plateu. Si propaga al piloro dove ne causa la contrazione. La seconda onda è più intensa della prima: così il chimo ritorna nello stomaco e si parla di retropulsione a getto del chimo che torna nello stomaco. Prima fase, rilascio del piloro; seconda fase, contrazione del piloro. La seconda onda di contrazione è più forte della prima perché la fase di plateu è più lunga. Entra calcio che quindi causa una contrazione più forte. (vedi dopo) Le contrazioni fasiche hanno origine miogena. Il sistema nervoso enterico possono modulare la forza delle contrazioni fasiche, perché vanno ad agire sulla fase di plateux, aumenta calcio, aumenta forza di contrazione. La durata del potenziale d azione è di 5 s. FATTORI CHE REGOLANO LA VELOCITA DELLO SVUOTAMENTO GASTRICO Volume del contenuto gastrico: maggiore è, maggiore è la velocità di svuotamento Composizione contenuto gastrico: ph, tipo di alimenti che passano (passano con tempi diversi, i lipidi sono più lenti, gli zuccheri più veloci, le proteine una via di mezzo) Osmolarità Stato fisico (l acqua passa prima del contenuto solido) Questa regolazione si verifica tramite fattori nervosi e ormonali. EX: CCK viene rilasciata da un chimo ricco di grassi. Chimo acido causa rilascio di secretina che va a rallentare lo svuotamento gastrico.