R SPIR I A R T A O T RI R E I

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1 INFEZIONI RESPIRATORIE ACUTE *** VIROSI RESPIRATORIE 1

2 INFEZIONI RESPIRATORIE ACUTE (I.R.A.) Malattie infettive in cui l'apparato respiratorio rappresenta il principale, o esclusivo, bersaglio dell'agente patogeno. Malattie molto comuni Incidenza, Letalità, Costo economico: 3-10 IRA/persona/anno 1/4 visite mediche 1/3 assenze lavoro 2 sett/anno/scolaro di assenza scuola Agenti eziologici: Virus,"Agenti simil-virali", Batteri, Miceti,Protozoi. (> 80% IRA = eziologia virale e da "agenti simil-virali / batteri specializzati") Molteplicità Agenti Eziologici Uniformità Sindromi Cliniche 2

3 I.R.A. Classificazione anatomo-clinica Infezione Alte Vie Respiratorie Rinite Faringotonsillite - Angina Otite media - Sinusite Laringite - pseudocroup Bronchite Infezione Basse Vie Respiratorie Bronchiolite Polmonite / Broncopolmonite Influenza - Malattia acuta respiratoria / Sindrome influenzale 3

4 I.R.A. Epidemiologia Incidenza stagionale Inverno Primavera Trasmissione interumana diretta Fattori: temperatura umidità + stabilità gocce di Pflügge motilità ciglia vibratili + vitalità virus + tendenza a vivere in ambienti chiusi e affollati Età : incidenza varie sindromi eziologia 4

5 Patogenesi Penetrazione: Vie aeree Moltiplicazione in situ Danno diretto (Inf. A) Danno da risposta dell ospite (VRSy) Principali Meccanismi di barriera: App. muco-ciliare IgA secretorie Macrofagi 5

6 I.R.A. - Diagnosi Diagnosi Clinica : D.D. tra eziologia virale e batterica Terapia Diagnosi Eziologica : Isolamento / Evidenziazione agente eziologico o suo Ac.Nucleico o suoi antigeni da campione biologico idoneo Indagini sierologiche titolo elevato o sieroconversione 6

7 RINITE SINDROMI CLINICHE (1) virale (Rinovirus, Parainfl., VRSy., Adenovirus, ) R, batterica (Stph,, C, diphteriae, ) R. allergica FARINGOTONSILLITE, ANGINA 1. Eritematosa 2. Essudativa 3. Pseudomembranosa 4. Vescicolare 5. Ulcero-necrotica Adenovirus, Parainfl., VRSy., Str. β-emolitico, Haemophilus, EBV, C. diphteriae Coxsackie A Ass. fuso-spirillare, emopatie 7

8 SINDROMI CLINICHE (2) LARINGOTRACHEOBRONCHITE STENOSANTE Croup difterico Pseudo-Croup Parainfl , Inf. A B, Adeno., VRS, Morbillo, VZV BRONCHITE Flogosi acuta dell albero bronchiale Agenti eziologici: Adeno., Parainf., VRS, My. Pn., Chlam., Coxiella, Inf. A-B, Batteri Clinica:Segni di flogosi bronchiale (Rantoli G-M-P bolle e Rumori broncostenotici) ± altri segni di Infezione delle V.R. superiori 8

9 ADENOVIRUS FORME RESPIRATORIE Rinite, Rinofaringite, Faringotonsillite, Bronchite, Polmonite; MALATTIA RESPIRATORIA ACUTA INDIFFERENZIATA Quadro simil-influenzale; colpisce reclute e non marescialli. FEBBRE ADENO-FARINGO-CONGIUNTIVALE Sindrome contagiosa febbrile con contemporanea presenza di: 1) Faringo-Tonsillite, 2) Adenopatia latero-cervicale, 3) Congiuntivite congestizio-follicolare bilaterale 9

10 ADENOVIRUS FORME OCULARI Congiuntivite Epidemica congiuntivite follicolare con adenopatia pre-auricolare, piccole opacità corneali che scompaiono in 2 sett. 2 aa. ESANTEMI MINORI Morbilliformi, rubeoliformi, scarlattiniformi FORME RARE FORME RARE Adenomesenteriti dell infanzia (simulano Appendicite) Cistite acuta emorragica del bambino o nel TMO Gastroenterite acuta (Adenovirus non coltivabili) 10

11 VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE Virus Respiratorio Sinciziale Bronchiolite Patogeno più importante in patologia respiratoria virale nell infanzia ( altri: v. Parainfluenzali, Adenovirus) Può determinare nell adulto tutte le espressioni cliniche di IRA Eziologia RNA-virus; Paramyxoviridae Pneumovirus Scarsa resistenza agenti fisici - Coltura difficile poche linee cellulari permissive 11

12 VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE Epidemiologia Ubiquitario; infezione inter-umana diretta; Epidemie mesi invernali; Età 4-5 aa sieropositività per Ab 100% dei bambini Patogenesi Penetrazione ed infezione v.r.sup. v.r.inf. Danno cellulare immuno-mediato Malattia grave I a infanzia successive infezioni meno gravi (rinite). 12

13 VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE Bronchiolite, 1 a infanzia incidenza max.: 2 6 mesi; Incubazione 5 gg (1-7gg). Inizio come rinite o rino-faringite, ± febbre, tosse secca durata 1 3 gg Poi, in modo acuto, spesso drammatico, evoluzione clinica: Tosse secca pertussoide, Dispnea principalmente espiratoria, F.R atti/m Tachicardia dissociata da t corporea (F.C bpm) t corporea normale o febbricola Alterazione condizioni generali: agitazione, pallore, alitamento pinne nasali, cianosi. 13

14 VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE Bronchiolite Piccolo calibro delle vie aeree: ispessimento parete bronchiolare brusco aumento della resistenza al passaggio dell aria. - Inspirazione: volume toracico del Ø delle vie respiratorie. -Espirazione: accentuazione della ostruzione dei bronchioli p intraalveolare aree di enfisema alternate ad aree di atelettasia a valle dei bronchioli, dove l ostruzione è completa. 14

15 Bronchiolite E.O. torace: Progressivo intrappolamento di area che non può essere espirata aree di enfisema. Torace espanso, iperfonesi, MV, sibili e rantoli fini-subcrepitanti diffusi. Nonostante quadro grave, 90-99% dei casi, 1 3 gg evoluzione favorevole: agitazione, dispnea e cianosi, segni enfisema segni bronchite. 1 5% esito letale (prematuri, malnutriti, defedati, cardiopatie congenite): Anossia, squilibrio idroelettrolitico, acido-base, scompenso cardiaco (FC > 200 p/m, FR > 80 a/m ) Laboratorio : GB, VES normali 15

16 Bronchiolite Rx Torace : Enfisema diffuso torace espanso, polmoni iperdiafani, coste orizzontali, diaframma piatto Accentuazione disegno bronco-vasale, infiltrazioni peribronchiali ilari e basali Irregolarità dell areazione: atelettasie multiple, variabili E.C.G.: tachicardia sinusale, P polmonare, asse elettrico Dx, T piatta o aguzza Complicanze : Scompenso cardio-circolatorio Squilibri idrico-elettrolitici, acido-base, metabolici Superinfezioni batteriche Otite media catarrale (virus), purulenta (batteri 16

17 Bronchiolite Terapia : O2-terapia Ribavirina aerosol (pareri su efficacia non concordi si solo pz immunocompromessi) Terapia di supporto: alimentazione, liquidi, correzione equilibrio A/B Antibiotici se complicanze batteriche Broncodilatatori Steroidi NO (non provata sicura attività) Profilassi : Vaccini sintetici a subunità sicura efficacia non ancora dimostrata Anticorpo monoclonale murino umanizzato Palivizumab somministrazioni mensili periodi epidemici 17

18 INFLUENZA 18

19 INFLUENZA Malattia infettiva, contagiosa, altamente diffusiva che si presenta sotto forma di epidemie localizzate o diffuse, più raramente sotto forma di casi sporadici. Malattia stagionale che nell emisfero boreale si verifica durante il periodo invernale 19

20 INFLUENZA Le prime descrizioni di epidemie caratterizzate da sintomi simil-influenzali risalgono al V sec. a.c. in Grecia, evidenziando come l'influenza sia presente da millenni nella popolazione umana Denominazione da battesimo popolare: malattia causata da influsso malefico degli astri! 20

21 INFLUENZA Malattia ben codificata come entità nosologica fin dal 1889 Primi anni del 900: considerato agente eziologico batterio denominato H.Influenzae (isolato da casi con complicanza pneumonitica) Il primo isolamento di virus influenzale nell'uomo risale al 1933 in Inghilterra (in precedenza erano stati isolati virus influenzali sia da polli che da suini) 21

22 Eziologia Influenza--virus A B C Influenza Famiglia Orthomyxoviridae, virus a RNA a singola catena, polarità negativa, a 8 frammenti fenomeni di ricombinazione. Antigeni Nucleocapside elicoidale: RNA + nucleoproteina 3 TIPI antigenici (A,B,C) Membrana virale (lipoproteica) con 2 glicoproteine: EMOAGGLUTININA, NEUROAMINIDASI SOTTOTIPI antigenici 22

23 Influenza A virus M2 canale trans-membranario M1 matrice di cuscinetto NA neuraminidasi R-NP: RNA + nucleo- proteina + polimerasi HA emoagglutinina 23

24 Ingresso del virus nella cellula bersaglio: HA HA trova recettore sulla mucosa respiratoria. Proteasi dell ospite tagliano il legame di attacco di HA al recettore Uscita : NA agisce da forbice e taglia il legame HA/ recettore tramite la rimozione dei residui terminali di acido sialico dalle glicoproteine di membrana.

25 Virus influenzali: nomenclatura La nomenclatura standard per i virus influenzali include Il tipo Luogo del primo isolamento Designazione del ceppo Anno di isolamento. I virus influenzali sono ulteriormente suddivisi in SOTTOTIPI sulla base dell emoagglutinina e neuraminidasi ( es. H1N1 o H3N2) 25

26 Virus influenzali: nomenclatura Virus di tipo A: circolano nell uomo e in altre specie animali (suini, equini, uccelli ed altri animali) Suddivisi in SOTTOTIPI in base alle proteine emoagglutinina HA (16 sottotipi) e neuroaminidasi NA (9 sottotipi). Tutti I SOTTOTIPI sono stati riscontrati negli uccelli ma solo alcuni nell uomo. Virus di tipo B: presenti solo nell uomo, non esistono sottotipi. Virus di tipo C: presenti solo nell uomo (e suino), non esistono sottotipi. 26

27 Sottotipi antigenici di emagglutinina (H) e di neuraminidasi (N) H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14 H15 H16 N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9 Le HA dei ceppi che interessano gli uccelli differiscono da quelle dei ceppi che colpiscono l uomo per specificità di recettore cellulare 27

28 Epidemiologia Influenza-virus A e B sono responsabili della sintomatologia influenzale classica Influenza-virus C è di scarsa rilevanza clinica Influenza-virus A è l unico tipo di virus influenzale che può causare pandemie in quanto può andare incontro a variazioni antigeniche maggiori, radicali (antigenic shift virata antigenica sostituzione antigenica); va incontro inoltre a variazioni antigeniche minori, parziali (antigenic drift deriva antigenica) responsabili delle epidemie stagionali. 28

29 Epidemiologia Influenza epidemica=influenza stagionale esplosione di casi di influenza che interessa un area geografica LIMITATA, es città, nazione. Pandemia influenzale Epidemia severa, -RAPIDA TRASMISSIONE e -DIFFUSIONE contemporanea in tutto il mondo -secondaria all emergenza di un NUOVO VIRUS nei confronti del quale la popolazione non possiede immunità. 29

30 Epidemiologia Antigenici Shift: si crea una NUOVA emoagglutinina e/o una NUOVA neuraminidasi antigenicamente distinte da quelle in circolazione nella epidemia precedente nuovo sottotipo PANDEMIA 30

31 Epidemiologia poiché la popolazione non ha mai incontrato prima questi antigeni, in determinate circostanze questi cambiamenti di maggiore entità possono provocare un infezione in tutti i gruppi di età, su scala mondiale, che prende il nome di "pandemia 31

32 Pandemics of influenza H2N2 H2N2 H3N8 H1N1 H3N2 H1N1 Pandemic H1N Russian influenza H2N Old Hong Kong influenza H3N Spanish influenza H1N Asian influenza H2N Hong Kong influenza H3N Pandemic influenza H1N1 Reproduced and adapted (2009) with permission of Dr Masato Tashiro, Director, Center for Influenza Virus Research, National Institute of Infectious Diseases (NIID), 32 Japan.

33 Ceppi stagionali (epidemici) attualmente circolanti: H3N2, H1N1

34 Epidemiologia Antigenic drift - Processo continuo su scala mondiale. Riguarda sia i virus A che i B (ma negli A avviene in modo più marcato e frequente). - Variazioni puntiformi negli antigeni di superficie HA ed NA con creazione di ceppi simili a quelli in circolazione nella epidemia precedente. - Genera ogni anno ceppi responsabili di epidemie limitate (INFLUENZA STAGIONALE), grazie alla presenza di anticorpi vs virus antigenicamente simili in una parte della popolazione Diffusione contenuta nella popolazione per velocità e numero di malati: 5-15% 34

35 Meccanismi responsabili della emergenza di pandemie nell uomo (antigenic shift) Circolazione uomo-animali Presupposto: i virus di tipo A appartenenti a specie diverse possono scambiarsi materiale genetico, riassortirsi e fondersi creando un virus diverso dai ceppi parentali. Lo SHIFT si verifica quando geni sono introdotti in esseri umani o direttamente da virus provenienti da volatili (es. virus H5N1) o dopo riassortimento nei suini,i quali supportano la crescita di entrambi i virus, umani e aviari Sviluppo di pandemie o vaste epidemie.

36 Meccanismi responsabili della emergenza di pandemie nell uomo (antigenic shift) Trasmissione diretta all uomo di un virus aviario (replicazione meno efficiente) 1918 H1N1 Spagnola 1997 H5N1 chicken flu Hong Kong Infezione mista: virus aviari ed umani Riassortimento genetico 1957 H2N2 Asiatica 1968 H3N2 Hong Kong 36

37 Estremo Oriente: condizione di promiscuità tra specie animali ed uomo in una fattoria 37

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39 Influenza Spagnola A(H1N1) Circa 20 milioni di morti nel mondo, nei soli USA 39

40 Influenza Aviare Sottotipo Prototipo Periodo di prevalenza Osservazioni H5N1 A/Hong Kong/156/ Influenza dei polli H9N Influenza dei polli H7N Influenza dei polli 40

41 Contagio interumano. Trasmissione Diffusività elevatissima. L epidemia raggiunge l acme in 15 giorni dalla comparsa dei primi casi. Trasmissione diretta attraverso secrezioni respiratorie infette, principalmente goccioline (droplets) 10 µm eliminate dai soggetti malati attraverso tosse, starnuti ed in misura minore con la parola, a distanza molto ravvicinata. Trasmissione indiretta : dispersione delle goccioline e secrezioni su oggetti e superfici. Ruolo incerto delle goccioline di piccole dimensioni (< 10 µm)

42 Distanza massima raggiunta dalle goccioline: m

43 Patogenesi Impianto e replicazione a livello dell epitelio ciliato delle prime vie aeree Ciclo replicativo in 4-6 ore, lisi cellula infetta, liberazione nel lume dell albero respiratorio, infezione di nuove cellule. Necrosi di ampie zone dell epitelio ciliato, mucosa iperemica, edematosa, disepitelizzata, possibili superinfezioni batteriche.

44 Clinica Sintomatologia: sintomi generali + sintomi respiratori Incubazione: 1 3 gg Inizio brusco con: Febbre: C, subcontinua per 24-48h; malessere generale, artro-mialgie, rachialgie, cefalea retroorbitaria, epistassi, poi Rinite, starnuti, lacrimazione, faringodinia, raucedine, tosse secca con dolore urente retrosternale Sintomatologia gastro-enterica: nausea, anoressia, dolori addominali, vomito, diarrea. Febbre e frequenza cardiaca concordanti 44

45 Clinica La predominanza dei sintomi sistemici è l elemento che distingue l influenza da altre virosi respiratorie Sintomi dell influenza B analoghi, talvolta più lievi

46 Clinica Risoluzione Dopo 3-5 gg sfebbramento con sudorazione per rapida lisi, Convalescenza Prolungata con notevole astenia E.O. Iperemia mucosa congiuntivale, nasale, faringea; Torace segni di bronchite Laboratorio G.B. e Formula, VES, PCR, α2-glob.: normali 46

47 Clinica: Complicanze Azione diretta del virus Superinfezione batterica Azione diretta del virus Polmonite 2 3 gg di malattia Estrema rapidità di decorso, gravi fenomeni asfittici Dolore toracico, tosse insistente, espettorato rosa salmone o emorragico (cellule alveolari) Tachicardia, dispnea, cianosi, ansia angoscia E.O. rantoli a piccole bolle senza segni di consolidamento localizzato (nelle fasi terminali ipofonesi diffusa) Rx Torace Infiltrati diffusi bilaterali Laboratorio Leucocitosi neutrofila, VES poco Nevrassite Demielinizzante Encefalite (emorragica) 47

48 Polmonite primaria da virus influenzale 48

49 Superinfezione batterica C. precoci C. tardive Clinica: Complicanze Otite, sinusite ( meningite purulenta), bronchite, broncopolmonite (S. aureus Pn fulminante, Pneumococco, H.Influenzae) E.O., Rx Torace, Laboratorio Pn batterica Forme + gravi soggetti a rischio: Cardiopatici, Broncopneumopatici, pz con patologie croniche (fegato, rene, ), Soggetti anziani, Donne in gravidanza 49

50 Broncopolmonite da superinfezione batterica 50

51 Diagnosi Diagnosi clinica di presunzione (facile nei periodi epidemici) Diagnosi di laboratorio-etiologica: - Diagnosi diretta : isolamento virale (Uovo di pollo embrionato- cavità amniotica, coltura cellulare-mdck, Rse), ricerca Ag virali(ifa),test rapidi, PCR nelle secrezioni respiratorie. - Diagnosi indiretta : test sierologici (F.C.; Ab IHA).

52 TERAPIA Sintomatica Antivirale: Zanamivir e Oseltamivir; Amantadina vanno assunti molto precocemente (solo dopo avere accertato che si tratta di vera e propria Influenza) possono comportare effetti collaterali Zanamivir e Oseltamivir Inibiscono le neuraminidasi dei virus influenzali A e B 52

53 PROFILASSI il principale strumento per combattere l'influenza rimane tuttavia la vaccinazione che è la principale misura di prevenzione tutti possono vaccinarsi contro l'influenza la vaccinazione antinfluenzale è tuttavia indirizzata principalmente a ridurre i danni che possono derivare in caso di complicazioni ed è quindi soprattutto raccomandata alle categorie di soggetti a rischio 53

54 PROFILASSI Le categorie considerate a rischio di gravi complicazioni post-influenzali sono: i soggetti anziani ( 65 anni di età) i soggetti, di qualsiasi età, con affezioni croniche a carico dell'apparato cardiocircolatorio e respiratorio (bronchitici, enfisematosi, asmatici, ecc.) i soggetti con malattie metaboliche (es. diabetici), persone affette da malattie renali, epatiche e di tipo immunologico, ecc.) 54

55 PROFILASSI I ceppi utilizzati vengono scelti ogni anno dall OMS sulla base delle segnalazioni provenienti dai sistemi di sorveglianza di tutto il mondo il continuo monitoraggio è reso necessario dall'alta frequenza di mutazioni che si verificano nei virus influenzali Sono in commercio vaccini con virus interi inattivati e altri in cui sono presenti solo le parti fondamentali per stimolare la risposta immunitaria: i vaccini split-virus (a virus dissociati), privi dell'involucro proteico i vaccini a subunità, in cui sono presenti solo alcune proteine superficiali (emoagglutinina e neuroaminidasi) 55

56 PROFILASSI Il periodo più indicato per la vaccinazione va da ottobre a fine novembre Si sconsiglia generalmente di vaccinarsi con molto anticipo perché l'immunità data da questo vaccino declina nell'arco di 6-8 mesi e quindi si potrebbe rischiare di essere solo parzialmente protetti nel periodo più rischioso (dicembre - febbraio) Il vaccino è efficace nella prevenzione dell'influenza trasmessa dai virus appartenenti agli stessi ceppi di quelli utilizzati per l'immunizzazione Generalmente la vaccinazione conferisce una piena immunità nel 75% dei casi, il rimanente 25% invece, anche se contrae l'influenza, sviluppa sintomi lievi 56