SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE

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1 IRHENE Insubria Rheumatology Network Le malattie reumatiche: attualità e prospettive SPONDILOARTRITI SIERONEGATIVE 9 Novembre 2013 Claudio Bellintani U.O. Medicina I, Direttore Dott. Carlo Costantini Azienda Ospedaliera S. Antonio Abate, Gallarate

2 DEFINIZIONE DI SPONDILOARTRITE Le spondiloartriti (SpA) rappresentano un insieme di malattie infiammatorie articolari che condividono molteplici aspetti epidemiologici, patogenetici, clinici e radiologici. Esse non costituiscono un entità clinica unica ma comprendono diverse patologie, tra le quali la Spondilite Anchilosante (SA) è la forma più nota e rappresentativa. (Landewe et al, EULAR 2010, Rome)

3 LE SPONDILOARTRITI Le SpA sono un gruppo di malattie caratterizzate da una serie di fattori comuni: Sinoviti ed entesiti Associazione con l HLA-B27 Assenza del fattore reumatoide Gran J et al 1997;36: Khan M Ann Int Med 2002;136:

4 PREVALENZA DELLE SPONDILOARTRITI IN ITALIA Prevalenza delle SpA: 1,06% Prevalenza della Spondilite Anchilosante: 0,37% Numero totale di casi: 222,000 (De Angelis R, Salaffi F, et al. J Rheumatol 2007; 36(1):14-21) (De Angelis R, Salaffi F, et al. J Rheumatol 2007; 36(1):14-21) Secondo i nuovi criteri ASAS questi dati sono profondamente sottostimati, in realtà il numero totale di casi dovrebbe aggirarsi attorno a persone (Reveille JD, Curr Op Rheum July 2013, Vol 25; ) disoccupati «per dolore» con oltre 23 milioni di giornate lavorative perse ogni anno (Fit for Work Italia, settembre 2013)

5 Artrite psoriasica Spondiloartriti indifferenziate Artrite reattiva Spondilite anchilosante Artrite enteropatica Spondiloartriti a prevalente Interessamento periferico Spondiloartriti a prevalente Interessamento assiale I sintomi all esordio determinano il percorso diagnostico

6 SPONDILOARTROPATIESIERONEGATIVE Le spondiloartriti sieronegative costituiscono un gruppo di patologie infiammatorie articolari differenti, che condividono la presenza di fattori genetici predisponenti e determinate caratteristiche cliniche. La manifestazione più rappresentativa è il dolore lombare.

7 MANIFESTAZIONI CLINICHE E RADIOLOGICHE DELLE SPONDILOARTRITI Dolore al rachide di tipo infiammatorio Sacroileite Sciatica mozza (buttock pain) Dolore alla parete del torace Entesite periferica Dattilite Artrite periferica Uveite anteriore acuta Congiuntivite Insufficienza aortica e disturbi della conduzione Interessamento polmonare Aumentato rischio cardiovascolare (2-4 volte) I sintomi all esordio determinano il percorso diagnostico

8 SPONDILOARTRITI: DIAGNOSI PRECOCE Nelle forme assiali il problema principale che si riscontra è la diagnosi precoce. Il sintomo chiave della SA è il mal di schiena che affligge una percentuale altissima di individui che primariamente si rivolgono al MMG. Il MMG deve valorizzare alcuni dettagli dell anamnesi: innanzitutto le caratteristiche del dolore raccontato dal paziente, se si manifesta prevalentemente a riposo, di notte e migliora con il movimento, bisogna considerare l ipotesi di una malattia infiammatoria. Le SpA, pur rappresentando un importante entità patologica, costituiscono il 5% di tutte le forme di lombalgia.

9 DIFFERENZE TRA DOLORE LOMBARE INFIAMMATORIO E MECCANICO Dolori di tipo infiammatorio Esordio Insidioso Acuto Dolori di tipo meccanico Durata Lunga Anche breve Età < 40 anni Dolore notturno ++ ± Rigidità mattutina Effettodel riposo Peggiora Effettodel movimento Migliora Risposta ai FANS Migliora Peggiora

10 CRITERI ASAS PER IL DOLORE INFIAMMATORIO AL RACHIDE Età d esordio < 40 anni Esordio subdolo Miglioramento con l esercizio fisico Mancato miglioramento col riposo Dolore notturno (con miglioramento dopo l essersi alzati dal letto) Sensibilità: 79.6 %; Specificità 72.5% Quando almeno 4 su 5 dei seguenti criteri risultano presenti, si può porre diagnosi di dolore infiammatorio al rachide Sieper J et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:

11 SACROILEITE Glutalgia alternante (alternating buttock pain) o sciatica mozza Dolore in sede glutea con caratteristiche di dolore infiammatorio Irradiazione alla regione posteriore della coscia e può arrivare al cavo popliteo Più spesso unilaterale (asimmetrico) Tendenza a recidivare in maniera alternata a destra e sinistra L4 L5 Dolore sciatico: distribuzione Sede del dolore da sacroileiteindicato dal paziente S1

12 SPONDILITE ANCHILOSANTE La SA è una malattia infiammatoria cronica che colpisce elettivamente lo scheletro assiale, a carico del quale determina una diffusa rigidità, quale esito di un processo flogistico cronico del connettivo fibroso e dell osso nelle sedi di inserzione dei tendini e dei legamenti.

13 SPONDILITE ANCHILOSANTE La sacroileite è una delle principali caratteristiche della spondilite anchilosante, associata all infiammazione delle entesi (sedi di inserzione dei tendini, legamenti o capsula articolare sull osso) e alla formazione di sindesmofiti. Ciò conduce all anchilosi rachidea negli stadi finali della malattia.

14 LIMITAZIONE FUNZIONALE DEL RACHIDE Rachide rigido Protrusione anteriore del tratto cervicale Ipercifosi dorsale Scomparsa della lordosi lombare L uomo che non guarda mai il cielo

15 CRITERI CLASSIFICATIVIPER LE SPONDILITE ANCHILOSANTE (criteri di New York 1984 modificati) Lombalgia di durata superiore a 3 mesi che recede con il movimento e non migliora con il riposo Limitazione funzionale del rachide lombare nel piano sagittale e frontale Ridotta espansione toracica corretta per sesso e per età Sacroileitebilaterale di grado 2-4 o monolaterale di grado 3-4 Spondilite anchilosante definita in caso di presenza del criterio radiologico (critico 4) più almeno un criterio clinico (criteri 1-3)

16 SPONDILITE ANCHILOSANTE: ANCHILOSI DELLA COLONNA LOMBARE

17 PROLIFERAZIONE PERIOSTALE-OSSIFICAZIONE Spondilite Anchilosante Sindesmofitosi diffusa del rachide lombare in corso di spondilite anchilosante Le alterazioni RX riflettono le conseguenze patologiche più che lo stato flogistico attivo

18 EVOLUZIONE DELLA SPA INDIFFERENZIATA NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE Stadio pre-radiografico (SpA assiale indifferenziata) Stadio radiografico New York Criteria 1984 modificati Dolore lombare Dolore lombare Sacroileite radiografica Dolore lombare Sindesmofiti Tempo (anni) Landewe et al.

19 PROGRESSIONE RADIOLOGICA DELLA SA STADIO PRE-RADIOLOGICO 3-5 Tratto da Cantini F, 06/09/2013

20 DIFFERENZE FRA ETÀ DI INSORGENZA DEI SINTOMI ED ETÀ ALLA DIAGNOSI: RITARDO MEDIO DI 5 7 ANNI Fattori prognostici negativi: sesso maschile, HLA-B27+, VES e PCR elevati, interessamento coxofemorale

21 È importante che i medici e il personale sanitario specialistico che si occupa delle forme spondilitiche sia consapevole di questo ritardo diagnostico (soprattutto nel sesso femminile) e cerchi di adottare strategie idonee per ridurre il tempo tra la comparsa dei primi sintomi e la diagnosi. (Landewe R. et al, EULAR 2010, Rome)

22 CRITERI ASAS L adozione della RMN ha introdotto una nuova classificazione La radiologia convenzionale è poco sensibile nelle fasi iniziali; la RM è utile in tutte le fasi della malattia per la sua elevata definizione anatomica; è particolarmente utile nella definizione della sacroileite e delle lesioni spondilitiche precoci. La RM rileva: Lesioni infiammatorie attive a livello delle articolazioni sacroiliache Edema del midollo osseo (segno non specifico, presente anche in OA e infezioni) Osteite, sinovite, entesite Immagini RMN di edemi del midollo osseo

23 ARTICOLAZIONI SACROILIACHE ALLA RM erosioni articolari (freccia gialla) edema osseo (frecce verdi) Ahlstrom H, et al.arthritis Rheum 1990; Hanly JG, et al. J Rheumatol 1994; Ballow M, et al. Radiology 1995;Blum U, et al. J Rheumatol 1996;Braun J, et al. Arthritis Rheum 2003

24 SPONDILITE ANCHILOSANTE: PERDITA DELLA LORDOSI Segno clinico precoce: perdita della mobilità lombare

25 CRITERI CLASSIFICATIVI ASAS PER LA SPONDILOARTRITE ASSIALE In pazienti con mal di schiena da più di 3 mesi ed età all esordio 45 anni Sacroileitealla RMN* o Rxe almeno uno degli aspetti caratteristici della SpA Aspetti caratteristici della SpA: Dolore infiammatorio al rachide Artrite Entesite(calcagno) Uveite Dattilite Psoriasi Morbo di Chron/colite Buona risposta ai FANS Familiarità per SpA HLA-B27 + CRP elevata HLA-B27 + e almeno 2 degli aspetti caratteristici della SpA Sacroileite all imaging: Infiammazione acuta (attiva) alla MRI fortemente suggestiva di sacroileite associata a SpA Sacroileite definita radiograficamente secondo i criteri di NY modificati *necessità di definire aspetti RM specifici per la SpA Rudwaleit M et al. Ann Rheum Dis 2009;68:

26 CRITERI CLASSIFICATIVI ASAS PER LA SPONDILOARTRITE PERIFERICA Artrite o Entesite o Dattilite Più 1 tra: Psoriasi Malattia infiammatoria intestinale Precedente infezione HLA-B27 Uveite Sacroileite diagnosticata su immagine Radriografie o RMN Più 2 dei riamanenti: Artrite Entesite Dattilite IBP in anamnesi Storia familiare positiva per SpA Artrite periferica: di solito agli arti inferiori e/o artrite asimmetrica Entesite: clinicamente accertata Dattilite: clinicamente accertata IBP: dolore infiammatorio lombare Rudwaleit M, et al. ACR 2009, abstract R. Landewe, Personal comunication 2010

27 SPONDILOARTRITI: ELEMENTI NECESSARI PER LA DIAGNOSI Sintomi Lombalgia infiammatoria Diagnostica per immagini Esami di laboratorio VES/PCR Storia del paziente Buona risposta ai FANS Schumacher HR et al. Arthritis Rheum 1988;31:937-46

28 SPONDILOARTRITI: ELEMENTI NECESSARI PER LA DIAGNOSI Genetica Malattia Genomica Positività HLA-B27 Familiarità positiva Malattie concomitanti o predisponenti Infezioni* Psoriasi Morbo di Crohn *esame istologico di membrana sinoviale positivo per Chlamydia Schumacher HR et al. Arthritis Rheum 1988;31:937-46

29 HLA-B27 CRITERI ASAS La presenza del gene HLA-B27 costituisce, in combinazione con la sintomatologia tipica della lombalgia infiammatoria, un elemento che rafforza il sospetto cliniconel primo approccio diagnostico. Tuttavia soprattutto nelle popolazioni dell area mediterranea, dove il grado di associazione HLA- B27 e SA è minore (75%), la sua assenza non deve essere motivo di esclusione dell ipotesi diagnostica di SA.

30 Epitopi immunodominanti Pressione antivirale delle cellule T Peptidi artritogenici Coinvolgimento HLA nella presentazione antigenica Molteplici alleli protettivi HLA HLA associati a diverse immunopatologie Importanza della processazione dell antigene Rapida ed efficiente presentazione degli antigeni virali Associazione di ERAP1 con le spondiloartriti Selezione timica Repertorio di epitopi virus-specificispecifici Mancato rilevamento di cellule T artritogeniche?

31 La permanenza e l espansione di sottotipi B27 in aree di malaria endemica da P. Falciparum (B*2709 in Sardegna e B*2706 in Tailandia ha portato a suggerire come: La Malaria, "the great killer in tropical and subtropical enviroments", possa aver favorito la persistenza di queste varianti sulla base della considerazione che molti sottotipi HLA-B27 sono riscontrabili nelle aree dove la Malaria è stata endemica Distribuzione mondiale dell allele HLA-B27, dotato di un gradiente latitudine-dipendente Diffusione su scala planetaria della Malaria: zone specularmente opposte a quelle di HLA-B27 Mathieu A et al., Ann Rheum Dis, 2008 Mathieu A et al., Autoimmunity Rev, 2008

32 EVIDENZE SU HLA-B27 E SUSCETTIBILITÀ PER ALCUNE MALATTIE Spondilite Anchilosante PROTEZIONE Infezione da HIV PROTEZIONE Infezione da HCV Mathieu A et al., Autoimmunity Rev, 2008

33 SEQUENZA PROPOSTA DI DANNO STRUTTURALE NELLA SPONDILITE ANCHILOSANTE Infiammazione osteotendineae lesione del tessuto adiposo Danno erosivo e riparazione Neoformazione ossea Appel H, Sieper J, et al. Curr Rheumatol Rep, 2008;10:356-63

34 SPONDILITE ANCHILOSANTE: SQUADRATURA DELLE VERTEBRE TORACICHE E LOMBARI, OSTEOPENIA E OSSIFICAZIONE Possibili fratture (esordio acuto di lombalgia in Spa)

35 ENTESITE Flogosi delle sede di inserzione di tendini o fasce con reazione dell osso subcondralecon riassorbimento e neoformazione ossea (speroni) SEDI PIÙCOLPITE: TENDINE DI ACHILLE FASCIA PLANTARE EPICONDILO BACINO

36 ENTESITE DELLA FASCIA PLANTARE ALLA RM

37 ENTESITE Può l ecografia con Power Doppler (PDUS) essere utile?

38 SPONDILOARTRITI AD ESORDIO TARDIVO (FUORI ETÀ SECONDO CRITERI ASAS) Rappresentano circa il 3-4% delle Spondiliti Anchilosanti e circa il 20% delle spondiloartriti indifferenziate. Osservate più frequentemente nei soggetti di sesso femminile. (Olivieri I, CROI 2013) L esordio spesso è dato edema improntabile con tumefazione flogistica della guaina dei tendini degli estensori

39 COINVOLGIMENTO EXTRA-ARTICOLARE Modificazioni cutanee e coinvolgimento ungueale da psoriasi Interessamento oculare: iridociclite nel 7% dei pazienti affetti da SpA, più spesso associato a positività per HLA-B27 e con maggior severità in corso di Artrite Psoriasica Ulcere orali, uretriti, malattia valvolare aortica sono reperti infrequenti

40 ARTRITE PSORIASICA: DEFINIZIONE L artrite psoriasica (APs) è un artropatia infiammatoria a carattere cronico-evolutivo, associata alla psoriasi, che può interessare sia le articolazioni periferiche sia quelle assiali (può associarsi fino al 30% dei casi di psoriasi cutanea). L APs viene solitamente rappresentata in 5 differenti varianti cliniche: Oligoartrite asimmetrica Artrite delle articolazioni interfalangee distali Artrite mutilante Poliartrite simmetrica (simil-reumatoide) Spondiloartropatia

41 Dito a salsicciotto Bambina di 10 anni, da 4 affetta da Artrite Psoriasica Giovanile, grave erosione A.T.M. destra. caso personale

42 I CRITERI CASPAR Presenza di malattia articolare infiammatoria (articolazioni, entesi o colonna vertebrale) e almeno 3 dei seguenti 5 punti: psoriasi (attuale, anamnestica,familiare) onicopatia psoriasica dattilite (attuale o anamnestica) negatività del Fattore Reumatoide neoformazione ossea iuxtaarticolare periostale sui piani radiografici di mano e piede

43 ARTRITE PSORIASICA: RASH, CAMBIAMENTI UNGUEALI E ARTRITE DELLE MANI

44 ARTRITE PSORIASICA: CAMBIAMENTI ARTICOLARI PROGRESSIVI

45 ARTRITE PSORIASICA: articolazione interfalangea distale Ecografia Ecografia con Power Doppler (PDUS) Tratto da Grassi W 06/09/2013

46 ARTRITE PSORIASICA: SINOVITE ASIMMETRICA DELLE GINOCCHIA

47 DATTILITE La dattilite riassume le caratteristiche delle SpA: sinovite entesite tenosinovite ed edema dei tessuti molli Due tipi: Acuta: tumefazione molle, dolore intenso, talvolta arrossamento Cronica: tumefazione dura, dolore lieve o assente Elemento quasi patognomonico di Spondiloartrite

48 MALATTIE REUMATICHE IN PAZIENTI CON PSORIASI 1200 Pazienti seguiti durante il periodo dello studio 277 Pazienti inviati al reumatologo Nei pazienti con SpA, è stato riferito dolore generalizzato fino al 40% dei soggetti Sono stati considerati indicatori predittivi di FM (clinicamente evidenziabili) : Numero di sintomi somatici Numero di tender points De Marco G et al. Arch DermatolRes 2012;304:719

49 FIBROMIALGIA CRITERI CLASSIFICATIVI ACR 1990 Dolore diffuso per almeno 3 mesi axial pain, left-and right-side pain, and above and below the waist Almeno 11 su 18 tender point applicando una forza di 4 kg Sintomi somatici esclusi (ma tipici) - disturbi del sonno rigidita parestesie cefalea sd del colon irritabile depressione ansia Wolfe F et al. Arthritis Rheum 1990;33:160

50 LOGISTIC REGRESSION OF SOMATIC SYMPTOMS INDICATING THE RISK OF FM Symptoms OR 95% CI P Extra-articular pain (yes vs no) Fatigue (yes vs no) Headache (yes vs no) Irritable bowel syndrome (yes vs no) <0.001 Sleep disturbances (yes vs no) Paresthesias (yes vs no) Stiffness (yes vs no) Depression (yes vs no) Anxiety (yes vs no) Raynaud s phenomenon (yes vs no) <0.001

51 PDUS DELL ENTESI: FM VS APS Il solo riscontro di alterazione all ecografia non è discriminante Maggiore probabilità di PsA con numero di entesi interessate 3 (sensibilità 72%, specificità 76%) Tipo di alterazione al PDUS: reperti flogistici in APs: 70% dei casi reperti flogistici in FM: 23% dei casi Sedi interessate entesopatia non flogistica: fascia plantare (APs 38% vs FM 2%) e inserzione prossimale rotuleo (APs 18% vs FM 2%) entesopatia flogistica: Achille (APs 58% vs FM 3%) Marchesoni A et al J. Rheumatol 2012;39(supp 89):29

52 TASK FORCE: RACCOMANDAZIONI PER LE MALATTIE REUMATICHE Il trattamento delle SpAdeve basarsi su una decisione condivisa tra il paziente e il Reumatologo Il paziente deve essere istruito/informato e deve partecipare attivamente alla pianificazione e alle decisioni terapeutiche Ann Rheum Dis, March 9th, 2010

53 LA SCELTA DELLE OPZIONI TERAPEUTICHE In Italia e Spagna vi è la più bassa percezione da parte dei pazienti che la scelta terapeutica sia frutto di una decisione collaborativa con il medico 67% (81% in Italia, 86% in Spagna) dichiara di aver ritardato l inizio terapia Ben 2/3 dei pazienti dichiara di aver ricercato da solo informazioni sulla malattia e su nuovi trattamenti e di aver ricercato conferme

54 TRATTAMENTO DELLE SA: LINEE GUIDA IMPEGNO, COSTANZA E ATTIVO COINVOLGIMENTO DEL PAZIENTE FKT, ATTIVITA FISICA REGOLARE, ASSOCIAZIONI DI AUTO-AIUTO TRA PAZIENTI IMPEGNO ASSIALE IMPEGNO PERIFERICO FANS DMARDs SULFASALAZINA CORTISONICI LOCALI ANTI-TNF TERAPIA CHIRURGICA, TERAPIA ANALGESICA La FKT è fondamentale perché risolve lo spasmo muscolare ( cifosi), migliora l attività fisica e rallenta l ossificazione legamentosa.

55 FANS: EFFICACIA SIMILE MA EFFETTI COLLATERALI DIVERSI Rischio di nefrotossicità da impiego cronico 2-4X Minor rischio con COXIB, Sulindac, Diclofenac Rischio di patologia cardio-vascolare da impiego cronico 2-3X Riduzione del rischio con ASA e Naprossene Rischio di ulcera peptica elevato Rischio assente con COXIB I COXIB sono indicati in pazienti con asma bronchiale e pazienti in trattamento cronico con ASA

56 FANS E COXIB: UN VALORE AGGIUNTO PER IL TRATTAMENTO DELLA SA L utilizzo continuativodei COX-2 sembra essere efficace nel rallentare la formazione di osteofiti/sindesmofiti Sono stati dimostrati efficaci nel prevenire la calcificazione peri-protesica OSTEOFITI PATOLOGIA DEGENERATIVA SINDESMOFITI SPONDILOARTRITE SIERONEGATIVA PoddubnyyD Van DerHeijdeD. RheumDisClinNorth Am2012; 38:

57 CORTICOSTEROIDI L unica indicazione evidence-basedè per le entesiti/dattilitie per l artrite periferica (infiltrazioni) L impiego di cortisonici per via sistemica non trova indicazione ed in alcuni casi (psoriasi) può essere controproducente Effetti collaterali locali e sistemici

58 FARMACI ANTI-TNF (TERAPIA BIOLOGICA) 5farmaci biologici che hanno indicazione per il trattamento dei pazienti affetti da spondilite anchilosante FARMACO AR SA AP CROHN RCU INFLIXIMAB ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB CERTOLIZUMAB* *Dal 18 settembre 2013 Certolizumabpegolè stato approvato per la SA negli USA, dal 28 ottobre approvato in Europa

59 FARMACI ANTI-TNF: PRO E CONTRO ASPETTI POSITIVI Efficaci su tutte le manifestazioni di malattia Rapidità d azione Efficacia superiore ai DMARDs ASPETTI NEGATIVI Costi elevati Maggiori effetti collaterali (infezioni) Effetti collaterali a lungo termine non noti Attualmente sono presenti dati discordanti sulla loro capacità di rallentare la progressione radiologica della malattia Possibile aumento del rischio trombotico nel primo periodo di utilizzo? (ACR 2013)

60 RACCOMANDAZIONI GRAPPA (GROUP FOR RESEARCH AND ASSESSMENT OF PSORIASIS AND PSORIATIC ARTHRITIS) Artrite periferica Malattia cutanea Malattia assiale Dattilite Entesite FANs IA steroidi DMARDs (MTX, CsA, SSZ, LEF) Biologici (anti- TNF) Farmaci topici PUVA/UV B DMARDs Biologici FANs PT Biologici FANs Steroidi EV Biologici FANs Steroidi EV Biologici Biologici Biologici Valutare la risposta alla terapia e la tossicità

61 CONCLUSIONI I nuovi criteri per il dolore lombare a carattere infiammatorio e le nuove classificazioni della spondiloartrite a carattere assiale e periferico sono molto promettenti. È importante adottare strategie idonee da parte dei medici per ridurre il tempo tra la comparsa dei primi sintomi e la diagnosi. Una diagnosi precoce è in grado di migliorare la qualità di vita dei pazienti ed evitare potenzialmente la progressione verso la spondilite conclamata ed il danno radiologico. I FANS sono spesso efficaci, sia nell impegno assiale e sia in quello periferico, ma l impiego cronico è gravato da severi effetti collaterali. I cortisonici sono utili solo in estemporanea e per via infiltrativa. I farmaci DMARDs ed i biologici sono utilizzati nella maggior parte dei pazienti con beneficio. La FKT ha un ruolo fondamentaleper la cura e gli esiti nel tempo delle spondiloartropatie, va sempre associata alla terapia farmacologica

62 IRHENE Insubria Rheumatology Network GRAZIE PER LA CORTESE ATTENZIONE