TVP e cirrosi epatica una guida pratica al trattamento

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1 TVP e cirrosi epatica una guida pratica al trattamento Laura Contino S.S. Emostasi e Trombosi Dipartimento Ematologia-Oncologia Azienda Ospedaliera SS Antonio e Biagio ALESSANDRIA XXIV Congresso FCSA 7-9 Novembre 2013

2 BLOOD, 12 AUGUST 2010 VOLUME 116, NUMBER 6

3 TVP ed epatopatia cronica Sindrome di Budd-Chiari Trombosi portale Trombosi mesenteriche VOD TVP/EP

4 Date of download: 11/4/2013 Copyright American College of Chest Physicians. All rights reserved. From: Coagulopathy Does Not Protect Against Venous Thromboembolism in Hospitalized Patients With Chronic Liver Disease Chest. 2010;137(5): doi: /chest F i g u r e Incidence of venous thromboembolism based on Child- Pugh Stage. L XXIV Congresso FCSA 7-9 Novembre 2013

5 TVP e Cirrosi epatica Considerazioni I I pazienti con cirrosi hanno frequentemente profonde alterazioni del sistema emostatico, con risultato complessivo di ribilanciamento del sistema. Peraltro questo nuovo bilanciamento è precario, lasciando il paziente in una condizione di rischio sia emorragico che trombotico.

6 Journal of Hepatology 2013 vol. 59 j

7 Local Risk Factors for Portal Vein Thrombosis Cancer (without malignant invasion or constriction of the portal venous system) Any abdominal organ Focal inflammatory lesions Neonatal omphalitis, umbilical vein catheterization Diverticulitis, appendicitis Pancreatitis Duodenal ulcer Cholecystitis Tuberculous lymphadenitis Crohn s disease, ulcerative colitis Cytomegalovirus hepatitis Injury to the portal venous system Splenectomy Colectomy, gastrectomy Cholecystectomy Liver transplantation Abdominal trauma Surgical portosystemic shunting, TIPS, liver transplantation Cirrhosis Preserved liver function with precipitating factors (splenectomy, surgical portosystemic shunting, TIPS dysfunction, thrombophilia) Advanced disease in the absence of obvious precipitating factors HEPATOLOGY, Vol. 47, No. 4, 2008

8 TVP e Cirrosi epatica Considerazioni II Sebbene il paziente con cirrosi presenti numerose indicazioni al trattamento o alla profilassi antitrombotica vi sono poche esperienze pubblicate che definiscano le caratteristiche della migliore terapia antitrombotica in questi pazienti. Esistono diversi farmaci antitrombotici per l uso clinico e tutti questi farmaci possiedono vantaggi e svantaggi per i pazienti con cirrosi.

9 Drug Mechanism (Potential) indications Pros Cons Unfractionated heparin Antithrombindependent inhibition of FXa and thrombin Prevention DVT, prevention and treatment acute coronary syndromes, cardiac surgery Cost, fully reversible with protamine Risk of HIT, dependent on antithrombin monitoring with aptt difficult, not ideal for long term treatment Low molecular weight heparin Antithrombindependent inhibition of FXa and thrombin Prevention and treatment DVT and PVT Reduced risk for HIT, route of administration Antithrombin dependence issue with anti Xa monitoring, only partial reversal by protamine, not ideal for longterm treatment, accumulation in renal failure Fondaparinux Antithrombindependent inhibition of FXa Prevention and treatment DVT and PVT Further reduction in risk of HIT, synthetic drug Antithrombin dependence, issues with anti Xa monitoring, no established reversal agent, not ideal for longterm treatment Vitamin K antagonists Reduce functional levels of vitamin K- dependent proteins Prevention and treatment DVT and PVT Cost,experience and proven efficacy,mode of administrazio Issues with monitoring in patients with already elevated INR, bleeding Rivaroxaban Direct factor Xa inhibitor Prevention and treatment DVT and PVT Lack of antithrombin dependence, mode of administration, wider therapeutic window Lack of experience, no established antidote, GI bleeding risk, accumulation in renal and liver disease Dabigatran Direct thrombin inhibitor Prevention and treatment DVT and PVT Lack of antithrombin dependence, mode of administration, wider therapeutic window Lack of experience, no established antidote, GI bleeding risk, dyspepsia, interaction with pantoprazole, accumulation in renal failure Modificata da Journal of Hepatology 2013 vol. 59 j

10 TVP e Cirrosi epatica Considerazioni III La terapia Anticoagulante è stata usata con successo nel trattamento e, secondo un singolo studio, nella prevenzione della TVP nei pazienti con cirrosi. I pazienti con cirrosi non sono protetti contro la trombosi venosa. Pertanto la profilassi antitrombotica nelle condizioni a rischio (ospedalizzazione,immobilizzazione, chirurgia) non dovrebbe essere disattesa sulla base di anormalità dei tests di Laboratorio. La terapia antitrombotica riduce la progressione della malattia epatica nei modelli animali e secondo un recente studio randomizzato (Gastroenterology 2012) LMWH previene lo scompenso epatico nel paziente con cirrosi

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12 LMWH Malgrado gli studi a dimostrazione non siano numerosi i dati in nostro possesso dimostrano una elevata efficacia e sicurezza delle LMWH nel trattamento e nella profilassi del TEV nel paziente cirrotico. Elementi a parziale sfavore nell utilizzo di LMWH in questa tipologia di pazienti sono in primo luogo il rischio di accumulo nel paziente con insufficienza renale ed in secondo luogo la necessità di adeguati livelli di antitrombina per esplicare l azione anticoagulante. Peraltro è dimostrato che la valutazione del test antixa nel monitoraggio del trattamento o della profilassi con LMWH nel paziente cirrotico è variamente sottostimato rispetto al reale valore anticoagulante, verosimilmente in rapporto ai valori di antitrombina. D altra parte la capacità anticoagulante delle LMWH sembra aumentata nel paziente cirrotico, con la necessità di aggiustamenti in termini di riduzione del dosaggio. Il test di generazione della trombina sembra essere il più attendibile nella valutazione dei reali livelli di anticoagulazione, ma presenta numerosi limiti di applicabilità nella routine di laboratorio

13 Anti Vitamina K Il maggior problema nell utilizzo degli AVK in pazienti con cirrosi è la valutazione del target INR in pazienti con INR già prolungato. Il valore INR del paziente cirrotico in trattamento con AVK esprime la combinazione di differenti modalità di impatto. Inoltre è stata dimostrata una grande vaiabilità interlaboratorio nella determinazione INR dei pazienti con epatopatia. L uso di VKA è associato a sfavorevole rapporto rischio/beneficio, soprattutto in pazienti con elevato INR prima dell inizio della terapia. Secondo gli autori svedesi l utilizzo del plasma depleto nella determinazione del PT-INR secondo Owren (Trombotest) migliorerebbe l affidabilità del monitoraggio in questi pazienti The international normalized ratio according to Owren in liver disease Thrombosis Research 132 (2013)

14 Nuovi anticoagulanti orali diretti (DOAC) Contrariamente ai VKA entrambi gli agenti inibiscono una singola proteasi della coagulazione e contrariamente alle eparine sono indipendenti dai valori di antitrombina. Pertanto questi farmaci potrebbero presentare indiscutibili vantaggi nel trattamento dei pazienti con epatopatia cronica, soprattutto nelle terapie a lungo termine che si avvantaggiano della somministrazione per via orale. Peraltro il monitoraggio di laboratorio si renderebbe necessario anche per questi anticoagulanti in questa tipologia di pazienti.

15 Rivaroxaban Esistono pochissimi studi sull utilizzo di Rivaroxaban nei pazienti con cirrosi, poiché tali pazienti sono stati esclusi dai trials clinici La scheda tecnica del farmaco ne sconsiglia l uso nei pazienti con cirrosi, dato l aumentato rischio di emorragia gastrointestinale rispetto a warfarin in soggetti con normale funzionalità epatica e data l eliminazione in parte renale (66%) ed in parte epatica (33%). La mancanza di un antidoto e la incompleta possibilità di reverse con complesso protrombinico, in caso di emorragia, ne sconsigliano l uso.

16 Dabigatran Contrariamente al Rivaroxaban il Dabigatran non è specificatamente controindicato nel paziente con cirrosi, non essendone influenzata la farmacocinetica né l eliminazione che per questo farmaco è soprattutto renale (80%) Le limitazioni attuali all utilizzo del Dabigatran nei pazienti con cirrosi sono legate all aumentata incidenza di emorragie gastrointestinali e dispepsia. Inoltre, come per il Rivaroxaban, non esiste alcun antidoto e la risposta alla terapia di reverse con complesso protrombinico non è valutabile

17 TVP e Cirrosi epatica Conclusioni La maggior parte dei trials clinici su efficacia e sicurezza dei farmaci antitrombotici escludono i pazienti con cirrosi Sono necessari studi dedicati a questa tipologia di pazienti che valutino per ciascuna condizione il miglior rapporto rischio/beneficio in termini di efficacia, sicurezza e monitoraggio Con tali studi si potrebbero indagare i regimi di dosaggio nei vari stadi della malattia epatica e nelle complicanze gravi, come l insufficienza renale.

18 TVP e Cirrosi epatica Suggerimenti Trattamento di elezione: LMWH o meglio Fondaparinux ai dosaggi standard con aggiustamento delle dosi in base ai valori di antixa (utilizzare kit test con plasma supplementato con antitrombina) con controlli settimanali di funzionalità renale, emocromo,anti Xa. Proseguire la terapia con LMWH o Fondaparinux se medio termine. Se effetti indesiderati o terapia a lungo termine: Switch con AVK previo controllo antixa e INR basale del paziente. Fino al raggiungimento del range controlli INR ogni due gg Proseguire monitoraggio TAO con controlli non > 2 settimane (Trombotest?) Se disfunzione epatica severa o INR basale >2:???????????..LMWH Fondaparinux??????

19 TVP e cirrosi epatica una guida pratica al trattamento Grazie! XXIV Congresso FCSA 7-9 Novembre 2013