Modelli di Popolazione: Confronto fra Metodi di Massima Verosimiglianza e a Due Stadi su Dati Simulati e Clinici

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1 Modelli di Popolazione: Confronto fra Metodi di Massima Verosimiglianza e a Due Stadi su Dati Simulati e Clinici Enrico Grisan Relatore: Prof. C. Cobelli Correlatore: Prof. P. Vicini, University of Washington

2 Modelli di Popolazione L individuo fa parte di una popolazione Tutti gli individui condividono gli stessi meccanismi fisiologici Glucose (mg/dl) Time (min) Parametri di popolazione Parametri individuali modello caratteristiche individuali componenti stocastiche

3 Vantaggi della Analisi di Popolazione Analisi di trials clinici: -pochi dati -molti soggetti Analisi dell importanza di indicatori diagnostici Buona stima della covarianza ( importante per la predizione a posteriori ) Minori costi per gli esperimenti

4 Modello Gerarchico Due livelli di variabilità f(t,β) = D e -kt /V k e V D(β, ω) inter-individuale y = f(t,β,ω) e D(0, R) intra-individuale y = f(t,β,ω) + e

5 Effetti Fissi e Stocastici x Caratteristiche individuali: covariate β, D, R Parametri di popolazione: effetti fissi b N (0, D) Incertezza conoscitive ed errori di misura: effetti stocastici Modello dei parametri fisiologici: β i =d (β,x i,b i ) Es: modello del volume di distribuzione: V i = βw i + b i, W i :peso del soggetto i

6 Metodi di Stima Massima Verosimiglianza Due Stadi Iterativo + Tutti i dati della popolazione sono analizzati simultaneamente + Computazionalmente veloce + Solida base teorica + I dati di ogni individuo sono trattati separatamente Sono necessari un minimo numero di dati per soggetto L espressione da ottimizzare è intrattabile analiticamente Convergenza non provata teoricamente

7 Approssimazione della verosimiglianza Modello di popolazione y i = f(t i, x i, β i ) + e i, e i N(0, R i ) β i = d(β, x i,b i ), b i N(0, D) La verosimiglianza che si ottiene è intrattabile y i Approssimazione attorno a E[b]=0 f(t i, β,0) + f(t i, β,0) b + b e i Approssimazione First Order (FO) y Approssimazione attorno a E[b]=b * 0 f(t, β, b ) b + b * * i * i f(t i, β, ) + ( b b ) e i Approssimazione First Order Conditional (FOCE)

8 Due Stadi Iterativo (ITS) Si ottengono le stime dei parametri individuali separatamente per ogni soggetto La media di popolazione β e la covarianza D sono calcolate da tutti i valori delle stime individuali La media di popolazione β e la covarianza D sono usate come informazione a priori Bayesiana nella stima individuale

9 Obiettivo FO e FOCE sono complessi e onerosi computazionalmente ITS richiede solo l iterazione di due problemi relativamente semplici Qual è il comportamento di ITS in confronto a FO e FOCE?

10 Software Massima Verosimiglianza NONMEM Version V Metodi FO e FOCE di NONEM University of California, San Francisco Due Stadi Iterativo ITS SAAM II Version per le stime individuali Iterazione dell analisi individuale tramite minimi quadrati estesi SAAM Institute e University of Washington

11 Studi Realizzati nella Tesi Studi su Simulazioni Studi su Dati Clinici Modello a 1 compartimento lineare: -50 soggetti sintetici -5 diversi livelli di variabilità -30 ripetizioni -4 tipi di errore di misura Modello a 1 compartimento con eliminazione Michaelis-Menten: -50 soggetti sintetici -30 ripetizioni Teofillina: -modello a 1 compartimento -12 soggetti Levofloxacina: -modello a 2 compartimenti -134 soggetti Glucosio: -modello a 2 compartimenti -16 soggetti

12 Valutazioni delle Prestazioni Rispetto ai valori veri -Distribuzione delle stime attorno al valore vero -Bianchezza degli errori di stima Rispetto alla capacità di predizione -Somma dei residui sulle predizioni individuali a posteriori (WRSS) -Verosimiglianza col metodo Laplaciano (esatto nel caso lineare e gaussiano)

13 Simulazione: modello lineare con errore log-normale FO FOCE ITS,2 Media dei WRSS 60 Funzione Obiettivo del metodo Laplaciano , ,6-40, ,

14 Dati Clinici: Levofloxacina ITS ha dovuto scartare 50 soggetti alla prima iterazione, ma le predizioni su tutta la popolazione sono buone 6,000 Media dei WRSS Funzione Obiettivo del metodo Laplaciano 300,000 5, ,000 4, ,000 3, ,000 2, ,000 1,000 50,000 0,000 FO FOCE ITS 0,000 FO FOCE ITS

15 Dati Clinici: Glucosio L insulina interpolata con funzione lineare a tratti provoca difficoltà di integrazione FOCE non ha dato risultati dopo 3 settimane di run 16 Media dei WRSS 1045 Funzione Obiettivo del metodo Laplaciano FO ITS 1015 FO ITS

16 Conclusioni Nella situazione dati ricchi & poco rumore, ITS dà una buona stima dei parametri, e la sua velocità lo rende preferibile rispetto agli altri due metodi Nella situazione dati sparsi & molto rumorosi, i metodi basati sull intera popolazione sono preferibili. -L approssimazione first order (FO ) della verosimiglianza dà però risultati spesso non soddisfacenti. -È preferibile FOCE, ma la lentezza e difficoltà di convergenza lo possono rendere di scarsa utilità.