BENEFIX. N Per celebrare i risultati ottenuti nel trattamento dell emofilia B. Tommaso, 7 anni, aspirante scrittore di viaggi.

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1 Tommaso, 7 anni, aspirante scrittore di viaggi. BENEFIX N Per celebrare i risultati ottenuti nel trattamento dell emofilia B Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

2 Paolo, 33 anni, marito e padre orgoglioso.

3 BeneFIX BeneFIX contiene il fattore IX ricombinante della coagulazione (INN = nonacog alfa). 1 Indicato nel trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti affetti da emofilia B (deficit congenito di fattore IX) 1 IlfattoreIXricombinante(rFIX)è consideratoiltrattamentodisceltaperipazientiaffetti daemofiliab 2 Nell insieme, gli elementi del programma di sicurezza virale a più livelli di rfix offrono ai pazienti e ai medici un prodotto che è intrinsecamente privo di agenti patogeni umani, compreso ogni rischio divirusdell immunodeficienzaumana(hiv),epatite,parvovirusemalattiadicreutzfeldt-jakob (CJD) 3 Lostudio301(3090A1-301-WW) eunavalutazionedifarmacovigilanzaincorso (3090A1-4406) sono stati presentati per supportare l'efficacia clinica in soggetti pediatrici dietà<6anni 4 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

4 Andrea, 52 anni, biologo marino.

5 Convivereconl emofiliab L emofilia B è la seconda forma più comune di emofilia (dopo l emofilia A) e si stima colpisca 1 nato vivo maschio ogni soggetti di qualsiasi etnia 5 Inbaseall indagineglobalecondottadallafederazionemondialeperl emofilia(wfh) nel2011sistimachenelmondo26.821personesianoaffettedaemofiliab 6 Le conseguenze cliniche dell emofilia B, sia immediate che a lungo termine, possono avere un impatto significativo sui pazienti in termini di limitazioni funzionali e diminuita qualità di vita correlata alla salute (HRQOL). 7 Da un punto di vista clinico, l entità dell impatto associato all emofilia è spesso determinata dalla gravità della malattia così come dalla misura in cui la malattia è gestita. 7 Evidenze indicano inoltre che l esperienza collettiva nell ambito della convivenza con l emofilia può avere un effetto importante sul benessere mentale, soprattutto tra i giovani, nei quali segni di disturbi depressivi maggiori sono comuni. 7 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

6 Gestione dell emofilia B Negliultimi50annisonostaticompiutiprogressinotevolineltrattamentodell emofilia. 8 Ladisponibilitàdeiconcentratidifattoridicoagulazionehamodificatoradicalmenteiltrattamento dellepersoneaffettedaemofilia,apportandouncambiamentosostanzialeallaloroqualitàdivitae probabilità di longevità. 9 L obiettivo del trattamento dell emofilia è quello di prevenire o trattare le emorragie, ridurre le artriti invalidanti e il danno articolare e tissutale e migliorare la qualità di vita e la longevità. 10 Laprofilassi primariaèinfatti divenutalaterapiastandardottimale per i pazienti con emofilia grave, poiché è stato dimostrato che previene il danno articolare, abbassa la frequenza delle emorragie articolari e di altro tipo e migliora la qualità di vita correlata alla salute 5 Perquestimotivilaprofilassivieneoggidiffusamenteconsideratacometerapiaottimale perisoggetticonemofiliagrave,comesievincechiaramentedalleraccomandazioni edallelineeguidaterapeutichestilatedalleprincipaliorganizzazionisanitarie 7 Leevidenzeriscontratedimostranochelaprofilassiprimariaèlastrategiaottimalepersostituireil fattoreix(fix)dellacoagulazionemancante epergestirel emofiliab. 7 La frequenza di episodi emorragici acuti e degli episodi emorragici potenzialmente fatali è significativamente minore tra i pazienti emofilici in profilassi primaria rispetto a coloro che ricevono il trattamento al bisogno. 7 Oltreaibeneficiabrevetermine,leevidenzesuggerisconocheiltrattamentodiprofilassièassociato amiglioriesitialungoterminenellepersoneaffettedaemofilia. 7 Peresempio,laprofilassiprimaria (introdotta prima che si manifestino emorragie a carico delle articolazioni) può prevenire il danno articolare e diminuire la probabilità di artropatia e di altre comorbilità a lungo termine. 7

7 Riducendo la frequenza degli episodi emorragici e prevenendo le morbilità a lungo termine, laprofilassièassociataaunamigliorehrqoltraipazientiemofilici 7 Senzacontareche,mantenendolivelliematiciaccettabilidiconcentratodelfattore, iregimidiprofilassipossonopermettereagliadolescentieaigiovaniaffettidaemofilia dipartecipareamolteattivitàcheprimapotevanoessereloroprecluse,favorendo l integrazione con i coetanei 7 Itassidiassenzadascuola edallavoroei tassididisoccupazionerisultanoinferiori traipazientitrattaticonlaprofilassirispettoaquelliriscontratitraipazientitrattati al bisogno 7 Pertanto,allaluceditalievidenze,nonsorprendechelepersoneaffettedaemofilia esprimano una preferenza netta per i regimi terapeutici di profilassi rispetto ai regimi ditrattamentoalbisogno 7 Intaluniscenari,malgradoglielevaticostideltrattamento,laprofilassiprimariarisultaessere più conveniente in termini di costo-efficacia rispetto al trattamento al bisogno. 11 La profilassi primariapuòrisultarepiùconvenienteperipazienticonemofiliabgraverispettoaipazienticon emofilia A grave/malattia di von Willebrand grave. 11 Il fattore IX ricombinante (rfix) è considerato il trattamento di scelta per i pazienti affetti da emofilia B 2 I progressi nelle tecnologie di screening e purificazione del plasma e di inattivazione deipatogenihannomiglioratolasicurezzadeiplasma-derivatiodierni.tuttavia,ilrischio teoricoditrasmissionedimalattieattraversoiprodottiplasma-derivatiesisteancorain relazione alle malattie da prioni come la variante della malattia di Creutzfeldt-Jakob (vcjd) elemalattieemergentichepossonoinfrangerelabarrierainter-specieopossonoessere resistenti ai processi di inattivazione virale (per es. influenza A aviaria [H5N1]) 7 Per tali ragioni, l uso di prodotti a base di rfix, preparati con la tecnologia del DNA ricombinante, èlargamenteraccomandatoealcunipaesi(inghilterra,irlanda,danimarca,scozia,canada)hanno allocato risorse finanziarie straordinarie e allargato a tutti i pazienti emofilici l accesso ai fattori ricombinanti. 7 NeiprocessidiproduzioneeformulazionediBeneFIX non vengono impiegate proteine di origine animale né derivate da plasma umano. 12 Pertanto BeneFIX è intrinsecamente libero dal rischio di trasmissionediagentipatogeniumani. 12 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

8 Grazie ai moderni trattamenti di profilassi e al bisogno, i soggetti emofilici possono condurre una vita indipendente e produttiva, nonostante ciò comporti un grosso impegno da parte dei pazienti stessi e delle loro famiglie nell aderire a vita a un regime di automedicazione restrittivo 13 L aderenza ai regimi di profilassi è un problema di particolare importanza, poiché già uno o due sanguinamenti possono avviare un danno articolare progressivo e irreversibile, con conseguente compromissionedellahrqolneipazientiemofilici,cheèpropriociòchelaprofilassisiprefiggedi prevenire. 7 Tuttavia, nonostante le conseguenze della mancata aderenza, ben il 41% dei pazienti riferisce di non assumere sempre la terapia sostitutiva come previsto dal loro regime prescrittivo e la sperimentazione della sospensione della profilassi è particolarmente comune negli adulti con emofilia. 7 Complessivamente,iquattromotiviprincipali(indicatidapiùdel25%deipazientichehanno risposto)percuinonvieneutilizzatalaquantitàprescrittadifattoredellacoagulazioneononviene rispettatol intervalloprevistotralesomministrazionisonoriduzione, fluttuazione o scomparsa dei sintomi (38%), dimenticanza (36%), mancanza di tempo per il trattamento (30%) e praticità (30%). 13 Idispositividisomministrazionepiùrecentieavanzaticonsentonoaibambinidi ricostituire i fattori in modo più amichevole, pratico ed efficace 15 Ipazientihannofornitounaseriedisuggerimentiinrelazionea(i)ilcentroditrattamentodell emofilia (rispetto dell esperienza del paziente, più visite domiciliari, incontri o workshop); (ii) l ambiente (maggiori contatti tra professionisti e scuola, divulgazione delle informazioni, addestramento del paziente, più flessibilità sul lavoro); e (iii) il concentrato di fattore (sistema a siringa più semplice, conservazione più pratica, forme di somministrazione migliorate, idealmente orali, e maggiori informazioni sulla sicurezza). 13

9 Giovanna, 18 anni, aspirante velista.

10 BeneFIX : un percorso di innovazione Datadellaprimaautorizzazione: 27agosto ReFactoR22000UI (4ml): 15 - siringa preriempita - differenziato con un codice cromatico - iniezione del diluente - attaccare la siringa R2 al flaconcino del prodotto; iniettare il diluente nel flaconcino e miscelare il prodotto; prelevare il prodotto con la stessa siringa BeneFIX, il solo fattore IX ricombinante, è stato riformulato 12 Lariformulazioneprevedeuncambiodidiluente econsentelapreparazionediinfusioni piùconcentratedifixricombinante 12 La riformulazione di BeneFIX offre volumi di rilascio minori e amplia la scelta delle unità di dosaggio, senza alterare le proprietà farmacocinetiche (compresi il recupero incrementale e l emivita) né il profilo di sicurezza ed efficacia ben documentato del fattore IX ricombinante 12 Conservazione 1 Conservare a una temperatura inferiore a 30 C 1 Periodo di validità: 2 anni 1

11 BeneFIX 3000 UI polvere e solvente per soluzioni iniettabili: EU/1/97/047/ UI 500 UI UI UI UI 2013 Inclusione nel RCP di BeneFIX dei dati sulla popolazione pediatrica relativi alla profilassi nei bambini di età inferiore a 6 anni 16 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

12 Processo produttivo di BeneFIX IprogressinelletecnologiediproduzioneedelDNAricombinantehannopermessolosviluppodi un concentrato di rfix altamente purificato e funzionale. 17 Grazie all elevata capacità del processo produttivodirfixèpossibileprodurreinmanieraefficientegrandiquantitàdiquestoprodottoe offrirecosìaipazienticonemofiliabunafontedifattoreixestremamentepuraeconcaratteristiche sempre costanti 17 Poichénellaproduzione enellaformulazionenonvengonoimpiegatiprodotti del plasma o del sangue, e grazie all attenta caratterizzazione delle cellule diovaiodicricetocinese(cho)usateperprodurrefix,ilprodottofinale èprivodicontaminantidiorigineplasmaticaumana 3 IlclonaggiodelgenedelFIXnel1982haapertolastrada,utilizzandocellulediovaiodicricetocinese ingegnerizzate, alla produzione del concentrato di rfix, che è stato immesso sul mercato nel Ilprocedimentoperlacostruzionedellebanchedicelluleprevedel adattamentodellecellulecho aunterrenoprivodisiero,alqualevieneaggiuntainsulinaumanaricombinantequaleunica componenteproteica,quindilapreparazionediunabancadicelluleprimarie(mastercellbank)edi unabancadicellulediproduzione(workingcellbank)nellostessoterreno. 3 Le provette contenenti le cellule derivate dalla working cell bank vengono poi usate per avviare ogni ciclo di produzione, dal quale vengono prelevati e analizzati i campioni. 3 Lecelluledella mastercellbank,quelledella workingcellbank elecelluledifinecicloproduttivo sonorisultateprivedicontaminantimicoplasmatici,battericiemicoticiedicontaminantivirali avventizi. 3 Esami di routine nella produzione di BeneFIX Master cell bank Working cell bank Cellule di fine ciclo produttivo Microbiologia Micoplasmi Sterilità (batteri e funghi) Virus avventizi Virus in vitro Virus in vivo Screening per virus bovini Parvovirus porcino Anticorpi murini (MAP) Anticorpi di criceto (HAP) Retrovirus Co-coltivazione, cellule Mus dunni Co-coltivazione, cellule HT-1080 umane Microscopia a trasmissione elettronica Coltura cellulare Analisi degli isoenzimi Immunofluorescenza Morfologia Caratteristiche di crescita Produttività cellulare Microbiologia Micoplasmi Sterilità (batteri e funghi) Virus avventizi Saggi in vitro Coltura cellulare Morfologia Caratteristiche di crescita Produttività cellulare Microbiologia Micoplasmi Sterilità (batteri e funghi) Virus avventizi Saggi in vitro Adattato da Adamson et al. 1998, figura 2 pagina 24.

13 La produzione non prevede l impiego di prodotti derivati dal plasma o dal sangue 2 Il fattore IX ricombinante (rfix) è prodotto dalle cellule di ovaio di criceto cinese; nel processo produttivo non vengono impiegate proteine derivate dal plasma umano o animale; il prodotto è stabilizzato con saccarosio (prodotto di terza generazione). 2 Quindi il rischio di contaminazione virale da sangue umano è molto inferiore rispetto a quello presentato dai concentrati di fattore IX derivati dal plasma 2 Processo produttivo di BeneFIX IlprocessoproduttivodirFIXprevededuefasidistinteparimentiimportanti:(1)produzionedirFIX da cellule in coltura e (2) purificazione e concentrazione del prodotto secreto dalle cellule 17 Fase 1 - Produzione da parte di cellule CHO in coltura 17 LefasidelprocessodiproduzionedirFIXdacelluleincolturasono: inoculazionedeiflaconiditipo spinner concelluleprelevatedalleprovettedella workingcellbank ; inoculazione di un bioreattore da 250 L con cellule prelevate dai flaconi di tipo spinner ; espansionedelvolumedellacolturacellularenelbioreattoreda250l; inoculazione di bioreattori da L con cellule prelevate dal bioreattore da 250 L; crescitadellecelluleneibioreattorida2.500l; raccolta della coltura cellulare; separazione delle cellule per microfiltrazione; e infine, concentrazione del terreno condizionato privo di cellule e sua sostituzione con una soluzione tampone mediante ultrafiltrazione/diafiltrazione combinate. 17 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

14 Fase 2 - Purificazione e concentrazione del prodotto secreto da queste cellule 17 Il terreno condizionato contenente rfix secreto dalle cellule CHO viene purificato tramite unaprocedurainsettefasi: ultrafiltrazion/diafiltrazione cromatografia con Q-Sepharose FF cromatografia con Cellufine Sulfate purificazione con ceramica di idrossiapatite 17 5.purificazioneconchelato-EMD-Cu(II) filtrazione attraverso membrana Viresolve ultrafiltrazione/diafiltrazione finale 17 Variazionenelprocessoproduttivodellasostanzamedicinaleinseguitoallasostituzionedella membranaperlarimozionedeivirus.ilmoduloviresolve70dimilliporeèstatosostituitoconuna capsula Virosart CPV di Sartorius. 18 Virosart fornisce la più alta sicurezza virale al prodotto biofarmaceutico. Questo filtro è in grado di trattenerepiùdi4log10virusnonincapsulatidipiccoledimensioni(peres.ppv,mvm)epiùdi6 log10virusincapsulatidigrandidimensioni(peres.mulv).grazieall esclusivamembranapesu adoppiostratoda20nm,virosartcpvècaratterizzatodaeccellentivelocitàdiflussoedauna capacità superiore. Questo filtro offre la massima sicurezza virale sull intero profilo di decadimento del flusso raggiungendo il 90%. 19 Viene evitata la purificazione tramite anticorpi monoclonali, eliminando il rischio di contaminazione del prodottofinaleconimpuritàpotenzialmentelegatealprocessoproduttivodeglianticorpimonoclonali. 3

15 Giorgio, 20 anni, aspirante sviluppatore di smartphone

16 BeneFIX : dati degli studi clinici Autore Titolo Data pubb. Roth DA et al. 20 Poon M-C et al. 23 Ewenstein BM et al. 26 Ragni MV et al. 10 Shapiro AD et al. 21 Lambert T et al. 12 Human recombinant factor IX: safety and efficacy studies in Haemophilia B patients previously treated with plasma-derived factor IX concentrates. Blood 2001; 98(13): Recombinant factor IX recovery and inhibitor safety: a Canadian Post licensure Surveillance Study. Thromb Haemost 2002; 87(3): Mononine Comparison Study group. Pharmacokinetic analysis of plasma-derived and recombinant F IX concentrates in previously treated patients with moderate or severe haemophilia B. Transfusion 2002; 42(2): Use of recombinant factor IX in subjects with haemophilia B undergoing surgery. Haemophilia 2002; 8(2): The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factor IX in previously untreated patients with severe or moderately severe haemophilia B. Blood 2005; 105(2): Reformulated BeneFIX : efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to severe haemophilia B. Haemophilia 2007; 13(3): PTP N. pazienti PUP

17 Autore Titolo Data pubb. Monahan PE et al. 22 Recht M et al. 25 Valentino LA et al. 27 Safety and efficacy of investigator-prescribed BeneFIX prophylaxis in children less than 6 years of age with severe Haemophilia B. Haemophilia 2010; 16(3): A retrospective study to describe the incidence of moderate to severe allergic reaction to Factor IX in patients with Haemophilia B. Haemophilia 2011; 17(3): Multicentre, randomized, open-label study of on-demand treatment with two prophylaxis regimens of recombinant coagulation factor IX in haemophilia B subjects. Haemophilia 2014; 20: PTP N. pazienti PUP Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

18 BeneFIX : efficace nei PTP e nei PUP BeneFIX nei PTP Tutti gli episodi emorragici sono stati controllati esclusivamente con rfix applicando intervalli di dosaggio standard, ma la maggior parte delle emorragie ha risposto a una infusione di rfix 20 Trattamento delle emorragie al bisogno 20 Lagranpartedegliepisodiemorragici(80,9%)è statacontrollataconunainfusione* 20 Lamaggioranzadelleemorragie(90,9%)rispondevainmisura eccellente o buona al trattamento con rfix* 20 Efficacia emostatica nella terapia di profilassi Leseiemorragiespontaneeverificatesiduranteiltrattamentodiprofilassistandard sonoriferiteaseisoggetti,quindipiùdellametàdeipazienticheutilizzavanobenefix riformulatocomeprofilassidiroutine(11su17,64,7%)nonhamanifestatoepisodi disanguinamentospontaneonelcorsodei6 12mesidiprofilassi** 12 Efficacia nell emostasi chirurgica LerisposteclinichearFIXsonostategiudicateeccellentiobuoneallevalutazioni soggettive espresse dal medico/chirurgo o dal paziente relative a 34 procedure su35(97%) 10 ImedicihannogiudicatoeccellenteobuonalarispostaarFIXnel100%deicasiinfase preoperatoria (83% eccellente, 17% buona) e nel 100% dei casi in fase postoperatoria (78%eccellente,22%buona) 10 Pertanto, rfix si è dimostrato sicuro ed efficace per raggiungere l emostasi nei soggetti condeficitdifixsottopostiainterventochirurgico 10 BeneFIX nei PUP Efficacia nell emostasi al bisogno Lamaggioranzadegliepisodiemorragici(748su997;75%)è statarisoltagrazie aunainfusionedirfix ein938casisu997(94,1%)larispostaallaprimainfusione dirfixsomministrataalbisogno èstatagiudicata eccellente o buona 21 Efficacia emostatica nella terapia di profilassi Complessivamente,su172rispostealregimediprofilassi,157(91,3%)sonostate valutate eccellenti,indicandocheiltrattamentodiprofilassipermettevadiprevenire completamente il sanguinamento muscoloscheletrico spontaneo, senza necessità dicambiareilregimedidosaggionei3mesiprecedenti(l intervallogeneraletrale valutazioni) 21 * Disegno dello studio: studiointernazionaleinaperto,durato24mesisuptp(etàmediana:23anni[range:4 56anni])conemofiliaBgraveomoderata(FIX:C<0,05UI/mL),trattaticonBeneFIX (nonacogalfa)albisogno (n=55;intotale sono statesomministrate 2.758infusioniper1.796emorragie),come profilassidiroutine (n=47;da2a3volte/settimana)ocome profilassichirurgica(n=20). La posologia individualizzata veniva stabilita dallo sperimentatore. 20 ** Disegno dello studio: studioinapertosuptp(etàmedia:28,32anni[range:12 61anni]; 150giornidiesposizioneinprecedenza)conemofiliaBdamoderatamentegraveagrave(attivitàdelFIX 2%),trattaticonBeneFIX (nonacogalfa)comeprofilassi(n=17).laposologiaindividualizzatavenivastabilitadallosperimentatore. 12 Disegno dello studio: studioinapertosuptp(etàmediana:35,5anni[range:3 69anni])conemofiliaBlieve(FIX:C 0,05UI/mL),moderata(FIX:C0,01 0,04UI/mL)ograve(FIX:C<0,01UI/mL) trattati con BeneFIX come profilassi chirurgica. Ventotto pazienti sono stati sottoposti in totale a 23 interventi di chirurgia maggiore (generale, odontoiatrica e ortopedica) e a 13 di chirurgia minore (generale e odontoiatrica). 10 Disegno dello studio: studiointernazionaleinapertosupup(etàmediana:9mesi[range:0 168mesi])conemofiliaBgrave(FIX:C<0,01UI/mL),trattaticonBeneFIX (nonacog alfa) al bisogno (n=54; in totale sono state somministrate infusioni per 997 emorragie), come profilassi di routine (n=42; 1 o più volte/settimana) o come profilassi chirurgica (n=23; come infusione continua o bolo, in 30 procedure chirurgiche). La posologia individualizzata veniva stabilita dallo sperimentatore. 21

19 Efficacia nell emostasi chirurgica Di tutte le 30 infusioni somministrate per procedure chirurgiche, 29 (96,7%) hanno indotto un emostasi eccellente o buona, mentre 1 (3,3%) è risultata non classificata 21 Nelcontestochirurgico,lasomministrazionedirFIXcomeprofilassiperl emorragia chirurgicahapermessodiraggiungerel emostasiintutteleprocedurechirurgiche valutate, con perdita ematica minima 21 BeneFIX per i pazienti pediatrici ÈstatocondottounostudioclinicoprospetticosurFIX(BeneFIX ;rfix),concepitoinmododaconsentire aglisperimentatoridiprescriverelaprofilassisecondolapraticaconsueta,inbambinidietà<6anni affetti da emofilia B grave. 22 Itassiannuideisanguinamenti(ABR)durantelaprofilassisonostatiparia0,58, 1,0 e 3,7 rispettivamente per le emorragie spontanee, articolari e totali 22 Laprofilassidiroutinecon1 o 2 infusionidirfixallasettimanaperunperiodomedioditerapia superiore a 6 mesi ha permesso di ottenere una prevenzione quasi completa delle emorragie breakthroughspontanee(<1all anno),laquasiassenzadiessenellamaggioranzadeibambini (77%),inclusisettepazienti(32%)chenonhannomanifestatonessunepisodioemorragico 22 Inunapopolazionedipazienticomprendentebambiniconprecedentiemartrosi multiple, il 68% di essi non ha manifestato sanguinamento articolare 22 Questostudioprospetticohadimostratochelaprofilassiprescrittadallosperimentatore basatasu1 2infusioniallasettimanadirFIX èrisultatasicuraedefficaceneibambini dietà<6anniconemofiliab 22 Sulla base di questo studio, BeneFIX ha ricevuto l approvazione dalla Commissione Europea perl aggiuntaalrcpdeidatisullapopolazionepediatricarelativiallaprofilassineibambinidietà inferiore a 6 anni 16 Per entrambi i concentrati di rfix e di pdfix, il recupero è risultato minore nei pazienti di età 15annirispettoaquellidietà>15anni. 23 Datieconclusionisimilisonostatiottenutiin 66pazientiperiqualieranodisponibilidatidirecuperoparagonabiliinseguitoaltrattamentocon rfix e pdfix 23 PerassicurarsichesiastatoraggiuntoillivellodiattivitàdifattoreIXdesiderato,èconsigliabileun precisomonitoraggiomedianteildosaggiodell attivitàdifattoreixeladosedeveesserecalcolata tenendoinconsiderazionel attivitàdifattoreix,iparametrifarmacocineticiqualil emivita eilrecupero,nonchélasituazioneclinicaalfinediaggiustareladosesecondonecessità 1 Disegnodellostudio:studiointernazionaleinapertosuPUP(etàmediana:9mesi[range:0 168mesi])conemofiliaBgrave(FIX:C<0,01UI/mL), trattati con BeneFIX (nonacog alfa) al bisogno (n=54; in totale sono state somministrate infusioni per 997 emorragie), come profilassi di routine (n=42; 1 o più volte/settimana) o come profilassi chirurgica (n=23; come infusione continua o bolo, in 30 procedure chirurgiche). La posologia individualizzata veniva stabilita dallo sperimentatore. 21 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

20 BeneFIX : dati di sicurezza e profilo degli inibitori Nonacog alfa si è dimostrato sicuro nel trattamento dell emofilia B, con una bassa incidenza di EA seri e di ESI 24 L incidenzadeglieventidispecialeinteresse(esi)è risultatabassa,conuneffetto terapeuticoinferiorealprevistoriscontratoincinquepazienti(2,2%),losviluppo diinibitoriinduepazienti(0,9%),trombosiinunpaziente(0,5%)edeventiallergici in otto pazienti (3,7%) 24 Idatipresentatiinquestarelazioneindicanochenonacogalfaèuntrattamentosicuroper l'emofilia B nell'ambito dell'assistenza ordinaria 24 BeneFIX e sviluppo di inibitori Nei PTP Soloin1dei56partecipantièstatoevidenziatolosviluppodiuninibitoredelFIX, transitorioeabassotitolo,che èinlineaconlaprevalenzastimatadiinibitoridelfattore IX(1,5% 2%)nell emofiliab* 20 Nei PUP Solo 2 (3%) pazienti hanno sviluppato un inibitore del FIX ad alto titolo (>5 BU/dL), in entrambiicasiavvaloratodallaconfermadellapresenzadianticorpianti-fixdimostrata medianteletecnicheelisa ewesternblotting** 21 Inoltre,l incidenzaosservatadellosviluppodiinibitorièrisultataparagonabileneisoggettitrattati con pdfix e con rfix 25 Tra i soggetti trattati con rfix, quattro (2,45%) hanno sviluppato una reazione allergica (ICal95%:0,08 4,83%) 25 TraisoggettiinterapiaconunpdFIX,tre(3,41%)hannosviluppatounareazioneallergica (ICal95%:0 7,20%) 25 ÈstatorilevatochetredeipazientiincuraconrFIX(1,84%)hannosviluppatouninibitore contro FIX (IC al 95%: 0 3,90%), mentre quattro (4,55%) dei pazienti in cura con un pdfixhannosviluppatouninibitore(ical95%:0,19 8,90%) 25 * Disegno dello studio: studio internazionale in aperto, durato 24 mesi su PTP (età mediana: 23 anni [range: 4 56 anni]) con emofilia B grave o moderata (FIX:C <0,05 UI/mL), trattati con BeneFIX (nonacog alfa) al bisogno (n=55; in totale sono state somministrate infusioni per emorragie), come profilassi di routine (n=47; da 2 a 3 volte/settimana) o come profilassi chirurgica (n=20). La posologia individualizzata veniva stabilita dallo sperimentatore. 20 ** Disegno dello studio: studio internazionale in aperto su PUP (età mediana: 9 mesi [range: mesi]) con emofilia B grave (FIX:C <0,01 UI/mL), trattati con BeneFIX (nonacog alfa) al bisogno (n=54; in totale sono state somministrate infusioni per 997 emorragie), come profilassi di routine (n=42; 1 o più volte/settimana) o come profilassi chirurgica (n=23; come infusione continua o bolo, in 30 procedure chirurgiche). La posologia individualizzata veniva stabilita dallo sperimentatore. 21 Disegno dello studio: studio multicentrico, retrospettivo, condotto in 180 pazienti (età media: 18,05 anni [range: 2,4 82,6 anni]) con emofilia B da moderata a grave (FIX:C 25%). 163 pazienti sono stati trattati con BeneFIX, 88 con pdfix, 71 con entrambi i prodotti. 25

21 Nei processi di produzione e formulazione di BeneFIX non vengono impiegate proteinedi origineanimalenéderivatedaplasmaumano. 12 Pertanto BeneFIX è intrinsecamente libero dal rischio di trasmissione di agenti patogeni umani. 12 La trasmissione virale rappresenta uno dei principali problemi legati alla sicurezza dell uso diconcentratiderivatidalplasma. 21 Icostantitimoricircaipatogeniderivatidasangueumano,lasicurezzaviraledirFIX el efficaciaclinica elatollerabilitàdirfixquidescritticiportanoaconcluderecherfix offreunvantaggioallepersonechedipendonodalladisponibilitàdisangueumanoper sopravvivere 20 Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)

22 Bibliografia 1. BeneFIX (nonacog alpha). Riassunto delle caratteristiche del prodotto. Ultimo aggiornamento: 19 settembre National Haemophilia Foundation. MASAC recommendations concerning the treatment of Hemophilia and other bleeding disorders. Documento MASAC 225, Revisione del 2014.Disponibileall'indirizzo: aspx?menuid=57&contentid=433. Ultimo aggiornamento: luglio Adamson S et al. Viral Safety of Recombinant Factor IX. Semin Hematol 1998; 35(Suppl. 2): EMA BeneFIX Assessment Report. 17 gennaio EMEA/H/C/000139/II/ Franchini M et al. Treatment of haemophilia B: Focus on recombinant factor IX. Biologics 2013; 7: World Federation of Hemophilia. Report on Annual Global Survey Gater AG et al. HaemophiliaB:Impactsonpatientsandeconomicburdenofdisease. Thromb Haemost 2011; 106(3): Shapiro AD. A global view of prophylaxis: Possibilities and consequences. Haemophilia 2003; 9 (suppl. 1): Stobart K et al. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding-related complications in people with hemophilia A or B (Review). The Cochrane Database of Systematic Reviews Ragni MV et al. Use of recombinant factor IX in subjects with haemophilia B undergoing surgery. Haemophilia 2002; 8(2): Miners AH et al. Cost-utility analysis of primary prophylaxis versus treatment on-demand for individuals with severe haemophilia. Pharmacoeconomics 2002; 20(11): Lambert T et al. Reformulated BeneFIX : Efficacy and safety in previously treated patients with moderately severe to servere haemophilia B. Haemophilia 2007; 13(3): De Moerloose P et al. A survey of adherence to haemophilia therapy in six European countries: Results and recommendations. Haemophilia 2008; 14: World Health Organisation, Adherence to long-term therapies Evidence for action, Khair K. Children s preferences of transfer devices for reconstitution of factors VIII and IX for the treatment of haemophilia. Haemophilia 2009; 15(1): EMA Authorisation Updates for BeneFIX Disponibile all'indirizzo: steps_taken_and_scientific_information_after_authorisation/human/000139/ WC pdf. 17. Harrison S et al. The manufacturing process for recombinant factor IX. Semin Haematol 1998; 35 (suppl. 2): European Commission "BeneFIX nonacog alfa", Variation Type II NC n 69 & 70 Concerned EU numbers: EU/1/97/047/ October EMEA procedure No. EMEA/H/C/139/II/0069 & Sartorius Stedium Biotech. Virosart CPV MaxiCaps and Cartridges. Publication No.: SPK2065-e11029 Order No.: Ver Roth DA et al. Human recombinant factor IX: Safety and efficacy studies in hemophilia B patients previously treated with plama-derived factor IX concentrates. Blood 2001; 98(13): Shapiro AD et al. The safety and efficacy of recombinant human blood coagulation factor IX in previously untreated patients with severe or moderately severe haemophilia B. Blood 2005; 105(2): Monahan P et al. Safety and efficacy of investigator-prescribed BeneFIX prophylaxisinchildrenlessthan6yearsofagewithseverehaemophiliab.haemophilia 2010; 16(3): Poon M-C. Recombinant Factor IX Recovery and Inhibitor Safety: A Canadian Post-licensure Surveillance Study. Thromb Haemost 2002; 87(3): Berntorp E et al. A prospective registry of European haemophilia B patients receiving nonacog alpha, recombinant human factor IX, for usual use. Haemophilia 2012; 18(4): Recht M et al. Aretrospectivestudytodescribetheincidenceofmoderate tosevereallergicreationstofactorixinsubjectswithhaemophiliab.haemophilia 2011; 17(3): Ewenstein BM et al. Mononine Comparison Study group. Pharmacokinetic analysisofplasmaderivedandrecombinantfixconcentratesinpreviouslytreated patients with moderate or severe haemophilia B. Transfusion 2002; 42(2): Valentino LA et al. Multicentre, randomized, open-label study of on-demand treatment with two prophylaxis regimens of recombinant coagulation factor IX in haemophilia B subjects. Haemophilia 2014; 20:

23 Simone, 8 anni, aspirante fotografo.

24 C.A.D. BEN Depositato presso AIFA in data 25/06/2015 CodiceH25BE006 BENEU026 Haemophilia Nonacog alfa (Fattore IX ricombinante della coagulazione)