Promotore: Prof. Alessandro Gringeri. Sperimentatore principale: Prof. Alessandro Gringeri

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1 NOTA INFORMATIVA E CONSENSO INFORMATO PERLA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO RESIST EXPERIENCED (REScue Immunotolerance STudy Experienced Patients) PAZIENTE ADULTO Studio di induzione della tolleranza immunologica nei pazienti affetti da emofilia grave di tipo A con inibitore in seguito all insuccesso di una precedente induzione della tolleranza immunologica con concentrati di FVIII senza fattore Von Willebrand. Promotore: Prof. Alessandro Gringeri Sperimentatore principale: Prof. Alessandro Gringeri La invitiamo a partecipare a una ricerca biomedica organizzata, in qualità di promotore, dal Centro Emofilia Angelo Bianchi Bonomi, Dipartimento di Medicina e Specialità Mediche, IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Via Pace, 9 Milano. Prima di decidere di dare il Suo consenso alla partecipazione allo studio è molto importante che Lei capisca i motivi alla base della ricerca e le implicazioni future. Legga attentamente la seguente nota informativa e chieda informazioni sui punti che non Le sono chiari. AMBITO DI INTERESSE DELLO STUDIO Il Suo medico Le propone di partecipare al presente studio in quanto Lei è affetto da emofilia grave di tipo A con inibitore. Questo inibitore impedisce l efficacia della perfusione di fattore VIII (FVIII) rendendo quindi molto difficile il trattamento. La comparsa di questo inibitore è una complicanza seria e potenzialmente gravissima dell Emofilia. Deve essere trattata appena possibile. Lei è già stato sottoposto a un trattamento di induzione della tolleranza immunologica a base di concentrati di fattore VIII non contenenti il fattore Von Willebrand, ma il suo inibitore del FVIII non è scomparso oppure è ricomparso dopo un po di tempo. È quindi necessario risottoporla a un trattamento per tentare di eliminarlo. Sono invitati a partecipare allo studio i pazienti adulti e bambini di Paesi Europei ed Extra-Europei. Lo studio di induzione della tolleranza immunologica (RESIST- Experienced) è organizzato da sperimentatori internazionali. OBIETTIVO DELLO STUDIO Esistono 2 tipi di concentrati di fattore VIII: i concentrati di fattore VIII di origine plasmatica umana che contengono il fattore Von Willebrand e i concentrati di fattore VIII ricombinante che non contengono quest altro fattore della coagulazione. Queste 2 famiglie di concentrati vengono comunemente utilizzate per le induzioni della tolleranza immunologica nei pazienti affetti da emofilia di tipo A. Si è ipotizzato che i concentrati derivanti dal plasma dei donatori e contenenti il fattore Von Willebrand potrebbero migliorare i risultati di tolleranza immunologica nell organismo. L obiettivo principale del presente studio è verificare, attraverso uno studio scientifico, la veridicità di tale ipotesi, allo scopo di migliorare la cura dei pazienti affetti da emofilia grave di tipo A con un inibitore al momento del trattamento di induzione della tolleranza immunologica. Per questo, a tutti i pazienti che partecipano al presente studio sarà somministrata la stessa dose di concentrati di fattore VIII plasmatico.

2 SVOLGIMENTO DELLO STUDIO Il presente studio osserverà la capacità dei concentrati di fattore VIII plasmatico somministrati a una dose elevata (200 unità/kg/die) di indurre una tolleranza immunologica nei pazienti a cui sono già stati somministrati in precedenza i concentrati di fattore VIII ricombinante. Esistono diverse specialità commerciali di questi concentrati. Sarà il Suo medico, in accordo con Lei, a decidere quella che Le verrà assegnata per tutta la durata dello studio. La durata massima del trattamento di induzione della tolleranza immunologica nel presente studio è di 33 mesi. Dopo l ottenimento della tolleranza immunologica, Lei verrà sottoposto a un follow-up nei 12 mesi successivi per monitorare il rischio di ricaduta. Lei sarà seguito dal proprio medico presso il Centro di emofilia 1 volta al mese per tutta la durata dello studio; un campione di sangue (10 ml, circa 2 cucchiaini da te) sarà preso all inizio e alla fine dello studio, e un campione di 3.5 ml ogni mese. Inoltre, un prelievo di 5 ml sarà effettuato una volta durante il periodo di trattamento per i test genetici (per studiare i fattori che potenzialmente possono essere legati alla risposta di terapia di immunotolleranza). Alla scomparsa dell inibitore saranno effettuati esami del sangue più precisi: un test di recupero con un iniezione da 50 unità/kg e dosaggio del fattore VIII sanguigno a 15 e 30 minuti (5 ml ogni prelievo) dopo l iniezione e successivamente, se i risultati sono normali, un test di farmacocinetica con dosaggio del FVIII sanguigno fino a 48 ore (secondo le modalità convenzionali di farmacocinetica, 15 minuti dopo l iniezione e poi dopo 1h, 2h, 4h, 6h, 24h e 48h. Otto prelievi in totale, ovvero 40 ml di sangue). Questi stessi esami verranno ripetuti nell anno di monitoraggio di eventuali ricadute. RISCHI POTENZIALI Per poter effettuare quotidianamente l iniezione di fattore VIII per diversi mesi di seguito per una durata totale che può arrivare fino a 33 mesi, è probabile che il Suo medico le proponga l applicazione di un catetere venoso centrale. Anche l applicazione di questo dispositivo è una procedura abituale e dipende soprattutto dalle condizioni delle Sue vene periferiche. L inserimento di un catetere venoso centrale è una procedura chirurgica realizzata in anestesia generale ed essendo un intervento chirurgico comporta quindi qualche rischio. Il rischio principale è l eventuale infezione, che richiederebbe il trattamento con antibiotici o l asportazione e la conseguente necessità di reinserire un dispositivo nuovo. Infine, rare complicazioni tromboemboliche sono state osservate in pazienti a rischio di trombosi in presenza di alti livelli di fattore VIII nel sangue. Il medico ha stabilito che Lei non è soggetto a tale rischio. TRATTAMENTO ALTERNATIVO L induzione della tolleranza immunologica è il trattamento convenzionale dei pazienti che hanno sviluppato un inibitore del fattore VIII. Per il momento non esiste una procedura unica ma lo schema generale per l induzione della tolleranza immunologica e per il relativo follow-up è sempre lo stesso. Lo scopo di altri studi in corso (soprattutto l ITI Study) è quello di valutare se dosi diverse di prodotto e la cadenza delle iniezioni migliorano i risultati in termini di scomparsa dell inibitore. Nel caso in cui decidesse di non partecipare allo studio, Lei verrà sottoposto a un induzione dell Immunotolleranza nell ambito dei trattamenti convenzionali. Sia che partecipiate o meno allo studio, in caso di emorragia attiva non controllata dal Suo trattamento con concentrato di FVIII, Lei verrà trattato con altri fattori di coagulazione aventi un attività bypassante l inibitore del FVIII. POSSIBILI BENEFICI DELLO STUDIO Non è possibile garantirle o prometterle un beneficio diretto derivante dalla partecipazione al presente studio. Tuttavia le informazioni che saranno fornite dallo studio consentiranno un progresso nelle modalità di

3 trattamento dei pazienti che in futuro avranno bisogno di una tolleranza immunologica permettendo di sapere se una strategia terapeutica che si basa unicamente sulla famiglia di prodotti utilizzati è migliore dell altra. RAPPORTO RISCHI/BENEFICI Di conseguenza, il rapporto rischi/benefici del presente studio, che Le consente di essere sottoposto a una nuova induzione della tolleranza immunologica con i prodotti plasmatici questa volta non comporta rischi particolari rispetto ai trattamenti convenzionali (prodotti utilizzati, catetere, metodo di conduzione dell induzione della tolleranza immunologica, durata del trattamento, monitoraggio clinico e biologico, criteri di successo) ma può migliorare le probabilità di scomparsa dell inibitore del fattore VIII. COMUNICAZIONE DI NUOVE INFORMAZIONI Lei sarà informato di qualsiasi nuova informazione relativa al presente studio che potrebbe influenzare la Sua decisione di proseguire o meno la partecipazione allo studio e dovrà firmare un nuovo modulo di consenso. Allo stesso modo, in ottemperanza alla legge del 4 marzo 2002 relativa ai diritti dei pazienti, sarà informato dei risultati globali dello studio, una volta terminato. PARTECIPAZIONE La Sua partecipazione al presente studio è completamente volontaria. Inoltre, ha il diritto di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e senza dover fornire spiegazioni. Il rifiuto o l interruzione della partecipazione non pregiudicheranno i rapporti con il Suo medico del Centro di emofilia. Anche le Autorità Sanitarie Europee (EMEA) e Nazionali, il Promotore del presente studio (IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico Mangiagalli e Regina Elena, Via Pace, 9 MILANO), il gruppo di medici organizzatori dello studio e del comitato di controllo della sicurezza o il Suo medico del Centro di emofilia hanno il diritto di bloccare lo studio, senza richiedere il Suo consenso, nel caso lo reputassero necessario nell interesse dei pazienti oppure nel caso in cui la procedura dello studio non venisse rispettata. Se venisse presa una decisione di questo tipo, Lei ne sarà tempestivamente informato e Le sarà comunque fornito il trattamento adeguato. DISPOSIZIONI LEGALI Lo studio verrà condotto in conformità con le norme di Buona pratica clinica e con la Dichiarazione di Helsinki. A garanzia della sicurezza del presente studio viene adottata ogni ragionevole precauzione. In qualità di promotore del presente studio, il Centro Angeli Bianchi Bonomi di Milano ha stipulato ha appositamente stipulato la polizza assicurativa Fondazione I.R.C.C.S. Ospedale Maggiore Policlinico "Mangiagalli e Regina Elena", che garantisce la responsabilità civile e consente di coprire i partecipanti al presente studio clinico in caso di qualsiasi danno derivante dalla partecipazione ad n esso. RISERVATEZZA DELLE INFORMAZIONI RACCOLTE Tutti i Suoi dati medici raccolti nel corso del presente studio saranno conservati in forma strettamente riservata. Per garantire l anonimato, nei documenti relativi allo studio tali dati saranno identificati dal Suo Centro di trattamento dell emofilia con un numero e con le Sue iniziali. Questo vale anche per le informazioni trasmesse elettronicamente (attraverso Internet al centro di coordinamento dello studio): i dati saranno trasmessi in formato criptato attraverso una linea Internet dedicata, bloccata, che utilizza diversi codici cifrati e altri dispositivi di sicurezza specifici per la trasmissione dei dati medici. I dati dello studio così raccolti saranno affidati agli organizzatori per essere analizzati e soddisfare così l obiettivo dello studio. I rappresentanti dell Agenzia europea per la valutazione dei farmaci (EMEA), dell Agenzia Italiana del Farmaco o di altre autorità competenti, il Promotore dello studio o i suoi rappresentanti, potranno esaminare e copiare i dati medici qualora dovessero ritenerlo necessario. I risultati saranno oggetto di pubblicazione in relazione allo studio, ma la Sua identità non sarà rivelata in nessun caso.

4 Lei dispone inoltre di un diritto di accesso, di verifica e di opposizione alla trasmissione dei dati coperti dal segreto professionale utilizzabili nell ambito del presente studio. Tali diritti possono essere esercitati presso il medico che La segue nell ambito del presente studio e che è a conoscenza della Sua identità.

5 CONTATTI Per eventuali domande in merito allo studio o ai Suoi diritti, o in caso di problemi legati allo studio, contatti i medici responsabili della sperimentazione del Suo Centro di trattamento dell emofilia: il Professor Alessandro Gringeri, al seguente n. di telefono : , Eventuali commenti, domande e qualsiasi forma di richiesta sono ben accetti. Per maggiori informazioni, non esiti a contattare il personale del centro di emofilia o il Professor Gringeri.

6 CONSENSO INFORMATO PER LA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO RESIST-EXPERIENCED PAZIENTE ADULTO (REScue Immunotolerance STudy Experienced Patients ) Studio di induzione della tolleranza immunologica nei pazienti affetti da emofilia grave di tipo A con inibitore in seguito all insuccesso di una precedente induzione della tolleranza immunologica con concentrati di FVIII senza fattore Von Willebrand. 1. Confermo di aver letto e compreso la nota informativa relativa allo studio sopra riportato e di aver avuto modo di porre domande al medico sperimentatore. 2. Ho capito che la mia partecipazione è volontaria e che sono libero di ritirare il mio consenso in qualsiasi momento presso il medico sperimentatore, per qualsivoglia ragione, senza che siano compromessi i miei trattamenti medici e i miei diritti legali. 3. Sono a conoscenza del fatto che i dati di carattere medico saranno trattati nel più totale anonimato sin dall inserimento nello studio. Autorizzo l accesso a tali dati a coloro che lavorano al presente studio. 4. Firmando il modulo di consenso, accetto di partecipare allo studio RESIST- Experienced 5. Sono d accordo/non sono d accordo (si prega di scegliere l opzione desiderata) che i miei campioni di sangue potranno essere conservati e utilizzati per ricerche future compresi eventuali test genetici. Sarò sempre contattato per ogni futura ricerca che possa implicare l uso di un mio campione di sangue al fine di approvare l utilizzo di tale campione con il consenso informato CONSENSO INFORMATO PER LA PARTECIPAZIONE ALLO STUDIO RESIST-EXPERIENCED PAZIENTE ADULTO ILPAZIENTE : Io sottoscritto/a (COGNOME e NOME) partecipare volontariamente allo studio denominato RESIST- Experienced., dichiaro di accettare di [Luogo] Data (gg/mm/aa): Firma del paziente: IL MEDICO SPERIMENTATORE: Io sottoscritto/a Dott/Dott.ssa (COGNOME e NOME) attesto di aver spiegato al/alla paziente firmatario/a lo scopo, le modalità e i potenziali rischi del presente studio e di aver risposto alle domande postemi. [Luogo] Data (gg/mm/aa): Firma del medico: