Editoriale. L epatite C negli emofilici

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1 Editoriale Vol. 94, N. 1, Gennaio 2004 L epatite C negli emofilici Massimo Franchini 1, Franco Capra 2, Dino Veneri 3, Giuliana Lo Cascio 4, Elena de Maria 2, Franco Manzato 5, Giuseppe Lippi 5, Giorgio Gandini 1 Riassunto. L infezione da virus dell epatite C (HCV) è un importante causa di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da disordini emorragici ereditari della coagulazione, trattati negli anni 70 con concentrati dei fattori della coagulazione non virus inattivati. In questo articolo, analizziamo brevemente le attuali conoscenze riguardo l infezione da HCV nei pazienti emofilici, descrivendo la prevalenza dell infezione, la frequenza dei genotipi, la storia naturale della malattia ed i più importanti fattori di rischio coinvolti nella progressione dell epatite cronica in cirrosi epatica, scompenso epatico e carcinoma epatocellulare. Infine, ci soffermiamo sui principali progressi conseguiti nel trattamento dell epatite C in questi pazienti. Parole chiave. Emofilia, epatite C, trattamento dell epatite C in emofilici Summary. Hepatitis C in hemophiliacs. Hepatitis C virus (HCV) infection is an important cause of morbidity and mortality in patients with hereditary bleeding disorders treated with non virus inactivated clotting factor concentrates during the 1970s. In this article, we briefly report the actual knowledge about HCV infection in hemophiliacs, by analyzing the prevalence of HCV infection, the genotype distribution, the natural history of the infection and the most important factors involved in the progression of chronic hepatitis into liver cirrhosis, hepatic decompensation and hepatocellular carcinoma. Finally, we describe the main advances in the treatment of HCV infection. Key words. HCV infection, hemophilia, therapy of HCV infection in hemophiliacs. Introduzione L infezione da virus dell epatite C (HCV) si osserva frequentemente nei pazienti con disordini emorragici ereditari della coagulazione trattati con concentrati dei fattori della coagulazione, prima del Infatti, prima di tale periodo, i fattori della coagulazione non venivano trattati con metodi virucidi ed erano in grado di trasmettere i virus dell epatite C, dell epatite B (HBV) e dell immunodeficienza umana (HIV) 3. L epatite C negli emofilici differisce profondamente dall infezione nei pazienti senza deficit ereditari della coagulazione, essenzialmente perché, essendo i concentrati dei fattori della coagulazione prodotti a livello industriale da pool di migliaia di donatori, spesso gli emofilici risultano co-infettati da differenti genotipi dell HCV, o dell HIV o dell HBV 4,5. Inoltre, gli emofilici rappresentano un modello unico per lo studio della storia naturale dell infezione da HCV, dal momento che per la maggior parte di essi è possibile risalire con precisione alla data di infezione, rappresentata dalla prima infusione del concentrato non virus inattivato. In questo editoriale, analizziamo brevemente le attuali conoscenza riguardo l infezione da HCV nei pazienti emofilici, descrivendo la prevalenza dell infezione, la storia naturale della malattia, i più importanti fattori di rischio coinvolti nella progressione dell epatite cronica in cirrosi epatica, scompenso epatico e carcinoma epatocellulare. Infine, ci soffermiamo sui principali progressi conseguiti nel trattamento dell epatite C in questi pazienti. 1 Servizio di Immunoematologia e Trasfusione Centro Emofilia, Azienda Ospedaliera, Verona; 2 Medicina Interna A, Dipartimento di Medicina e Sanità Pubblica, Università, Verona; 3 Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica, Divisione di Ematologia, Università, Verona; 4 Servizio di Microbiologia, Azienda Ospedaliera, Verona; 5 Istituto di Chimica e Microscopia Clinica, Azienda Ospedaliera, Verona. Pervenuto il 9 ottobre 2002.

2 M. Franchini, et al.: L epatite C negli emofilici 31 La prevalenza dell infezione da HCV e la distribuzione genotipica negli emofilici Virtualmente tutti gli emofilici trattati con concentrati dei fattori della coagulazione prima della disponibilità delle tecniche di inattivazione virale sono stati infettati dall HCV al momento della prima infusione del fattore. Infatti, i dati della letteratura riportano una prevalenza molto alta di positività sierologica per il virus dell epatite C nella popolazione emofilica, variabile dal 98% di uno studio tedesco 6 al 100% di uno studio italiano 7. Inoltre, dal momento che i concentrati dei fattori della coagulazione sono derivati dal plasma di parecchie migliaia di donatori di sangue, la distribuzione genotipica dell HCV nella popolazione emofilica riflette quella della popolazione dei donatori, mostrando una marcata variabilità etnica e geografica 8. Mentre i genotipi 1, 2 e 3 sono più frequenti nel nord Europa e nel nord America, il genotipo 4 è più diffuso nell est asiatico e nel nord Africa ed il genotipo 5 nel sud Africa. La figura 1 mostra la differente distribuzione genotipica nella popolazione emofilica riportata da cinque recenti studi 7,9-12. Figura 1. Distribuzione dei genotipi HCV: dati della letteratura. La storia naturale dell infezione da HCV negli emofilici L infezione da HCV è oggi riconosciuta come la causa più frequente di malattia cronica del fegato: si stima che circa 170 milioni di individui nel mondo risultino infettati da questo virus 13. Se l epidemiologia del virus dell epatite C è nota dal 1989, meno conosciuto è il decorso di questa infezione, dal momento che l esordio è spesso asintomatico e rimane non diagnosticato nella maggior parte dei pazienti. Per di più, la fase cronica della malattia rimane silente per parecchi anni, impedendo così di stabilire con precisione il periodo di inizio dell infezione 14. Del resto, lo studio della storia naturale dell epatite C è cruciale per la comprensione della patogenesi, delle complicanze, dei fattori prognostici di questa malattia e, in ultima analisi, per un migliore approccio terapeutico. Le informazioni più importanti riguardo la storia naturale dell infezione da HCV possono essere ottenute da studi retrospettivi su pazienti politrasfusi prima della scoperta dell HCV e su pazienti emofilici trattati prima del 1985 con concentrati dei fattori della coagulazione non virus inattivati 3,16,17. Infatti, in questi pazienti la data dell infezione può essere stabilita con precisione dal momento che la quasi totalità di essi è stata infettata al momento della prima trasfusione di emocomponenti o emoderivati 3. Sono stati recentemente pubblicati numerosi studi sull infezione da HCV negli emofilici, con lo scopo di chiarire il tempo intercorso tra l infezione e l insorgenza delle complicanze (cirrosi epatica, scompenso epatico, carcinoma epatocellulare) ed i fattori che influenzano la progressione della malattia. Studi sulla storia naturale dell epatite C nei pazienti non-emofilici mostrano che circa il 20-30% dei pazienti con epatopatia cronica sviluppa cirrosi entro 20 anni dall esposizione. Per i pazienti cirrotici, il rischio di sviluppare scompenso epatico e carcinoma epatocellulare entro 5 anni è rispettivamente del 15-20% e del 10% Gli studi sui pazienti emofilici, seppur limitati, confermano queste osservazioni. Makris et al. 18 riscontrarono cirrosi epatica in 19/63 (19%) emofilici sottoposti a biopsia epatica. Essi, inoltre, seguirono nel tempo 138 emofilici HCV positivi e osservarono che 9 di essi (6,5%) sviluppavano insufficienza epatica dopo un periodo medio di 19 anni dall infezione. Telfer e colleghi 19 studiarono retrospettivamente 255 pazienti con disordini ereditari della coagulazione ed infezione da HCV e riportarono un rischio di insufficienza epatica del 10,8% venti anni dopo il primo trattamento con concentrati non virus inattivati. Comunque, l analisi dei dati in questi due ultimi studi risultava influenzata negativamente dall elevata percentuale (40%) di pazienti coinfettati dall HIV, considerato uno dei più importanti cofattori di progressione della malattia epatica. Pertanto, le informazioni più utili sulla storia naturale dell infezione da HCV negli emofilici provengono da studi su pazienti HCV positivi ed HIV negativi. Meijer et al. 21 riportarono la presenza di cirrosi epatica in 7/45 (16%) pazienti con disturbi emorragici ereditari della coagulazione a distanza di 19 anni dall infezione.

3 32 Recenti Progressi in Medicina, 95, 1, 2004 In uno studio 7 su 88 emofilici HIV negativi con epatite cronica C, seguìti per un periodo medio di 25 anni, abbiamo osservato che 61 pazienti (69%) avevano un epatite cronica non progressiva mentre 12 (14%) sviluppavano una grave epatopatia (6 cirrosi epatica, 4 insufficienza epatica e 2 carcinoma epatocellulare) con una mortalità epato-correlata del 3%. Questi 2 ultimi studi, unitamente ad altri 20, confermano che la storia naturale dell epatite C negli emofilici ha un decorso estremamente lento, simile a quello riscontrato nei pazienti non coagulopatici. L infezione da virus HCV è riconosciuta oggi come un importante fattore di rischio per lo sviluppo di carcinoma epatocellulare Tale complicanza è stata descritta per la prima volta da Colombo et al. 27, che eseguirono uno studio su emofilici provenienti da 54 Centri negli Stati Uniti ed in Europa e riscontrarono 10 casi di carcinoma epatocellulare, tutti in pazienti cirrotici, con una prevalenza 30 volte superiore alla popolazione normale. Un importante studio prospettico italiano 28 ha valutato il rischio di sviluppare carcinoma epatocellulare in 385 emofilici: durante un follow-up di 2 anni, 6 pazienti svilupparono carcinoma epatocellulare. I principali fattori di rischio risultavano essere un età avanzata (> 45 anni) al momento dell infezione, la presenza di cirrosi, elevati valori di alfa-fetoproteina. Fattori di rischio per la progressione dell epatite C negli emofilici Gli studi retrospettivi sulla storia naturale dell epatite C negli emofilici sono importanti anche perché permettono l identificazione dei fattori in grado di influenzare la progressione della malattia 3. Parecchi studi hanno identificato l età al momento dell infezione come un importante variabile in grado di influenzare la velocità di progressione dell epatite C negli emofilici. Ad un analisi multivariata, Makris et al. 18 osservarono che pazienti con un età avanzata (> 40 anni) al momento dell infezione e con un maggior durata dell infezione da HCV (> 15 anni) avevano un maggior rischio di sviluppare una epatopatia grave. Un età superiore ai 45 anni al momento dell infezione era l unico fattore di rischio indipendente per progressione di malattia identificato da Meijer et al. 21 in 45 emofilici con epatite C. Numerosi autori 3,9-11 hanno riscontrato, inoltre, una relazione tra genotipo HCV e gravità dell epatopatia. In particolare, il genotipo 1 è stato associato ad una maggiore severità della malattia epatica, ad una più alta carica virale, ad una peggior risposta alla terapia ed, a una maggiore mortalità 3. L importanza della coinfezione da HIV per la progressione dell epatite C è stata riportata da Eyster et al. 5, i quali osservarono, in uno studio prospettico su 236 emofilici, che il 9% dei pazienti HCV ed HIV positivi e nessun paziente HCV positivo ed HIV negativo sviluppavano insufficienza epatica. Alle medesime conclusioni arrivarono Telfer e collaboratori 19, che, in uno studio re- trospettivo su 255 emofilici HCV positivi, osservarono che il rischio di sviluppare insufficienza epatica era 21 volte più elevato nei pazienti coinfettati dall HIV rispetto a quelli HIV negativi. Studi successivi 30 hanno evidenziato livelli di HCV-RNA significativamente più elevati nei pazienti HIV sieropositivi rispetto a quelli HIV sieronegativi, suggerendo che l immunodeficienza indotta dall HIV è in grado di promuovere la replicazione dell HCV con conseguente aumento del danno epatico e più rapida progressione dell epatopatia. L effetto prognosticamente negativo della coinfezione HIV ed HCV è stata notata da vari autori, tra cui Yee 20, che osservò, dopo un periodo di follow-up di 25 anni su 310 pazienti emofilici HCV positivi, una mortalità correlata all epatopatia del 3% nei pazienti HIV negativi e del 21% in quelli HIV positivi. Terapia Studi condotti su pazienti non emofilici con epatite cronica C 13,31-32 hanno dimostrato che l associazione della ribavirina alla monoterapia con interferone aumenta significativamente la percentuale di risposte virologiche persistenti (persistenza di negatività dell HCV-RNA sei mesi dopo il termine della terapia) dal 20% al 40%. Gli studi sul trattamento dell epatite cronica C negli emofilici sono invece limitati e comprendono piccole casistiche di pazienti I risultati della monoterapia con interferone nei pazienti emofilici sono stati deludenti, come osservato in uno studio italiano 36 condotto su 102 emofilici HIV negativi randomizzati a ricevere, oppure no, interferone al dosaggio di 3 MU tre volte la settimana per un anno. Dopo un periodo di follow-up di 12 mesi, solamente il 12% dei pazienti trattati mostrava una risposta completa sostenuta. La causa di questa scarsa risposta veniva attribuita dagli Autori all elevata prevalenza, nella popolazione emofilica trattata, di fattori prognostici sfavorevoli quali il genotipo 1, l alta carica virale e la lunga durata dell infezione da HCV. Un importante progresso nel trattamento dell epatite cronica C nei pazienti con disordini ereditari emorragici della coagulazione è stato rappresentato dall associazione della ribavirina all interferone, che ha permesso di ottenere percentuali di risposte virologiche simile a quelle ottenute nei pazienti non emofilici L introduzione dell interferone pegilato nella terapia dell epatite cronica C ha consentito di aumentare ulteriormente la percentuale delle risposte virologiche sostenute. Un recente studio randomizzato 39 condotto su 1121 pazienti non emofilici ha messo a confronto l associazione interferone pegilato e ribavirina, l associazione interferone e ribavirina e l interferone pegilato da solo ed ha osservato una percentuale di risposte virologiche sostenute rispettivamente del 56%, del 44% e del 29%. Sono attualmente in corso studi sull efficacia della combinazione interferone pegilato e ribavirina in pazienti emofilici con epatite cronica C.

4 M. Franchini, et al.: L epatite C negli emofilici 33 Un capitolo a parte nella terapia dell epatite cronica correlata a HCV è rappresentato dal trattamento dei pazienti non responsivi alla monoterapia con interferone. Studi su pazienti non emofilici refrattari ad un precedente ciclo di interferone hanno dimostrato che la terapia di combinazione con interferone e ribavirina è in grado di ottenere fino al 36% di risposte complete sostenute 40. Un recente studio italiano 41 condotto su 39 pazienti emofilici resistenti alla monoterapia standard ha evidenziato una percentuale di risposte virologiche sostenute del 37% dopo terapia di associazione con interferone e ribavirina. Risultati simili (33% di risposta completa) sono emersi da un nostro studio su 33 pazienti emofilici 42, che ha inoltre individuato nel genotipo 1 il più importante fattore prognostico sfavorevole di mancata risposta alla terapia. Un cenno, infine, merita il trapianto di fegato che rappresenta l unica possibilià terapeutica per gli stadi finali dell epatopatia HCV correlata (cirrosi epatica scompensata e/o carcinoma epatocellualare) 43. Inoltre, il trapianto di fegato negli emofilici infettati dall HCV è in grado di correggere stabilmente la coagulopatia. Uno studio pubblicato nel 1998 da Gordon e collaboratori 44 su 26 pazienti emofilici sottoposti a trapianto di fegato ha mostrato una soppravivenza a 3 anni dal trapianto significativamente superiore nei pazienti HIV negativi rispetto a quelli HIV positivi (83% vs. 23%) ed una correzione del fattore carente entro 24 ore dal trapianto. Conclusioni L infezione da HCV è uno dei maggiori problemi per gli emofilici trattati prima del 1985 con concentrati dei fattori della coagulazione non sottoposti ad inattivazione virale, dal momento che la quasi totalità di essi è stata infettata al momento della prima infusione. Il trattamento dei concentrati con metodi virucidi (calore, vapore, pasteurizzazione, solvente-detergente, nanofiltrazione) ed il miglioramento dei test di screening (ricerca dell HCV con metodica PCR) sulle donazioni di plasma ha notevolmente ridotto il rischio di trasmissione dell HCV con i concentrati dei fattori della coagulazione. Un ulteriore, importante progresso nel campo della sicurezza virale è rappresentato dall introduzione, all inizio degli anni 90, dei concentrati ottenuti con la tecnologia del DNA ricombinante (fattore VII, VIII, IX). Gli emofilici infettati dall HCV rappresentano un modello particolarmente adatto per lo studio della storia naturale dell epatite C, dal momento che per la maggior parte di essi è nota la data dell infezione (primo trattamento con il concentrato non virus inattivato). Inoltre, poiché risultano essere stati infettati prima del 1985 (anno di introduzione dei concentrati virus inattivati), il periodo di follow-up è sufficiente per lo studio delle complicanze a lungo termine dell infezione da HCV. I dati della letteratura mostrano che il decorso dell epatite C negli emofilici HIV negativi è lento, paragonabile a quello dei pazienti senza disturbi emorragici ereditari della coagulazione. Per quan- to riguarda il trattamento dell epatopatia cronica HCV correlata, l aggiunta della ribavirina alla terapia con interferone ha permesso di raggiungere negli emofilici percentuali di remissioni complete paragonabili ai pazienti non coagulopatici. Speranze di un ulteriore miglioramento di questi risultati derivano dall uso di combinazioni di nuovi farmaci, quali l interferone pegilato e la ribavirina. Bibliografia 1. Fried MW. Management of hepatitis C in the hemophilic patient. Am J Med 1999; 107: Lee CA. Hepatitis C infection and its management. 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5 34 Recenti Progressi in Medicina, 95, 1, Franchini M, Tagliaferri A, Rossetti G, Capra F, de Maria E, Pattacini C, Gandini G. The natural history of hepatitis C virus infection in hemophiliacs. Hematology 2001; 6: Gandini G, Franchini M, Capra F, Aprili G. Clinical relevance of serum cryoglobulins in hemophilic patients with hepatitis C virus infection. Ann Ital Med Int 1999; 14: Makris M, Preston FE, Rosendaal FR, Underwood JC, Rice KM, Triger DR. The natural history of chronic hepatitis C in hemophiliacs. Br J Haematol 1996; 94: Telfer P, Sabin C, Devereux H, Scott F, Dusheiko G, Lee C. The progression of HCV-associated liver disease in a cohort of hemophilic patients. Br J Haematol 1994; 87: Yee TT, Griffioen A, Sabin CA, Dusheiko G, Lee CA. The natural history of HCV in a cohort of hemophilic patients infected between 1961 and Gut 2000; 47: Meijer K, Haagsma EB, Kok T, Schirm J, Smid WM, van der Meer J. 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Haemophilia 2002; 8 (proposto per la pubblicazione). 43. Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Longterm outcome of hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl Med 1996; 334: Gordon FH, Mistry PK, Sabin CA, Lee CA. Outcome of orthotopic liver transplantation in patients with haemophilia. Gut 1998; 42: Indirizzo per la corrispondenza: Dott. Massimo Franchini Ospedale Policlinico Servizio di Immunoematologia e Trasfusione Centro Emofilia Piazzale L. Scuro, Verona mfranchini@mail.univr.it