Capitolo 13 Terapia chirurgica 323

Transcript

1 Capitolo 13 Terapia chirurgica TERAPIA CHIRURGICA In questo capitolo viene presa in considerazione la patologia aterosclerotica carotidea e il suo trattamento chirurgico ai fini di prevenzione dell ictus cerebrale ischemico. La neurochirurgia per ictus emorragico e la chirurgia carotidea in urgenza ed emergenza sono già state trattate nel Capitolo 10. La chirurgia carotidea per la prevenzione dell ictus cerebrale ischemico è in continua evoluzione per due ragioni essenziali. La prima deriva dal fatto che ancora oggi non sono del tutto comprese le relazioni tra patologia carotidea e disequilibri emodinamici, tromboembolici e tissutali che sono alla base dell evento ischemico cerebrale. Spesso si osservano discrepanze tra quadri anatomo-patologici vasculo-cerebrali seriamente compromessi senza rilevanti deficit clinico-neurologici (è il caso di stenosi gravi od occlusioni vascolari del tutto asintomatiche, e/o infarti e atrofie cerebrali silenti) e, viceversa, quadri clinici eclatanti di ictus anche invalidanti associati a lesioni anatomo-patologiche minime (infarti cerebrali più o meno estesi e ateromasie vascolari modeste). Sono quindi necessarie conoscenze più approfondite per definire meglio e in modo più preciso e completo il concetto di lesione carotidea a rischio, e quindi eleggibile per la chirurgia, le cui evidenze derivano ancora oggi da studi di indiscussa rilevanza, ma non proprio recenti. Questi inoltre, sono basati su parametri (p.es. il semplice grado di stenosi carotidea) che segnalazioni, sempre più fondate in letteratura, indicano come incompleti (col grado di stenosi sarebbe opportuno considerare la tipologia della lesione). Questi stessi studi oggi, infatti, vengono sottoposti a revisioni, e nuovi studi sono in corso, per analizzare più parametri e per fornire modelli più completi ed efficaci di previsione di rischio. La seconda ragione, non del tutto disgiunta dalla prima, deriva dal fatto che qualunque intervento invasivo, terapeutico ma anche diagnostico, comporta già di per sé rischi spesso imprevedibili, che devono essere sempre più minimizzati al fine di rendere l intervento una scelta giustificata nei confronti di approcci non invasivi di dimostrata e sempre maggiore efficacia. In tal senso, sono in continua evoluzione e affinamento le tecniche chirurgiche, che diventano sempre più sicure e sempre meno invasive per ridurre al minimo il rischio dell intervento. Anche in questo caso gli studi tuttora presi in considerazione, che dimostrano il vantaggio della chirurgia rispetto alla terapia medica, andrebbero rivisti e si rendono quindi necessari ulteriori ricerche alla luce di risultati sempre più soddisfacenti dell atto operatorio. Inoltre le metodiche endovascolari hanno subito in questi ultimi anni una rapida evoluzione tecnologica che ha permesso di raggiungere risultati di rilievo. Tali risultati pongono il problema di un confronto basato sull evidenza e quindi su studi controllati tra chirurgia tradizionale e tecniche endovascolari. Per intanto, in mancanza di risultati sufficienti da studi randomizzati e controllati tuttora in corso, e nonostante sia evidente dalla letteratura il progressivo miglioramento delle metodiche endovascolari, appare oggi ancora indicato nella maggior parte dei casi l atto chirurgico tradizionale tranne in casi in cui questo risulti di difficoltosa esecuzione o si associ a rischio operatorio elevato. Pertanto si può affermare che in questo settore numerose sono ancora oggi le discussioni sulle indicazioni, le modalità operative diagnostiche e terapeutiche, il timing, i controlli e i risultati, argomenti sui quali la letteratura offre considerazioni spesso contrastanti. Da ciò emerge la profonda esigenza di ulteriori studi controllati, condotti rigidamente alla luce di tecniche diagnostiche e terapeutiche sempre più evolute, sicure, efficaci e sempre meno invasive, ma anche considerando diversi parametri oltre al semplice grado di stenosi, compresi i fattori di rischio e di comorbosità associati IL RUOLO DELLA CHIRURGIA CAROTIDEA Vi è comune accordo nel riconoscere l importanza della chirurgia carotidea nella prevenzione dell ictus cerebrale ischemico. Vi è anche univocità nel ritenere la biforcazione carotidea al centro dell attenzione in questo settore perché è il distretto anatomico più facilmente raggiungibile da metodiche diagnostiche e chirurgiche (rispetto a distretti più prossimali dell arco aortico e origine dei tronchi sovra-aortici o più distali intracranici), ma soprattutto perché essa è la sede più frequente della patologia aterosclerotica coinvolta nel meccanismo dell ischemia cerebrale su base aterotromboembolica.

2 324 SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane Sintesi 13-1 Nel caso di stenosi carotidea sintomatica, la endoarteriectomia comporta un modesto beneficio per gradi di stenosi tra 50% e 69% (NNT 22 per ogni ictus ipsilaterale, NNT non significativo per ictus disabilitante e morte), ed un elevato beneficio per stenosi tra 70% e 99% (NNT 6 e 14 rispettivamente), purché in assenza di near occlusion. In pazienti con near occlusion il beneficio è marginale. In pazienti con un elevato punteggio di rischio secondo i modelli fino ad oggi validati, il vantaggio dell intervento è ancora maggiore (NNT 3), mentre in pazienti con un basso punteggio il vantaggio è assai dubbio (NNT 100). Raccomandazione 13.1 Grado A Nella stenosi carotidea sintomatica (entro 6 mesi) uguale o maggiore del 70% (valutata con il metodo NASCET) è indicata l endoarteriectomia carotidea. Raccomandazione 13.2 Grado A Nella stenosi carotidea sintomatica inferiore al 50% (valutata con il metodo NASCET) l endoarteriectomia carotidea non è indicata. Nel Joint Study of Extracranial Arterial Occlusions ( ) 1 furono sottoposti ad angiografia pazienti sintomatici per ischemia cerebrale e quasi la metà presentavano importanti lesioni vascolari aterosclerotiche extracraniche nettamente predominanti rispetto a quelle intracraniche, e con le stenosi di gran lunga più numerose rispetto alle occlusioni. La biforcazione carotidea era il sito più frequentemente interessato, seguito dall origine dell arteria vertebrale. Ma la sola presenza della placca aterosclerotica carotidea in soggetti sintomatici per ischemia cerebrale non basta certo a giustificare il suo rapporto patogenetico con l ictus, rapporto che invece viene ampiamente dimostrato proprio attraverso i più importanti studi chirurgici randomizzati prospettici sull endoarteriectomia carotidea (EC) in pazienti sintomatici, nei quali la rimozione della placca si associa a significativa riduzione d incidenza di ictus rispetto al gruppo trattato con sola terapia medica (North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial NASCET e European Carotid Surgery Trial ECST). 2,3 Da questi studi si evince un concetto fondamentale: la lesione aterosclerotica, che determina una stenosi carotidea superiore a un certo grado, è a rischio (quindi meritevole di soluzione chirurgica) se già sintomatica, cioè in relazione con almeno un episodio di ischemia cerebrale transitoria o minor stroke, verificatosi nei 6 mesi precedenti (per convenzione in questi studi). Ciò suggerisce un altro concetto altrettanto importante ma meno semplice da definire e da dimostrare: quello di stenosi carotidea, superiore a un certo grado e con determinate caratteristiche di composizione e morfologia, ugualmente a rischio anche se ancora silente cioè asintomatica, vale a dire non in relazione con episodi clinici manifesti di ischemia cerebrale. In più rimane ancora da definire il significato prognostico dell ischemia cerebrale silente, anche perché talune lesioni clinicamente silenti, evidenziate alla tomografia computerizzata (TC) e/o alla risonanza magnetica (RM) ed abitualmente imputate ad ischemie, sono oggi sempre più ascritte a microemorragie, mentre altre, pur ischemiche, non sono in relazione patogenetica con la stenosi carotidea ma con embolie cardiogene o con sindromi lacunari INDICAZIONI CHIRURGICHE STENOSI CAROTIDEA SINTOMATICA Senza dubbio possiamo affermare che i pazienti con stenosi carotidea sintomatica sono maggiormente a rischio di ictus rispetto a quelli con stenosi carotidea asintomatica di pari grado. 2-7 Lo studio NASCET riporta, per pazienti con stenosi carotidea sintomatica tra il 70% e 99%, un incidenza annuale di ictus del 13% entro il primo anno e del 35% a cinque anni, mentre lo studio Asymptomatic Carotid Endarterectomy Trial (ACAS) per pazienti con stenosi carotidea asintomatica tra il 60% e 99% riporta un incidenza annuale di ictus solo del 2% (in entrambi gli studi i dati si riferiscono ai gruppi di controllo di pazienti trattati con sola terapia medica). 8 Lo studio NASCET ha dimostrato che l EC è sicuramente efficace nella riduzione del rischio ipsilaterale, quando il grado di stenosi è superiore al 70% (metodo NASCET). L NNT per questi pazienti in termini di riduzione di ictus ipsilaterale disabilitante a due anni è 8 e a cinque anni è 13,2. È verosimile che il massimo beneficio ottenibile dall intervento sia relativo a sottogruppi di pazienti che presentino il rischio più elevato di ictus (evento recente, sintomi cerebrali e non oculari, placca ulcerata, sesso maschile, età più avanzata; RCP consensus statement 1998, ECST). Una recente analisi del NASCET ha dimostrato un maggior beneficio a 2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica per la stenosi carotidea sintomatica superiore al 70% in età più avanzata: per età >75 anni la riduzione assoluta del rischio di ictus era del 28,9% con NNT 3; per età tra 65 e 74 anni era del 15,1% con NNT 7; per età <65 anni la riduzione assoluta del rischio di ictus era 9,7% con NNT Nel caso di stenosi inferiori al 50% (metodo NASCET) sono stati dimostrati svantaggi per il metodo chirurgico, che non deve essere quindi eseguito. Per i pazienti con stenosi fra il 50% ed il 69% (metodo NASCET) è stato dimostrato un certo grado di vantaggio (NNT=21), ai limiti della significatività statistica (P=0,054). Anche per questo gruppo valgono le stesse considerazioni di possibile maggior beneficio in sottogruppi di pazienti a più elevato rischio di ictus. La stessa ri-analisi del NASCET ha dimostrato un più netto beneficio a 2 anni della terapia chirurgica rispetto alla terapia medica in questi pazienti di età superiore a 75 anni con riduzione assoluta del rischio di ictus pari al 17,3% corrispondente ad un NNT di 6. 9

3 Capitolo 13 Terapia chirurgica 325 Anche una revisione sistematica della Cochrane Collaboration ha confermato l efficacia dell EC nel ridurre il rischio di ictus e morte in pazienti con stenosi sintomatica >50% secondo il metodo NASCET (>70% secondo il metodo ECST), a patto che il tasso di complicanze perioperatorie sia mantenuto al di sotto del 6%. 10 Una recente metanalisi 11 dei dati su singoli pazienti degli studi ECST, NASCET e Veterans, ha analizzato casi con anni/paziente di follow-up. L intervento chirurgico ha provocato un aumento (2,2%, P=0,05) del rischio di ictus ipsilaterale a 5 anni nei pazienti con stenosi inferiore al 30% (metodo NASCET), non ha prodotto effetti significativi per stenosi 30%-49% ( 3,2%; P=0,6), ha avuto un beneficio marginale nel caso di stenosi 50%-69% ( 4,6%; P=0,04), ed ha prodotto un elevato beneficio in caso di stenosi 70%-99% senza near occlusion (definita come stenosi grave con evidenza di flusso ridotto nella carotide interna distale, per ritardato arrivo del contrasto e/o presenza di flusso collaterale: 16%; P<0,001). In caso di near occlusion, invece, vi era una tendenza favorevole a 2 anni ( 5,6%; P=0,19), ma nessun effetto a 5 anni (1,7%; P=0,9). Il beneficio aumenta col crescere della stenosi anche all interno del campo 70%-99%, e diviene significativo per ictus disabilitante o fatale solo al di sopra dell 80%. Anche se, indubbiamente, altri fattori determinano l effetto della EC, sicuramente il grado di stenosi rimane il principale predittore. Inoltre la problematica sui pazienti con stenosi carotidea sintomatica è ancora aperta, in quanto è stato dimostrato un valore predittivo variabile oltre che con il grado di stenosi, anche con il tipo di sintomo. Nello stesso studio NASCET, nel sottogruppo di pazienti sintomatici con stenosi della carotide interna tra 70% e 99% trattati con terapia medica, l incidenza di ictus a 24 mesi risultava del 17% per quelli che avevano presentato amaurosis fugax e risultava, invece, del 44% per quelli che avevano presentato sintomi non oculari. 12 Va tenuto tuttavia presente che il rischio di ictus per una stenosi 70%-99% non operata è in media del 20%. Ciò significa che, limitandoci a considerare il grado di stenosi, l 80% dei pazienti che verrebbero operati, lo sarebbero inutilmente. Recentemente Rothwell e coll. 13 hanno cercato perciò di valutare quali fattori potessero meglio predire il beneficio dell intervento, ed anche il rischio operatorio intrinseco. È verosimile che, ove il rischio operatorio sia considerevolmente più basso di quello osservato negli studi i cui dati hanno contribuito alla elaborazione del modello proposto da Rothwell, la trasposizione del rischio non sia automatica; ciò in linea teorica vale anche per il rischio medico, che potrebbe oggi essere minore in virtù di terapie più efficaci. In ogni caso, il modello elaborato da Rothwell e coll. sui dati ECST ha identificato alcuni fattori predittivi di peggiore prognosi in assenza di intervento, ed altri predittivi di maggior rischio chirurgico, i quali, opportunamente trasformati in punteggio, hanno consentito di trarre le seguenti conclusioni. Se l NNT globale per stenosi 70%-99% è 14, esso diviene 100 in caso di meno di 4 punti, mentre diviene 3 in caso di 4 o più punti. Il punteggio viene così assegnato: 1 per evento cerebrale piuttosto che oculare, 1 per irregolarità di superficie della placca ateromasica carotidea, 1 per eventi negli ultimi due mesi, 1 per ogni decile di stenosi da 70% a 99%, 0,5 per sesso femminile, 0,5 per malattia vascolare periferica, e 0,5per PA sistolica >180 mm Hg. Naturalmente nuovi fattori dovranno essere tenuti in considerazione, e nuovi modelli elaborati, onde consentire una indicazione sempre più personalizzata per i pazienti, man mano che nuove evidenze si rendono disponibili. Ad esempio, la presenza di un evento lacunare piuttosto che territoriale, e quindi meno verosimilmente correlato alla stenosi, 14 oppure la presenza alla TC di leucoaraiosi, che potrebbe far aumentare sia il rischio, sia il beneficio dell intervento chirurgico. 15 Inoltre, secondo questi modelli di analisi, l età non risulta fattore di per sé limitante l accesso all opzione chirurgica. 16 In una recente ri-analisi dei dati ECST e NASCET da parte di PM Rothwell e coll. il beneficio dalla chirurgia è risultato maggiore per i pazienti di sesso maschile, di età superiore a 75 anni e per quelli randomizzati entro due settimane dall evento ischemico cerebrale, con NNT per prevenire un ictus ipsilaterale a 5 anni di 9 per gli uomini e di 36 per le donne; di 5 per i pazienti di età superiore a 75 anni e di 18 per i pazienti di età inferiore a 65 anni; di 5 per i pazienti randomizzati entro le prime due settimane dall evento clinico ischemico e di 125 per i pazienti randomizzati dopo più di dodici settimane. 17 Considerando che l NNT per l EC in Raccomandazione 13.3 a Grado A Nella stenosi carotidea sintomatica compresa fra il 50% ed il 69% (valutata con il metodo NASCET) l endoarteriectomia carotidea è indicata anche se il beneficio è modesto, almeno per i primi anni di follow-up, pur crescendo negli anni successivi. Raccomandazione 13.3 b Grado A Nella stenosi carotidea sintomatica compresa fra il 50% ed i 69% (valutata con il metodo NASCET) l endoarteriectomia carotidea è indicata con netto beneficio solo nei pazienti a più alto rischio meglio se definito con modelli predittivi validati (pazienti con ischemia recente, sintomi cerebrali e non oculari, placca ulcerata, età più avanzata, di sesso maschile, non diabetici).

4 326 SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane caso di stenosi carotidea asintomatica è 100, risultano importanti e fanno la differenza dal punto di vista terapeutico la precocità dell intervento dopo la comparsa dei sintomi specifici, e dal punto di vista patogenetico, evidentemente il fattore (o i fattori) che rendono la placca attiva. Sono auspicabili quindi, in caso di sintomaticità, una diagnosi più precoce possibile della stenosi carotidea e una terapia chirurgica, qualora indicata, altrettanto precoce, possibilmente entro le prime due settimane dall evento clinico. Ciò richiede evidentemente un livello sufficiente di organizzazione sanitaria territoriale che possa prevedere una corretta informazione nella popolazione e un efficiente preparazione, collaborazione e integrazione di diversi operatori sanitari coinvolti di area medica generale e specialistica. Sintesi 13-2 Le evidenze sull efficacia dell endoarteriectomia nella stenosi carotidea asintomatica sono state definite anche se sono auspicabili revisioni sistematiche che stratifichino i vari fattori di rischio medico e chirurgico, onde individuare i sottogruppi a maggior rischio di ictus se non operati e quindi a netto beneficio dall intervento, che risulta evidente e con vantaggio progressivo negli anni a partire solo dal terzo anno successivo alla procedura. Raccomandazione 13.4 Grado A L intervento di endoarteriectomia in caso di stenosi carotidea asintomatica uguale o maggiore al 60% (valutata con il metodo NASCET) è indicato solo se il rischio perioperatorio di complicanze gravi è inferiore al 3% e comunque offre un beneficio modesto in termini di riduzione assoluta di rischio INDICAZIONI CHIRURGICHE STENOSI CAROTIDEA ASINTOMATICA L indicazione chirurgica nei soggetti asintomatici resta ancora oggi senz altro più discussa che nei sintomatici, anche se i dati relativi allo studio ACAS indicano un beneficio dell EC in soggetti asintomatici con stenosi carotidea uguale o superiore al 60% (valutata con il metodo NASCET), che si mostra solo a cinque anni. In questo studio infatti l EC è risultata efficace in pazienti con stenosi carotidea asintomatica tra il 60% e il 99%, e solo alla condizione di un tasso di complicanze perioperatorie gravi (ictus invalidanti o morte) inferiore al 3%. A 5 anni la riduzione significativa di eventi gravi (ictus invalidanti o morte) era pari al 2,6% (NNT=38) e quella relativa agli ictus non disabilitanti del 5,9% (NNT=17). 18 Proprio basandosi sui risultati dello studio ACAS una Review di Linee Guida e Consensus Statement Multidisciplinare della National Stroke Association, 19 conferma una raccomandazione dell American Heart Association per l EC in lesioni carotidee asintomatiche di almeno 60% di stenosi con un rischio chirurgico accettabile inferiore al 3%. È altrettanto vero però che una metanalisi, 20 condotta su cinque studi con pazienti con stenosi asintomatica superiore al 50%, conclude che l EC per stenosi asintomatiche riduce sì l incidenza di ictus ipsilaterale, ma con basso beneficio assoluto (rischio assoluto 4,7% a 3 anni per il gruppo chirurgico vs. 7,4% per il gruppo medico; riduzione assoluta di rischio 2,7%; NNT 37). Pertanto non dovrebbe essere raccomandata routinariamente, ma identificando i sottogruppi ritenuti ad alto rischio. A pressoché identica conclusione è giunta una successiva revisione Cochrane, nella quale sono stati rivalutati quattro studi, per un totale di pazienti (rischio assoluto 4,9% a 3 anni per il gruppo chirurgico vs. 6,8% per il gruppo medico; riduzione assoluta di rischio 1,9%; NNT 52). 21 Occorre inoltre tener presente la possibilità che il miglioramento dei risultati della terapia medica in evoluzione (ad esempio l effetto aggiuntivo stabilizzante della placca da parte delle statine) possa portare ad un ulteriore riduzione del già modesto vantaggio della EC in caso di stenosi asintomatica. In definitiva, le evidenze mostrano, in caso di stenosi carotidea asintomatica, benefici minori della chirurgia rispetto alla stenosi carotidea sintomatica e tali benefici sono ancora in via di definizione, e quindi ancora in discussione. Sono d altronde ben note le controversie documentate in letteratura sul trattamento chirurgico delle stenosi carotidee asintomatiche e sullo stesso studio ACAS Le principali critiche mosse a quest ultimo sono: il beneficio chirurgico per le donne è stato molto meno evidente che per i maschi (probabilmente per il maggior rischio perioperatorio nelle donne); la riduzione del rischio di ictus è stata indipendente dal grado di stenosi e dalla condizione della carotide controlaterale; ben 19 procedure chirurgiche si sono dimostrate necessarie per prevenire 1 ictus (solo 5-6 richieste per prevenire 1 ictus nei sintomatici); il modello proposto di screening non invasivo con Doppler a onda continua (continuous wave, CW) nella popolazione, adottato nello studio, non sembra proponibile nella realtà per il rapporto costo/beneficio sfavorevole e per la scarsa affidabilità della metodica. 26 Secondo una recente analisi sui dati dello studio NASCET, inoltre, il 45% circa degli ictus osservati durante il follow-up dei pazienti che avevano una stenosi carotidea asintomatica alla prima valutazione non era attribuibile alla lesione carotidea. 27 Questi dati implicherebbero che il beneficio assoluto dell EC nella prevenzione dell ictus, in soggetti con stenosi carotidea asintomatica, potrebbe essere sovrastimato.

5 Capitolo 13 Terapia chirurgica 327 Anche l ACST (Asymptomatic Carotid Surgery Trial) di recente pubblicazione conferma il netto beneficio (anche se modesto in termini di riduzione assoluta di rischio) della chirurgia nei confronti della terapia medica conservativa in pazienti di età inferiore a 75 anni con stenosi carotidea asintomatica uguale o superiore al 70%, includendo un tasso di complicanze gravi perioperatorie (morte o ictus) intorno al 3% circa, dimostrando però solo a 5 anni dall intervento un dimezzamento statisticamente significativo di incidenza di ictus in caso di EC piuttosto che terapia medica (6% circa vs 12% circa; riduzione di rischio assoluta pari a 1,2% all anno). 28 È opinione comunque degli stessi Autori che le curve osservazionali a 5 anni di follow-up suggeriscono per un ipotetico periodo di follow-up maggiore un ulteriore guadagno del beneficio della chirurgia rispetto alla terapia medica. In tale studio l analisi dei sottogruppi mostra inoltre un beneficio della chirurgia: a) sia negli uomini (con significatività statistica) sia nelle donne (senza significatività statistica; anche l ACAS mostra scarso beneficio della chirurgia nelle donne). Valutando i dati combinati di ACAS e ACST, l effetto nelle donne sembra significativamente inferiore rispetto agli uomini (Figura 13 1), se pure con la cautela necessaria nell analisi di sottogruppi non pianificati; 29 b) maggiore in caso di ipercolesterolemia, minore ma significativo anche in caso di normocolesterolemia; c) con significatività statistica sia per stenosi inferiori a 80% che per stenosi tra 80% e 99%, mentre l ACAS mostra scarso beneficio della chirurgia per stenosi serrate; d) per pressione arteriosa sistolica maggiore o minore di 160 mm Hg, senza differenza statisticamente significativa; e) per placche ecograficamente di tipo soft o di tipo hard, senza differenza statisticamente significativa; f) per presenza o meno di diabete mellito, di ischemia miocardica, di occlusione carotidea controlaterale, di sintomi controlaterali, di intervento controlaterale, senza differenze statisticamente significative. Non è da sottovalutare inoltre il dato secondo il quale nell ACST la chirurgia comporta una riduzione di incidenza di ictus carotidei prevalentemente omolaterali nei pazienti operati rispetto a quelli trattati con terapia medica ma anche in parte di ictus carotidei controlaterali (grazie ai circoli collaterali del Willis). L esclusione di questo dato, come sottolineato dagli stessi Autori, porta probabilmente ad una sottostima del beneficio della chirurgia. Una recentissima revisione Cochrane sull efficacia dell EC nella stenosi asintomatica porta in definitiva alle seguenti conclusioni: 30 Eventi/pazienti Sottogruppo Chirurgico Medico Odds ratio IC 95% Uomini ACST 51/ /1023 0,50 0,35 0,72 ACAS 18/544 38/547 0,46 0,26 0,81 Totale Donne ACST ACAS Totale 69/ /539 15/281 46/ / /537 14/287 48/824 0,49 0,90 1,10 0,96 0,36 0,66 0,55 1,49 0,52 1,82 0,63 1,45 0 0,5 1,0 1,5 odds ratio (IC 95%) Figura Effetto dell endoarteriectomia più trattamento medico rispetto al trattamento medico da solo nella stenosi carotidea asintomatica, considerando l endpoint combinato di tutti gli ictus più decesso intrae peri-operatorio, per un followup medio di 2-3 anni (quindi, probabilmente, sottostimando i benefici a lungo termine). Si osserva una differenza tra uomini e donne, significativa combinando i due studi, che può essere però spiegata anche dalla scarsa potenza (da Rothwell PM, 29 adattata).

6 328 SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane a) malgrado un rischio di ictus perioperatorio e di morte di circa il 3%, la EC riduce il rischio assoluto di ictus (ipsilaterale, ma anche controlaterale) dell 1% per anno nei primi anni dopo l intervento; b) la riduzione potrebbe essere maggiore con un follow-up più lungo; c) se il tasso di complicanze fosse maggiore, ogni beneficio sarebbe annullato; d) le donne sembrano non giovarsi dell intervento, ma questa tendenza potrebbe essere smentita da un follow-up più lungo; e) i dati sull effetto dell età non sono chiari, e mancano informazioni sull effetto del grado di stenosi; f) appare quindi prioritario acquisire nuovi dati, prolungando il follow-up e includendo nuovi pazienti negli studi in corso. Per quanto riguarda l analisi dei sottogruppi di pazienti a rischio con stenosi carotidea asintomatica ulteriori dati potranno derivare dall ACSRS (Asymptomatic Carotid Stenosis and Risk of Stroke), tuttora in corso, che sta controllando pazienti seguiti per 5 anni, mediante follow-up semestrale, e sta valutando l incidenza di ictus e morte. 31 Tali pazienti, portatori di stenosi carotidea asintomatica, sono divisi in due gruppi (in rapporto 1:2): stenosi 50%-70% e stenosi 71%-99%. Vengono trattati con sola terapia medica e l indagine ultrasonografica si avvale del supporto di un programma computerizzato per definire il tipo di placca (ecogenicità e disomogeneità). L obiettivo principale sarà quello di selezionare i criteri per identificare il sottogruppo di pazienti con stenosi carotidea asintomatica a più alto rischio, cioè con incidenza annuale di ictus almeno del 4%. Da questi dati emerge la seguente considerazione. L intervento chirurgico in caso di stenosi carotidea asintomatica è da considerarsi una sorta di investimento a lungo termine in quanto i benefici non sono dimostrabili nel breve tempo, anzi nei primi due anni dall intervento il vantaggio dell intervento è in negativo in quanto il tasso di complicanze perioperatorie può superare quello del rischio di ictus spontaneo. A distanza di oltre tre anni dall intervento, invece, il beneficio sembra diventare sempre maggiore negli anni in quanto il rischio di ictus nel paziente operato rimane relativamente basso mentre aumenta progressivamente il rischio di ictus nel paziente di controllo non operato. È da ritenersi invece l opposto per il paziente con stenosi carotidea sintomatica in cui l incidenza di ictus grave o disabilitante, se il paziente non viene operato, è relativamente molto alto nelle prime settimane e poi progressivamente meno alto col passare del tempo e comunque tale per cui può essere tollerato un tasso comunque accettabile di complicanze anche gravi perioperaorie. Altre considerazioni che emergono dall analisi della letteratura e correlabili alla stenosi carotidea asintomatica sono le seguenti: molti studi dimostrano che il decorso naturale dei pazienti con stenosi carotidea asintomatica prevede un rischio molto elevato di ictus non disabilitante ed un più basso rischio, comunque non trascurabile, di ictus disabilitante senza sintomi premonitori, 5,32-37 stimato in letteratura inferiore al 5% per anno (2% per anno nello studio ACAS e 25% a 5 anni nello studio ECST per la stenosi controlaterale asintomatica >90% equivalente a >80% con metodo ACAS-NASCET); anche facendo riferimento alla prognosi a lungo termine, il rischio annuale di ictus ipsilaterale in pazienti con stenosi asintomatica rimane dell ordine del 2%, 38 mentre si osserva un maggior rischio di infarto cardiaco e di morte vascolare non correlata ad ictus, che richiede un intervento medico globale di prevenzione; vengono oggi studiati modelli di screening nella popolazione con fattori di rischio in prevenzione primaria per la diagnosi precoce della stenosi carotidea asintomatica, modelli in cui viene anche analizzato il costo/beneficio sia dello screening sia dell eventuale intervento chirurgico quando ritenuto opportuno. Sono stati infatti effettuati studi costo/beneficio sul modello di screening adottato nello studio ACAS. Alcuni di essi hanno concluso che i costi previsti per lo screening nella popolazione e per il trattamento chirurgico sarebbero comunque di molto superiori ai benefici previsti, tenendo presente che la riduzione dell incidenza di ictus è più modesta nel paziente chirurgico asintomatico rispetto a quello sintomatico. 39 Alcuni studi di questo tipo concludono che uno screening nella popolazione con bassa prevalenza di stenosi carotidea è ingiustificato e potenzialmente pericoloso, mentre uno screening effettuato in gruppi di soggetti ad alta prevalenza di stenosi carotidea con fattori di rischio vascolare comporta netti benefici ma è costoso. 40 Ma vengono anche proposti altri modelli di screening per migliorarne il rapporto

7 Capitolo 13 Terapia chirurgica 329 costo/beneficio, come, ad esempio quello da condurre in una popolazione con alta prevalenza di stenosi carotidea (20-40%). Recenti studi epidemiologici, anche italiani, hanno calcolato alte prevalenze di stenosi carotidea asintomatica in popolazioni con fattori di rischio classici per aterosclerosi Altre proposte per migliorare il rapporto costo/beneficio possono essere, ad esempio, il contenimento dei costi dello stesso screening e delle procedure chirurgiche, compreso il costo dell ospedalizzazione, nonché la riduzione ulteriore delle complicanze perioperatorie e della diagnostica (evitando l angiografia pre-operatoria) e, come già detto, una migliore definizione di rischio di lesione carotidea e una migliore selezione dei sottogruppi di pazienti con stenosi carotidea asintomatica a maggior rischio e quindi meritevoli di soluzione chirurgica. Per una più completa e soddisfacente definizione delle indicazioni chirurgiche, specie nella stenosi carotidea asintomatica, occorrono quindi ulteriori conoscenze e studi più approfonditi, ad esempio: epidemiologici di popolazione; di inquadramento del singolo paziente relativamente alla patologia specifica e alla sua situazione sistemica; sulle metodiche diagnostiche; sulle tecniche operatorie e di monitoraggio intra- e post-operatorio immediato e a distanza; di ricerca multidisciplinare applicata e integrata, che analizzi tipi di lesioni, tipi di interventi, risultati, considerazioni socio-economiche, ed etico-professionali TEST DIAGNOSTICI PRE-OPERATORI Nell ottica suesposta va riconosciuta un indubbia importanza alla valutazione in toto del paziente, ricordando che l arteriopatia steno-ostruttiva carotidea fa spesso parte di un quadro di arteriopatia aterosclerotica sistemica, per cui vanno accuratamente studiati e trattati gli eventuali altri distretti vascolari interessati e i fattori di rischio associati, che potranno influenzare la condotta e il risultato chirurgico Indagine cardiologica e inquadramento sistemico Deve essere eseguita un attenta indagine cardiologica, in particolare per la diagnosi di malattia coronarica spesso coesistente e silente (vedi anche ). La malattia coronarica contribuisce in larga misura a determinare la mortalità perioperatoria, nonostante la terapia medica È dimostrato che l intervento selettivo per la malattia coronarica può migliorare significativamente la mortalità precoce e a distanza dopo EC. 53,54 Anche in pazienti in cui l EC non è indicata, l aterosclerosi carotidea viene considerata un importante marcatore di quella coronarica. 55,56 È stato calcolato che nel soggetto asintomatico con stenosi carotidea il rischio annuale di infarto miocardico è del 5%-9%, e quindi addirittura superiore a quello annuale di ictus ipsilaterale. 56 Esistono parametri clinici per individuare i pazienti coronaropatici da sottoporre a test per la diagnosi di malattia coronarica. 57 Nei pazienti in grado di eseguire un esercizio fisico, le indagini di scelta sono costituite dal test ergometrico e dalla scintigrafia miocardica da sforzo, che, utilizzati in sequenza, consentono di identificare una cardiopatia ischemica silente in circa il 25%-40% dei pazienti cerebrovascolari Nei pazienti non in grado di eseguire l esercizio fisico, possono essere eseguiti test alternativi quali la scintigrafia miocardica al tallio-dipiridamolo, 52 o l ecocardiografia con dipiridamolo o dobutamina. La coronarografia è indicata nei pazienti ad alto rischio per la presenza di angina e/o ischemia a bassa soglia al test ergometrico, estesi difetti reversibili di perfusione alla scintigrafia miocardica, multiple aree di asinergia segmentaria all ecocardiografia da stress. Lesioni coronariche gravi sono riscontrabili nel 65% della popolazione globale dei pazienti con malattia cerebrovascolare extracranica e nel 40% di quelli senza sintomi di cardiopatia ischemica. 63 Per quanto riguarda la chirurgia combinata carotidea/coronarica, è stata condotta una metanalisi su 56 reviews che riportano 3 strategie operative: chirurgia carotidea e coronarica simultanea, chirurgia carotidea seguita da quella coronarica, e viceversa. Sulla base di tale metanalisi la American Heart Association indica che l incidenza di ictus perioperatorio è simile nella prima e seconda strategia, mentre è statisticamente più alto nella terza. 64 Inoltre, la frequenza di infarto miocardico e morte è maggiore nella seconda. La strategia ottimale dovrebbe, quindi, essere stabilita da studi prospettici randomizzati che al momento non esistono. Nei protocolli di sequenza adottati in molti Centri, nei pazienti in cui prevalgono i sintomi cardiaci Raccomandazione 13.5 a Grado D La coronarografia è indicata nei pazienti candidati all endoarteriectomia carotidea con evidenza clinica, o ai test strumentali non invasivi, di grave coronaropatia. Raccomandazione 13.5 b Grado D Nei pazienti candidati all endoarteriectomia carotidea, con grave coronaropatia associata, è indicato valutare anche l opportunità della rivascolarizzazione coronarica. Il timing prevede o la modalità sequenziale, dando precedenza all intervento nel distretto prevalentemente compromesso sul piano clinico, o la simultaneità.

8 330 SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane Raccomandazione 13.6 In caso di stenosi carotidea sintomatica, nella decisione sul timing dell endoarteriectomia è indicato considerare sia le caratteristiche dell evento clinico che i reperti della TC cerebrale: a. Grado A in caso di TIA, minor stroke o deficit neurologico stabilizzato con TC normale o con lesioni minime è indicata la chirurgia quanto più precoce possibile, cioè entro le prime due settimane dall evento clinico; b. Grado C in caso di in caso di ictus disabilitante o infarto esteso e/o edema cerebrale alla TC non è indicata la chirurgia precoce. (angina instabile, scompenso) ed in presenza di stenosi carotidea unilaterale asintomatica, si dà la precedenza all intervento di by-pass aortocoronarico. Nei pazienti in cui prevalgono i sintomi neurologici (TIA recidivanti, ictus recente) l approccio più sicuro e quindi indicato è quello di dare la priorità all EC. L intervento simultaneo è la strategia preferita nei pazienti affetti sia da grave malattia coronarica (angina instabile, lesioni coronariche multivasali, stenosi del tronco comune della coronaria sinistra, grave disfunzione ventricolare sinistra), sia da grave malattia carotidea (TIA recidivanti, stenosi carotidea sub occludente). È comunque importante ai fini pratici la valutazione sia del rischio chirurgico del paziente, con l inquadramento di altre eventuali patologie associate di interesse internistico o chirurgico, sia della sua spettanza e qualità di vita ai fini prognostici (ad esempio, coesistenza di neoplasie). Vantaggi in proposito, ovviamente, vengono offerti dal tipo di anestesia loco-regionale rispetto alla generale Diagnostica cerebrale pre-operatoria La tomografia computerizzata (TC) del cranio, standardizzata negli ultimi decenni, è il test diagnostico ritenuto oggi fondamentale per il suo valore diagnostico e prognostico nella valutazione pre-operatoria dello stato anatomico del cervello In particolare essa è in grado di rilevare lesioni come l atrofia e vari segni di involuzione, l edema con relativa sofferenza di strutture anatomiche, le aree emorragiche e ischemico-infartuali. Con l aiuto del mezzo di contrasto permette inoltre di valutare il grado di vascolarizzazione cerebrale, di definire meglio strutture e lesioni, di diagnosticare la presenza di aneurismi endocranici, etc. Anche altri aspetti, come la leucoaraiosi di cui si è già accennato, potranno in futuro meglio definire il rischio operatorio ed il vantaggio per l intervento. 15 La risonanza magnetica (RM) è più sensibile rispetto alla TC in quanto è in grado di rilevare aree più piccole di lesione. 68 Tuttavia, in una notevole percentuale di casi queste lesioni potrebbero essere indipendenti dalla presenza di una stenosi carotidea (patologia dei piccoli vasi). Ovviamente il suo rapporto costo/beneficio non giustifica un impiego di routine. La TC può fornire anche utili informazioni sulla struttura e composizione della placca carotidea, soprattutto nella sua variante a ricostruzione tridimensionale (TC-3D), 69 essendo molto sensibile alla componente calcifica ma poco a quella non calcifica. Con l uso di mezzi di contrasto può fornire anche elementi per una valutazione grossolana del grado di stenosi carotidea, ma pur nella variante 3D non è equiparabile all angiografia e all eco-doppler in precisione e raffinatezza per lo studio di superficie della placca. La TC assume importanza dal punto di vista anche prognostico oltre che diagnostico, ed è utile per stabilire in molti casi il timing operatorio nei sintomatici. 70 Pazienti con ictus stabilizzato (deficit neurologico >24 h), con TC normale e normale livello di coscienza, possono essere sottoposti a EC precocemente. In questo caso il rischio di ictus peri-operatorio sembrerebbe simile a quello in pazienti con TIA Pazienti con minime lesioni di ipodensità alla TC, anche con deficit neurologici stabili e normale livello di coscienza, possono essere sottoposti a chirurgia precoce con basso rischio. 71,73,74,78 Malgrado questi successi della terapia chirurgica precoce, è dimostrato comunque che in questi casi la presenza di lesioni alla TC comporta un aumentato rischio operatorio, 79,80 che naturalmente è maggiore se il paziente ha avuto un ictus, invece che un TIA. Pazienti invece con lesioni estese alla TC, anche se con normale livello di coscienza, sono ad alto rischio di complicanze in caso di intervento chirurgico precoce. 78 Pertanto nel paziente candidato alla terapia chirurgica è indicata l esecuzione di una TC cranica, che è essenziale in caso di ictus o TIA precedenti e utile in caso di asintomaticità. 64 In particolare, nel paziente asintomatico, la presenza di lesioni cerebrali silenti evidenziate all esame TC, pur non influenzando il risultato perioperatorio in termini di morbosità neurologica, risulterebbe tuttavia correlata con una più alta incidenza di eventi neurologici tardivi rispetto ai pazienti asintomatici con TC negativa. In questo senso lo studio del parenchima cerebrale prima dell intervento di EC nell asintomatico sembrerebbe fornire importanti informazioni sulla prognosi neurologica a lungo termine. 81

9 Capitolo 13 Terapia chirurgica 331 I parametri offerti dal Doppler transcranico, anche con la valutazione della reattività cerebrovascolare, possono aggiungere utili informazioni sulla circolazione cerebrale, sugli effetti emodinamici delle stenosi dei tronchi sovraortici e sulla validità dei circoli di compenso. 82,83 Il significato diagnostico e prognostico della ridotta reattività cerebrovascolare rilevata con Doppler transcranico all ipercapnia 84 o all acetazolamide 85 nelle stenosi carotidee necessita ancora di studi prospettici per essere validato. Allo stesso modo resta da chiarire il significato diagnostico e prognostico della valutazione mediante Doppler transcranico della microembolia cerebrale, 86 sia pre-operatoria di possibile utilità nell indicazione chirurgica specie delle stenosi carotidee asintomatiche, 87 sia peri-operatoria utile per il monitoraggio del paziente Diagnostica pre-operatoria della stenosi carotidea L eco-doppler è accettato da molti autori come un metodo diagnostico sufficiente a rilevare la presenza, il grado di stenosi e le caratteristiche di struttura, composizione e superficie della placca carotidea. Senza dubbio offre i massimi vantaggi nei modelli di screening in popolazioni e come test non invasivo, facilmente ripetibile, relativamente poco costoso e altamente affidabile per la diagnosi di stenosi carotidea. Nella pratica clinica l eco-doppler, grazie alla non invasività e alta sensibilità e specificità, risulta essere l esame diagnostico più idoneo, più efficace e quindi più indicato in prima istanza a diagnosticare la stenosi carotidea e quindi a selezionare quei pazienti candidati alla terapia chirurgica. È di basilare importanza che l eco-doppler venga eseguito da un operatore esperto che abbia validato tale metodica per confronto con l angiografia e/o con il reperto operatorio, per stabilirne l affidabilità. È altrettanto importante che vengano riportati i criteri usati per ricavare la percentuale del grado di stenosi, esistendo più metodi in letteratura (NASCET; ECST). 64 La mancata validazione dell esame eco-color Doppler, oltre a poter comportare l esecuzione di angiografie ed interventi chirurgici non necessari, rende comunque sempre indispensabile la ripetizione dell esame presso laboratori diagnostici validati; questo fatto assume particolare importanza in altre realtà, come ad esempio nei paesi anglosassoni, in quanto il rimborso per questi esami ripetuti viene spesso negato. 89 Vengono comunque riportate in letteratura per tale metodica percentuali di errori, come falsi positivi o negativi per confronto con l angiografia, che variano nei diversi studi. Uno degli errori più frequenti è quello di diagnosticare come stenosi pre-occlusiva la totale occlusione della carotide interna con percentuale di errore tra 1% e 14% La recente introduzione degli eco-contrasti nell uso dell eco-color Doppler ha permesso un netto miglioramento nella diagnostica ultrasonora, riducendo di molto la probabilità di errore nel dubbio diagnostico occlusione-preocclusione. 93 Studi comparativi fra eco-doppler e angiografia per stenosi tra il 70% ed il 99% danno un valore predittivo positivo del 97% per l eco-doppler. Questo è sicuro, con alta sensibilità e specificità, e addirittura superiore all angiografia nella caratterizzazione della placca e delle varianti di flusso Occorrono inoltre ulteriori studi per verificare la accuratezza dei metodi non invasivi nella identificazione della near occlusion. Numerosi sono stati gli studi che hanno cercato di individuare i criteri eco-color Doppler in grado di identificare nel modo più accurato possibile le stenosi superiori al 70%. I criteri maggiormente utilizzati sono rappresentati dalla valutazione del rapporto tra i valori di picco di velocità sistolica (PSV) a livello della stenosi e della carotide comune (ICA/CCA PSV ratio), che appare il più accurato nella determinazione delle stenosi >70%, e dalla misura della velocità telediastolica (EDV) a livello della carotide interna. Tale valore, secondo il recente studio del gruppo di Charing Cross, fornisce la migliore combinazione di sensibilità e specificità nell identificazione delle stenosi >70%, riducendo di circa il 70% la necessità di diagnostica angiografica. 100 Recentemente Koga e coll. hanno rilevato che una stenosi angiografica superiore al 70% viene predetta con elevata accuratezza dai seguenti criteri ultrasonografici: stenosi lineare >75%, area di stenosi >83% e picco di velocità sistolica >200 cm/sec. 101 Raccomandazione 13.7 a Grado C L eco-doppler carotideo è indicato quale esame di primo impiego allo scopo di definire la diagnosi eziopatogenetica e di selezionare i pazienti candidati alla chirurgia della carotide.

10 332 SPREAD Stroke Prevention and Educational Awareness Diffusion Ictus cerebrale: Linee guida italiane Raccomandazione 13.7 b Grado C L angiografia convenzionale dei tronchi sovraortici, poiché utilizzata nei principali studi, è stata la tecnica diagnostica gold standard nella valutazione delle indicazioni all intervento di endoarteriectomia carotidea; pertanto l eco- Doppler carotideo è indicato come unico esame diagnostico preoperatorio della stenosi carotidea soltanto dopo averne verificato l accuratezza. Un aspetto particolarmente importante, e che probabilmente caratterizzerà tutto il dibattito scientifico sull argomento in futuro, è rappresentato dalla possibilità di valutare, in maniera non invasiva con l uso dell eco-doppler, non solo il grado di stenosi, ma anche la qualità della placca carotidea, identificando, particolarmente nell asintomatico, il sottogruppo di pazienti ad elevato rischio di ictus, che potranno pertanto beneficiare maggiormente dell intervento chirurgico. Già è stato citato lo studio ACSRS, attualmente in svolgimento: dalle anticipazioni pubblicate 102 appare evidente la correlazione tra placche ipoecogene determinanti una stenosi >70% ed eventi cerebrovascolari; in particolare, l ipoecogenicità della placca sarebbe correlata con il verificarsi di amaurosis fugax, mentre eventi cerebrovascolari emisferici sarebbero legati a placche non necessariamente ipoecogene, comunque nettamente disomogenee. Senza dubbio, la pubblicazione dei dati finali dell ACSRS permetterà di valutare l impatto di questi aspetti sulla terapia medica e chirugica della stenosi carotidea. L angio-rm si dimostra utile in quanto fornisce immagini sovrapponibili a quelle angiografiche, senza essere invasiva e senza utilizzare mezzi di contrasto e quindi elimina i rischi che comporta l angiografia convenzionale, ma purtroppo in molte esperienze non si è dimostrata altrettanto precisa, in quanto in molti casi ha sovrastimato o sottostimato il grado di stenosi. Una recente revisione sistematica dell uso dell angio-rm per lo studio della stenosi carotidea sintomatica ha concluso invece che l angio-rm è sufficientemente accurata per individuare i candidati all intervento chirurgico secondo i criteri correnti, ma l evidenza non è molto robusta perché gli studi sono eterogenei, ed occorrono nuovi e più accurati studi. 103 Tuttavia un recente contributo del gruppo di Tampa 104 ha tentato di definire in maniera chiara il ruolo dell angio-rm come metodica di neuroimmagini alternativa all angiografia nei casi di insufficiente affidabilità dell eco-color Doppler. Il lavoro, oltre a confermare gli elevati valori di sensibilità, specificità, valore predittivo positivo e negativo dell angio-rm, ha dimostrato un elevato tasso di concordanza tra angio-rm ed eco-color Doppler. Inoltre, soprattutto nella determinazione di stenosi moderate (50-74%), ha dimostrato la correlazione tra flow-gap e stenosi >60%. Si tratta di un risultato sorprendente, se si considera che il fenomeno del flow-gap per stenosi >60% è da sempre considerato uno dei limiti dell angio-rm nella determinazione della stenosi grave. Sulla base dei risultati ottenuti, gli autori hanno suggerito che, di fronte ad una stenosi sintomatica >60%, un eco-color Doppler tecnicamente adeguato e opportunamente validato, insieme alle neuroimmagini TC o RM del parenchima cerebrale, sia sufficiente a pianificare l intervento chirurgico con ottimi margini di sicurezza, riservando le neuroimmagini complementari con angio-rm ai pazienti con sintomi non emisferici, nel sospetto di patologia non focale o di steno-ostruzioni prossimali. Nel paziente asintomatico con stenosi grave, l approccio combinato eco-color Doppler/angio-RM appare dotato di elevati valori di sensibilità e specificità. Inoltre un recente studio comparativo su 67 pazienti ha dimostrato che la TC spirale, l eco-doppler e l angio-rm hanno sostanzialmente la stessa accuratezza nel diagnosticare una stenosi carotidea sintomatica. 105 Gli autori concludono che nessuna tecnica da sola appare in grado di sostituire l angiografia, ma due in combinazione sono in genere sufficientemente accurate. Pertanto è senz altro oggi discussa l indicazione pre-operatoria all angiografia convenzionale, ritenuta nei maggiori studi e ancora da molti autori il gold standard per valutare accuratamente il distretto carotideo, i tronchi sovraortici e la circolazione intracranica. 64 L angiografia convenzionale comporta d altra parte un rischio di ictus, valutato nello studio ACAS pari all 1,2%, e tale percentuale, anche se minima, ha la sua indubbia importanza in una chirurgia che deve minimizzare i rischi, per giustificarsi ancor di più negli asintomatici. La letteratura riporta tassi di complicanze gravi e non gravi dell angiografia che vanno dallo 0,5% al 4%. Per questo, e grazie ai rapidi progressi delle metodiche non invasive di neuroimmagini, è verosimilmente possibile oggi limitare l utilizzo dell angiografia ai casi in cui non sia possibile disporre di un eco-color Doppler tecnicamente adeguato, in cui vi sia discordanza tra clinica ed eco-color Doppler o tra eco-color Doppler ed angio-rm, in cui non sia possibile disporre di un accesso facilitato all angio-rm o questa sia controindicata. Gli studi esaminati e altri 106 suggeriscono che la combinazione dell eco-doppler e dell angio- RM, supplementata dall angiografia convenzionale nei casi di disaccordo delle prime due, si