Cancro del colon. Diagnosi del cancro del colon. Terapia del cancro del colon. [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati]

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1 [ Maurizio Pianezza Tutti i diritti riservati] Cancro del colon Il mio comportamento Diagnosi del cancro del colon - clisma Tc - coloscopia con biopsia - T-PET - markers tumorali Cea Ca 19.9 Ca definizione istologica morfologica e molecolare (EGFR-IGFR-CgA-VEGFR-PDGFR-CD117) Terapia del cancro del colon Per il tumore del colon la chirurgia resta la terapia di prima scelta e rimane ancora quella più efficace. La sua efficacia dipende ovviamente dalla precocità di diagnosi. Questo significa che può essere macroscopicamente radicale e negli stadi precoci Dukes A-B portare a guarigione stabile ovvero rappresentare un trattamento palliativo finalizzato a rimuovere solamente il danno di organo che può portare ad esempio ad un quadro di occlusione negli stadi A e B terapia finalizzata ad intercettare cellularità staminali cancerose, tumorigeniche e induttrici delle metastasi nello stadio Dukes C successivamente al trattamento chirurgico si può praticare che mioterapia adiuvante secondo i protocolli FOLFOX 4-6 XELOX massimo tre cicli, meglio sarebbe la tecnica metronomica, quindi in algoritmo applicare i farmaci a bersaglio molecolare in funzione dello studio recettopriale nello stadio Dukes D l atto chirurgico può precedere o seguire il 1 / 6

2 trattamento chemioterapico con protocolli analoghi a quelli utilizzati per la stadiazione Dukes C. In questo caso la citoriduzione auspicabile deve essere la maggiore possibile, quindi i protocolli vanno applicati per sei cicli con verifica dopo il terzo ciclo della citoriduzione ottenuta, se superiore al 30% proseguire con il protocollo chemioterapico se inferiore proseguire con chemioterapico con tecnica metronomica (esempio Xeloda) e quindi applicare i farmaci a bersaglio molecolare secondo le indicazioni emerse dall esame molecolare. E pur vero che l azione farmacologica per il cancro del colon può non avvenire sul bersaglio recettoriale in funzione della sua isoforma ma la clinica è l utilizzo ragionato dei farmaci consente di avere una risposta superiore alle aspettative teoriche. Che cos'è il Cancro del colon Il carcinoma del colon rappresenta la quarta neoplasia per incidenza nel mondo con incidenza maggiore nei Paesi economicamente più avanzati. Il sesso maggiormente colpito è quello maschile. Per la localizzazione rettale il sesso maschile ha una incidenza doppia rispetto al sesso femminile. In rapporto all età la maggior incidenza è tra i 60 ed i 70 anni. Rispetto alla sede anatomica il retto è la parte maggiormente colpita 25-30% segue il colon ascendente, discendente e sigma con il 20% rispettivamente ed infine il colon trasverso con un 12 % circa. Le cause più importanti del cancro del colon sono: - fattori genetici: nei parenti di primo grado di pazienti affetti da cancro vi è un rischio di contrarre la malattia pari a 2-4 volte rispetto alla norma. - Vi sono poi le sindromi ereditarie vere e proprie di cui la più importante è la FAP (poliposi adenomatosa famigliare), una forma autosomica dominante dovuta alla mutazione del gene APC (5q21) che si caratterizza per la presenza di polipi multipli su tutto il colon, con preferenza per il sigma e per il retto, che nel 75% dei casi sviluppa entro i 40 anni uno o più sedi di carcinoma. Altre sindromi ereditarie sono quella di Gardner, di Turcot, di Lynch e di Muir-Torre. In ogni caso numerosi sono gli oncogeni implicati nella genesi del cancro colo-rettale come il K-ras, il c-myc e l src e la perdita di funzione di oncosoppressori come APC e P53. - fattori dietetici: molti lavori sperimentali hanno dimostrato che una dieta ricca di grassi animali può favorire lo sviluppo del cancro del colon dovuto all incrementata produzione di acidi 2 / 6

3 biliari promuoventi carcinogenesi per l aumento della attività proliferativa delle cellule delle cripte intestinali. Le fibre dietetiche avrebbero invece una azione protettiva per cui si raccomanda l assunzione di vegetali e frutta. Il calcio avrebbe un azione protettiva per il legame irreversibile che viene a crearsi con gli acidi grassi e biliari. - fattori lavorativi: l esposizione professionale ad esempio all asbesto, alle fibre tessili sintetiche, al cuoio e al legno potrebbero rappresentare fattori predisponenti. - fattori legati a patologia infiammatoria cronica: la colite ulcerosa e il morbo di Crohn rappresentano fattori predisponesti. Un ruolo molto importante per questa patologia è giocato dal medico di famiglia il quale deve constatare con estrema precocità sintomi avviando il malato alle procedure diagnostiche. I sintomi di allarme del cancro del colon sono: - un sanguinamento rettale (proctorragia) di recente insorgenza in paziente con età superiore eguale a 50 anni, dolore addominale persistente, alterazioni dell alvo (stipsi o diarrea), muco nelle feci, dimagrimento ed anemia da carenza di ferro (sideropenica). - pazienti a rischio famigliare che presentino sintomi riconducibili a patologia colorettale. Altro ruolo del medico di famiglia è quello di caldeggiare lo screening secondo quei parametri riconosciuti dalle linee guida e cioè la ricerca del sangue occulto nelle feci (almeno tre campioni) (SOF) e la colonscopia. Esame questo ultimo che risulta essere scarsamente accettato dai pazienti per cui si può ricorrere al clisma doppio contrasto o meglio al clisma Tc che consente una valutazione anche della parete intestinale. Al momento rimangono confinati a studi sperimentali la ricerca degli antigeni specifici nelle feci e la colonscopia virtuale. La stadiazione del cancro del colon In genere si divide in quattro stadi: 3 / 6

4 - Stadio Dukes A tumore circoscritto confinato all interno della parete intestinale - Stadio Dukes B tumore che ha invaso la parte muscolare della parete intestinale con linfonodi indenni - Stadio Dukes C tumore che ha invaso uno o più linfonodi regionali - Stadio Dukes D tumore che si è diffuso ad altri organi Si usa a volte la stadiazione secondo il criterio TNM. Esistono altri sistemi di stadiazione che vengono utilizzati ma questi poco si discostano ai fini pratici rispetto alla stadiazione messa a punto dall anatomopatologo Dukes. Terapia del cancro del colon 1. Per i due primi stadi A e B del cancro del colon la chirurgia rappresenta la soluzione terapeutica. Se Dukes B con invasione vascolare o linfatica, evidenziata in corso di esame istologico, è condivisibile una terapia ad iuvante anche se il dato è controverso. 2. Per lo stadio C, dopo la chirurgia, sono previsti protocolli finalizzati alla riduzione dell incidenza di ricaduta di malattia. Il protocollo attualmente più in uso è il FOLFOX Nella stadio D oltre all atto chirurgico palliativo (conservazione della canalizzazione intestinale) sono messe in campo varie soluzioni terapeutiche farmacologiche con associazioni chemioterapiche che vanno dal FOLFOX 4 già detto al FOLFOX 6 ed allo Xelox. Sono diventati d uso corrente anche associazioni di chemioterapici con farmaci come il bevacizumab anticorpo monoclonale verso VEGFR e con farmaci come il cetuximab ed il panitumumab anticorpi monoclonali verso EGFR. Questi trattamenti dovrebbero essere preceduti da uno studio immunoistochimico del tumore associato al gene profile per gli aspetti predittivi di efficacia. In caso di localizzazioni polmonari i protocolli in uso sono il FOLFIRI e lo Xeliri che possono essere associati agli anticorpi monoclonali verso VEGFR ed EGFR come seconda linea terapeutica. La capecitabina (Xeloda) in mono-somministrazione ha trovato un applicazione soprattutto nelle metastatizzazioni epatiche, preferenzialmente nel paziente anziano, o in associazione con altri 4 / 6

5 chemioterapici. Esiste quale ulteriore approccio terapeutico le molecole anti-cea ed anti-survivina il cui utilizzo però va riservato, in base ai risultati sinora raccolti, in quelle neoplasie che nell esame istologico evidenziano una importante reazione infiammatoria peritumorale. Di recente sono stadi avviati studi associando ai protocolli chemioterapici classici farmaci a blocco recettoriale multiplo come il BIBf che agisce su VEGFR-PDGFR-FGFR con però importanti eventi avversi. Anche in questo caso ritengo che l approccio terapeutico debba essere valutato in base alla stadiazione della malattia. Infatti nelle radicalità macroscopiche chirurgiche la sola chemioterapia come viene oggi proposta non può garantire in linea teorica le eventuali ricadute di malattia, anche se la statistica sembra contraria a questa mia convinzione, in quanto le eventuali localizzazioni a distanza configurano o sono cellule staminali, sono loro che inducono la metastasi, cellule queste notoriamente chemioresistenti, quindi anche ammesso che si voglia praticare un trattamento chemioterapico questo deve essere supportato, in algoritmo, da molecole che agiscono su questa componente cellulare. L abbinamento ad esempio del BIBf al protocollo FOLFOX potrebbe mirare a questo scopo ma l assunzione non deve essere sincrona ma modulata. Ritengo che il miglior approccio sia invece quello di uno studio recettoriale del tessuto patologico più completo possibile con ricerca ovviamente dei recettori a cui possa corrispondere un potenziale approccio terapeutico. Fatta quindi la carta di identità del tessuto procedere con l assunzione in algoritmo dei farmaci specifici preceduti da un breve trattamento chemioterapico o in concomitanza ad un trattamento chemioterapico però praticato con tecnica metronomica. Questo approccio dovrebbe garantire una interferenza sulle cellule T.A.C. cancerose che, derivate dalla staminale cancerosa figlia, mantengono il processo di differenziazione verso le cellule cancerose vere e proprie. L atto finale dell algoritmo dovrà essere, per quanto ad oggi conosciuto, l azione sulle cellule staminali figlie le cui recettorialità de i cui cross-talk possono già oggi subire un positivo impatto terapeutico. Questo modo di curare ovviamente non ha ricevuto validazioni cliniche statisticamente significative ma il razionale su cui si fonda consente di ritenere possa essere un percorso terapeutico di buon valore clinico 5 / 6

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