Patologia del collo dell utero

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1 CAPITOLO 13 Patologia del collo dell utero GABRIO ZACCHÉ ELIANA BARCELLONA LIVIO ZANOIO IN SINTESI Patologia benigna: è rappresentata essenzialmente da: anomalie congenite: ipertrofia longitudinale, atresia, aplasia, duplicatura ecc.; polipi cervicali: singoli o multipli, possono essere asintomatici o causare leucorrea e/o sanguinamento spontaneo o postcoitale; cisti di Naboth, o da inclusione, asintomatiche; lesioni condilomatose: dovute ad infezione da HPV, spesso concomitanti su vagina, vulva e perineo, si presentano come escrescenze piatte o acuminate; eccezionalmente degenerano. Il loro trattamento è escissionale (DTC o laser); endometriosi: rara; erosioni, ulcere: di origine flogistica, traumatica, distrofica ecc.; stenosi ed incompetenza cervicale: primitive, congenite o secondarie a traumi, flogosi ecc.; leiomiomi: rari; ectopia ed ectropion: presenza di epitelio cilindrico muciparo sull esocervice; si manifestano in oltre il 30% delle donne, non necessitano di terapia finché sono asintomatici. Patologia maligna: comprende il carcinoma della cervice che si presenta nella forma intraepiteliale ed in quella invasiva. Epidemiologia: 10 casi ogni donne per le forme invasive (età media 51 anni); 3 casi ogni 1000 donne per le forme preinvasive (età media 32 anni). Patogenesi: è correlato ai rapporti sessuali. Il papillomavirus hominis (HPV) è l agente oncogeno più importante. Lesioni intraepiteliali Classificazione: a seconda del grado di interessamento dello spessore epiteliale si parla di CIN 1, 2, 3; la classificazione di Bethesda suddivide in SIL di grado basso e SIL di grado elevato. Diagnosi precoce: il primo livello di screening è citologico, mediante il Pap-test; il secondo è colposcopico, attraverso colposcopia, cui segue, eventualmente, la biopsia mirata, con successivo, se necessario, curettage e/o conizzazione. Terapia: tecniche distruttive nelle forme esocervicali, escissionali (conizzazione) nelle forme a sviluppo endocervicale o in caso di dubbio diagnostico. Carcinoma invasivo della cervice Anatomia patologica: forme microinvasive e forme francamente invasive. L istotipo prevalente è il carcinoma squamoso, seguito dall adenocarcinoma. Evoluzione: diffonde per invasione diretta dei tessuti circostanti, per via linfatica, più raramente per via ematica. Sintomatologia: perdite ematiche: intermestruali, postcoitali e post minzione o defecazione. Stadiazione: più utilizzata la classificazione FIGO, che distingue quattro stadi: 1) carcinoma limitato alla cervice; 2) carcinoma esteso al terzo superiore della vagina e/o al parametrio, ma non oltre le pareti; 3) coinvolgimento del terzo inferiore della vagina e/o uno o entrambi i parametri; 4) coinvolgimento di vescica e/o retto o metastasi a distanza. Terapia: chirurgia: conizzazione (forme microinvasive in donne desiderose di prole); isterectomia allargata con linfoadenectomia pelvica nei tumori francamente invasivi; radioterapia: nelle forme avanzate e nelle recidive; chemioterapia neoadiuvante nei tumori di grosso volume o adiuvante nelle forme operate ad alto rischio, nei tumori metastatici o recidivi. Prognosi: peggiora in particolare con lo stadio clinico. Follow-up: consigliato ogni 3 mesi entro i primi 2 anni dal trattamento primario, poi ogni 6 mesi; consiste in: esame clinico: esame ginecologico vaginale e rettale, Pap-test, colposcopia ed eventuale biopsia di lesioni sospette; Rx del torace; ecografia renale; TAC addomino-pelvica; eventualmente cistoscopia, rettocolonscopia, urografia, scintigrafia ossea. 281

2 GINECOLOGIA PATOLOGIA BENIGNA DEL COLLO DELL UTERO Si distinguono le forme di seguito elencate. Anomalie congenite quali l ipertrofia longitudinale (di scarso rilievo clinico), l atresia (presenza di un collo iposviluppato e non canalizzato),l aplasia (assenza di una struttura riferibile al collo, sostituito da un cordone fibroso che unisce il corpo dell utero con il fondo vaginale),la duplicatura del collo (associata a malformazioni più complesse quali l utero bicorne o didelfo). Di tutte queste patologie assume particolare rilevanza clinica l assenza di una cervice funzionante in presenza di un corpo uterino normale. La sintomatologia sarà legata al mancato deflusso mestruale: amenorrea, dolori ciclici da ematometra (raccolta di sangue all interno dell utero), endometriosi frequente. La terapia consiste nella creazione di una anastomosi istmo-cervicale e,se questa fallisce,nella isterectomia.allorché l aplasia cervicale si associa a mancato sviluppo dell istmo (60% dei casi) l endometrio non è funzionante, quindi il quadro clinico è quello di una amenorrea primaria senza sintomatologia dolorosa associata. Polipi cervicali. Si riscontrano in circa il 2% degli esami ginecologici; si formano per una protrusione della mucosa endocervicale dall orifizio uterino esterno; sono ricoperti da epitelio cilindrico e, quando vengono a contatto con l ambiente vaginale, possono andare incontro ad un processo di metaplasia squamosa (Figura 13.1). Singoli o multipli, la loro eziologia è sconosciuta (flogistica?, vascolare?, disendocrina?). Istologicamente i polipi si distinguono in mucosi, adenomatosi, fibrosi, angiomatosi. La loro lunghezza varia da qualche millimetro a qualche centimetro; i più piccoli non sono altro che papille iperplastiche. Possono essere asintomatici o causare leucorrea oppure sanguinamento spontaneo o durante i rapporti.la terapia,necessaria in caso di perdite ematiche postcoitali o a seguito di una loro rapida crescita, consiste generalmente nella asportazione per torsione sul peduncolo mediante pinza ad anelli spinta fino alla sua base; non è necessario alcun genere di anestesia. Cisti di Naboth. Dette anche cisti da inclusione, originano per incistamento di elementi ghiandolari situati più o meno profondamente nel corion. Si osservano in circa il 3% dei colli e sono la conseguenza di processi di trasformazione cellulare, in cui l ectropion (epitelio colonnare situato sull esocervice) viene gradualmente sostituito da epitelio pluristratificato metaplastico con l obliterazione di sbocchi ghiandolari e conseguente accumulo di muco. Le cisti più voluminose si possono drenare mediante incisione, le più piccole non necessitano di alcuna terapia. Lesioni condilomatose. Dovute ad una infezione da HPV (Human Papilloma Virus), sono spesso concomitanti su vagina, vulva e perineo. La condilomatosi genitale viene suddivisa in clinica, subclinica e latente. Nella forma clinica, la patologia è evidenziabile ad occhio nudo, senza l utilizzo di particolari strumenti, come escrescenze papillari biancastre di pochi millimetri (condilomi acuminati), dovute ad una proliferazione epiteliale ricoperta da uno strato Piccolo polipo cervicale Polipi cervicali grande e piccolo Sezione che mostra l origine di un polipo endocervicale Figura 13.1 Polipi cervicali. (Da R.P. Smith, Netter s Obstetrics, Gynecology and Women s Health. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.) 282

3 Patologia del collo dell utero 13 para- e/o ipercheratosico; nella forma subclinica la patologia è visibile ad occhio nudo, ma è meglio definibile mediante l osservazione colposcopica previa applicazione di acido acetico al 3% o al 5%, come chiazze perlacee (condilomi piatti); infine, nella forma latente viene rilevata solo con l ibridizzazione del DNA su tessuti apparentemente sani. I condilomi acuminati, che eccezionalmente degenerano, sono associati con gli HPV 6, 11, 42, 43, 44 e con altri tipi considerati benigni. I condilomi piatti, localizzati per lo più nel contesto dell epitelio metaplastico, che è il più suscettibile alla degenerazione neoplastica, possono essere associati sia a tipi benigni sia a tipi maligni di HPV (16, 18, 45, 56 ecc.). Spesso la condilomatosi cervicale è collegata a neoplasia cervicale intraepiteliale (CIN). Il trattamento più utilizzato, diatermo-coagulazione o laser-vaporizzazione delle lesioni, andrebbe sempre eseguito dopo accurata diagnosi citologica, colposcopica e istologica. Poiché, frequentemente, le lesioni sono multifocali, il successo terapeutico è legato all eliminazione di tutti i focolai di infezione. Endometriosi. La localizzazione cervicale è molto rara e molto spesso associata ad endometriosi pelvica. È verosimilmente dovuta all impianto ectopico di tessuto endometriale su soluzioni cervicali di continuo che si verificano dopo dilatazione, diatermo-coagulazione ecc. Si presenta sotto forma di piccole cisti, generalmente di diametro inferiore ai 2 mm, di colore rosso-violaceo o quasi nere. La diagnosi è bioptica, la terapia è rappresentata dalla diatermo-coagulazione o dalla escissione. Erosioni e ulcere. Erosione è l assenza dell epitelio di rivestimento, più o meno estesa, sul collo; ulcera è la perdi- Erosione congenita sul collo dell utero di una nullipara Erosione estesa con proliferazione (erosione papillare) e cisti di Naboth Ghiandole C a n a l e c e r v i c a l e Ghiandole C a n a l e c e r v i c a l e Congiunzione epiteliale normale Sezione attraverso la porzione intravaginale del collo dell utero (schematica) Erosione Sezione attraverso la porzione intravaginale del collo dell utero che mostra un erosione (schematica) Figura 13.2 Erosioni cervicali. (Da Atlante di Anatomia, Fisiopatologia e Clinica. Masson S.p.A. an Elsevier Company. All rights reserved.) 283

4 GINECOLOGIA 284 ta di epitelio e di connettivo sottostante (Figura 13.2). Le cause possono essere molteplici e vanno ben indagate nel contesto clinico: flogistiche (herpes, lue, tbc ecc.), distrofiche (più frequenti sulla mucosa atrofica postmenopausale), traumatiche (anche da speculum e da prolasso uterino con fuoriuscita del collo), neoplastiche (generalmente localizzate vicino all orifizio uterino esterno). Stenosi cervicale. Può essere di origine congenita, infiammatoria o neoplastica, ma più frequentemente è postchirurgica, successiva a diatermo-coagulazione o conizzazione. Provoca algomenorrea e, nelle forme più serrate, ematometra. La terapia consiste nella dilatazione chirurgica del collo. Incompetenza cervicale. Responsabile di aborti tardivi o parti prematuri, può essere congenita o acquisita in seguito a traumi del collo conseguenti a parti operativi e non e, meno frequentemente, a manovre strumentali per raschiamenti o isteroscopie operative (che implicano una dilatazione cervicale anche fino a 10,5 mm, a volte eseguita in modo troppo traumatico). La diagnosi di incompetenza cervicale non è facile: pervietà ad un dilatatore di Hegar n. 8, valutazione isterosalpingografica e isteroscopica; in gravidanza è utilizzata l ecografia transvaginale per valutare la lunghezza cervicale, la dilatazione dell orifizio uterino interno e del canale cervicale stesso (funneling). Il trattamento è rappresentato dal cerchiaggio cervicale, da eseguire dopo il primo trimestre di gravidanza, che consiste nell applicazione, il più vicino possibile all orifizio uterino interno, di un filo non assorbibile n. 4, eseguendo una sutura a borsa di tabacco (cerchiaggio secondo McDonald), o di una benderella da porre sotto la mucosa cervicale e da annodare poi con una sufficiente tensione (cerchiaggio secondo Shirodkar). Leiomiomi. La sede cervicale è rara. Se localizzati nella porzione intravaginale vengono talora scambiati per po-lipi a larga base d impianto; il rischio è che vengano asportati con tecnica impropria. Se localizzati a livello istmico, in gravidanza risulteranno previ e quindi di ostacolo all espletamento naturale del parto. Ectopia ed ectropion. Per ectropion si intende la presenza di tessuto endocervicale cilindrico muciparo (epitelio, ghiandole e stroma) sull esocervice; l ectopia, invece, consiste nella presenza di solo epitelio cilindrico sull esocollo. L ectropion deriva dallo spostamento in sede esocervicale di una mucosa, all origine interna, come conseguenza di lacerazioni cervicali da parto o di altri eventi traumatici; l ectopia, invece, è congenita. Ectopia ed ectropion, presenti in circa il 30% delle donne, vengono considerati condizioni parafisiologiche ed appaiono, ad occhio nudo, come un area periorifiziale più o meno ampia, di colore più rosso rispetto all area periferica. Questa situazione può determinare leucorrea, cerviciti, perdite ematiche post-coitali per la minor resistenza dell epitelio cilindrico ad infezioni e traumi. L esame colposcopico permette di meglio riconoscere gli apici sferiformi delle papille e gli eventuali processi di sostituzione dell epitelio cilindrico con quello squamoso, nei suoi aspetti di normalità (trasformazione normale) o di anormalità (trasformazione anormale). L ectopia e l ectropion necessitano di una terapia (diatermo-coagulazione, laser-vaporizzazione) solo quando diventano sintomatici, cioè quando causano malessere nella donna. PATOLOGIA MALIGNA DEL COLLO DELL UTERO Carcinoma della cervice uterina Il cervicocarcinoma è prevalentemente un carcinoma squamoso (Figura 13.3). Nella cervice si distinguono un epitelio colonnare (cilindrico) monostratificato muco-secernente, che riveste il canale cervicale, ed un epitelio squamoso pluristratificato non cheratinizzante, che riveste l esocervice in continuità, attraverso i fornici, con la vagina. Il punto in cui i due diversi epiteli si incontrano viene definito giunzione squamo-colonnare. La giunzione squamo-colonnare raramente è situata esattamente a livello dell orifizio uterino esterno, in quanto rappresenta un punto dinamico che si modifica in risposta alla pubertà, alla gravidanza, alla menopausa e alla stimolazione ormonale: esocervicale durante l infanzia, tende a risalire verso l endocervice in relazione all età della donna. La zona di trasformazione è quell area, posta cefalicamente alla giunzione squamo-colonnare, suscettibile di rimaneggiamenti tali da condurne l epitelio a trapassare dalla configurazione cilindrica a quella squamosa pluristratificata, mediante un processo di metaplasia squamosa.tale processo inizia morfologicamente con la comparsa, alla base dell epitelio cilindrico, delle cellule colonnari di riserva, dapprima immature (nuclei voluminosi e scarso citoplasma senza glicogeno) e sovrastate da cellule cilindriche (metaplasia squamosa immatura), poi più mature, cioè più differenziate (producenti glicogeno), ma mai cheratinizzanti, e prive di epitelio cilindrico (metaplasia squamosa matura). La metaplasia squamosa insorge senza regole apparenti e procede, per estensione e livello di maturazione, con discontinuità sia temporale sia topografica: è presente e vivace soprattutto alla nascita, al menarca, all inizio dell attività sessuale e alla prima gravidanza; ha inizio generalmente all apice dei villi colonnari, che sono esposti per primi all ambiente acido vaginale, ai microtraumi ed alla flogosi. Man mano che la metaplasia avanza all interno delle cripte ghiandolari, essa sostituisce

5 Patologia del collo dell utero 13 Carcinoma precocissimo a cellule squamose a partenza dalla giunzione tra l epitelio squamoso e quello cilindrico Carcinoma iniziale Adenocarcinoma (endocervicale) Carcinoma a cellule squamose che mostra formazioni a perla Adenocarcinoma (endocervicale) Carcinoma a cellule squamose che mostra formazioni a perla Carcinoma avanzato Carcinoma del collo dell utero con diffusione diretta alla parete vaginale, alla vescica urinaria e al retto Figura 13.3 Carcinoma della cervice. a) Forme intraepiteliali e invasive. b) Carcinoma avanzato. (Da R.P. Smith, Netter s Obstetrics, Gynecology and Women s Health. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.) 285

6 GINECOLOGIA l epitelio colonnare, senza tuttavia rivestire completamente le cripte più profonde, lasciando così intrappolato l epitelio muco-secernente, che viene raccolto all interno delle cisti di Naboth: sono loro che identificano così l iniziale giunzione squamo-colonnare ed il margine più esterno della zona di trasformazione. Il carcinoma cervicale origina appunto dall epitelio metaplastico immaturo, che va incontro a fenomeni di displasia (polimorfismo nucleare con aumento del rapporto nucleo/citoplasmatico; ipercromasia o cromatina a distribuzione irregolare, a zolle o a strie filamentose; macronucleoli; ispessimento ed irregolarità di profilo della membrana nucleare; mitosi frequenti, tipiche e atipiche). Il cervicocarcinoma può presentarsi: in una prima condizione, comunemente definita di precancerosi, allo stadio preinvasivo subclinico; nel successivo stadio microinvasivo, anch esso subclinico; infine, in un terzo stadio francamente invasivo. Epidemiologia. Il carcinoma della cervice è la quarta neoplasia, per frequenza, nella popolazione femminile del mondo occidentale. Nei Paesi industrializzati i tassi di incidenza della malattia sono rapidamente diminuiti, passando, negli Stati Uniti, da un incidenza di 20 carcinomi invasivi per donne/anno negli anni 30, a 7 negli anni 80. In Italia vengono stimati circa 3700 nuovi casi/anno, con un incidenza di casi ogni donne/anno. Le percentuali di mortalità, tuttavia, si collocano al di sopra della media CE, con valori oscillanti da 2 a 7,5 per donne/anno, a seconda della provincia considerata. La causa principale di questa progressiva riduzione è costituita dalla diagnosi precoce, sempre più spesso eseguita allo stadio preinvasivo. L incidenza delle lesioni preivasive è molto più alta: 10 casi ogni 1000 donne/anno. L età media di insorgenza è 51 anni per le forme invasive; scende a 32 anni per le forme intraepiteliali. Patogenesi. Come è stato descritto, il cervicocarcinoma deriva da aree di epitelio metaplastico immaturo, in attiva moltiplicazione, e perciò più facilmente trasformabili dai fattori oncogeni, generalmente dipendenti dai rapporti sessuali. Tutti gli studi epidemiologici hanno evidenziato quali fattori di rischio: il precoce inizio dell attività sessuale, i partner sessuali multipli, la scarsa igiene sessuale, le malattie sessualmente trasmesse (MST) ecc. Tra questi fattori sessualmente trasmessi, i papillomavirus (Human Papillomavirus, HPV) sono i più importanti agenti oncogeni. Fino ad oggi si conoscono circa 100 sottotipi di HPV e il loro numero è in costante aumento e, di questi, almeno 30 presentano uno spiccato tropismo per l area anogenitale. Il virus, o più tipi virali contemporaneamente, sarebbe rilevabile con elevata frequenza (almeno il 10%) in donne non selezionate, in età sessualmente attiva; è specie-specifico e dimostra anche una specificità cellulare molto ristretta verso gli epiteli di cute e mucose, in assoluta prevalenza squamo-cellulari. Gli studi epidemiologici hanno dimostrato che esistono tipi di HPV definibili ad alto rischio di trasformazione neoplastica, accanto a tipi a basso rischio; più precisamente: 1) i sottotipi 6, 11, 42, 43, 44, 54, 55 sono generalmente associati a lesioni epidermoidali benigne (verruche, condilomi acuminati e papillomi); 2) i sottotipi 30, 34, 39, 40, 56, 57, 61, 62, 72, 83, 84 sono a rischio intermedio (probabilmente cancerogeni), raramente associati alla CIN e saltuariamente riscontrati in tumori non ginecologici (laringe, seno mascellare, malattia di Bowen); 3) i sottotipi 4, 16, 18, 31, 33, 35, 45, 51, 52, 58, 59 sono gli agenti oncogeni più importanti e documentati, riscontrabili in un elevata percentuale di CIN ed in molte patologie maligne, quali la malattia di Bowen o il sarcoma bowenoide della vulva, nonché nelle metastasi linfonodali ed a distanza dell adenocarcinoma e del carcinoma spino-cellulare della cervice uterina. Il papillomavirus è strutturato in un nucleo centrale, core,di DNA rivestito da un involucro capsidico di natura proteica, composto da 72 capsomeri disposti simmetricamente in configurazione icosaedrica. Il genoma virale è costituito da un doppio filamento di DNA disposto a doppia elica: l informazione genetica è contenuta in uno soltanto dei due filamenti e viene trascritta, come di norma, attraverso la codificazione dell RNA messaggero (mrna). Il DNA dell HPV viene integrato nel genoma delle cellule infettate determinando, attraverso la produzione di proteine trasformanti, la selezione di un clone cellulare con capacità di invasione. L integrazione del DNA nelle cellule ospiti sembra essere indispensabile per la trasformazione maligna delle cellule, ma perché questa si verifichi è necessaria l espressione delle due oncoproteine E6 ed E7 prodotte dal virus, che, legandosi ai geni oncosoppressori RB (E7) e p53 (E6) ne determinano l inattivazione. Talora, l inattivazione del p53 avviene per mutazione (carcinoma HPV + 98%; carcinoma HPV 2%): l integrazione del genoma cellula ospite-hpv altera i geni E1-E2 di HPV consentendo una maggior espressione di E6-E7. La replicazione virale è connessa al processo di differenziazione cellulare: la cellula epiteliale squamosa, infatti, è non permissiva quando è ancora di tipo basale e diventa permissiva quando la cheratinizzazione è presente (la cellula cheratinizzata permette lo sviluppo di un infezione produttiva, che produce virus completo e infettante). L esistenza di un infezione genitale latente o subclinica od occulta da HPV lascia presumere che esistano fattori di at- 286

7 Patologia del collo dell utero 13 tivazione del virus che favoriscono l instaurarsi del processo patologico; tra questi ricordiamo: 1) l immunodeficienza acquisita o geneticamente determinata; 2) la gravidanza e le altre situazioni che comportano modificazioni della risposta immunitaria; 3) le malattie infiammatorie del basso tratto genitale, perché la flogosi dell epitelio esporrebbe le cellule basali ad essere più facilmente raggiunte ed infettate dal virus; 4) gli steroidi; 5) l herpes simplex virus genitale (HSV-2); 6) il fumo di sigaretta. La presenza dell HPV all interno delle cellule cervicali è dimostrabile mediante le tecniche di ibridizzazione molecolare, che consentono di identificare con elevata sensibilità e specificità gli acidi nucleici virali (DNA ed RNA), indipendentemente dal livello di maturazione del virus e della cellula infetta, e di determinare il tipo virale in base al grado di omologia riscontrata tra il DNA virale testato e la sonda, costituita da una sequenza di acido nucleico virale marcato, complementare al DNA da testare. L effetto citopatico del virus si manifesta con la presenza di cellule coilocitosiche dello strato superficiale, caratterizzate da un ampio vacuolo citoplasmatico perinucleare e con un abnorme processo di cheratinizzazione. In base all architettura che ne consegue, si determinano delle lesioni che si distinguono in condilomi piatti, microfloridi e floridi (acuminati), eventualmente giganti. Generalmente l infezione da HPV è persistente: la maggior parte delle donne non presenta alcuna evidenza clinica di malattia; in altre, le lesioni di basso grado possono regredire spontaneamente; una minoranza sviluppa invece lesioni che possono progredire verso la CIN. In breve, è possibile riassumere affermando che la percentuale di neoplasie intraepiteliali, apparentemente attribuite all infezione da HPV, raggiunge il 90%; i sierotipi 16 e 18 sono i più comuni nel cancro invasivo, nella CIN2 e nella CIN3. In riferimento al modello classico dell oncogenesi, all HPV può essere attribuito un ruolo di promozione per la stimolazione sulla proliferazione cellulare (iperplasia basale della lesione condilomatosa); potrebbe determinare anche l iniziazione delle cellule attaccate mediante l attivazione del proprio DNA nel genoma cellulare e l avvio a cascata delle alterazioni dei geni cellulari, compresi gli oncogeni; a questo va aggiunto il ruolo svolto dal virus erpetico o da altri fattori di danno genetico (fumo, carcinogeni ecc.) come ulteriore elemento di iniziazione o di progressione verso il carcinoma invasivo. Nelle pazienti HIV positive, il rischio di comparsa di CIN è 5 volte superiore alla media: esiste infatti un interazione molecolare tra HIV e HPV perché la proteina Tat HIV è in grado di aumentare l espressione delle oncoproteine E6-E7 di HPV svolgendo un effetto additivo/sinergico; in queste pazienti la citologia cervico-vaginale è meno attendibile e va quindi sempre affiancata alla colposcopia. Prevenzione. Oltre all uso di sistemi contraccettivi di barriera, efficaci nella prevenzione delle MST, attualmente sono proponibili vaccini polivalenti nei confronti dell HPV 16 e 18, responsabili della maggior parte dei carcinomi cervicali. La vaccinazione andrebbe praticata alle bambine prima dell inizio dei rapporti sessuali (campagne di vaccinazione a 12 anni) o consigliata alle donne giovani (età inferiore ai 26 anni) purché non ancora venute a contatto con il virus. In ogni caso deve essere effettuato il controllo colpocitologico con le cadenze consigliate. LESIONI INTRAEPITELIALI Rappresentano lo stadio preinvasivo subclinico del cervicocarcinoma; le atipie cellulari coinvolgono una parte o la totalità della lamina epiteliale, senza mai superare la membrana basale. Circa un terzo di queste lesioni regredisce spontaneamente, un terzo rimane stazionario per anni ed un terzo progredisce a carcinoma invasivo in un periodo variabile da 10 ad oltre 20 anni; ovviamente le lesioni di grado più basso regrediscono in percentuale molto maggiore. A tale proposito va segnalato che l infezione da HPV è molto diffusa in giovane età, il carcinoma in situ tra i anni e quello invasivo tra i anni. Classificazione. Le lesioni epiteliali cervicali sono state classificate in vario modo. Nell uso corrente molti ricorrono ancora al termine displasia, in auge soprattutto negli anni 60-70, distinguendo una displasia lieve, moderata (o media) e grave dal carcinoma in situ (CIS). La displasia lieve definisce una lesione che interessa soltanto il terzo inferiore dello spessore epiteliale immediatamente sovrastante la membrana basale; la moderata è quella in cui sono coinvolti fino ai due terzi inferiori, la grave ed il CIS definiscono una lesione che interessa tutto lo spessore dell epitelio. Però, l inesistenza di sicuri elementi istopatologici atti a consentire una diagnosi differenziale tra displasia grave e CIS ha fatto progressivamente abbandonare questa classificazione. È subentrata quindi una nuova classificazione, proposta da Ralph Richart fin dal 1967,che accorpa le displasie ed il carcinoma in situ in un unico gruppo, quello appunto delle neoplasie intraepiteliali cervicali (CIN), eliminando la displasia sia come termine sia come concetto. Nell ambito della CIN sono incluse le alterazioni più precoci evidenziabili negli strati più profondi dell epitelio fino, a quelle più conclamate coinvolgenti tutto lo spessore epiteliale. Si parla quindi di CIN 1, corrispondente alla displasia lieve, quando la lesione 287

8 GINECOLOGIA topograficamente interessa soltanto il terzo inferiore della lamina epiteliale; di CIN 2, corrispondente alla displasia moderata, in cui la lesione non supera i due terzi inferiori; di CIN 3, corrispondente alla displasia grave ed al CIS, in cui la lesione si estende a tutto lo spessore dell epitelio. Ne consegue che tutto lo spettro delle lesioni è così interpretato come neoplasia intraepiteliale, quindi come un unico grado di lesione dal punto di vista biologico. L insieme delle alterazioni della CIN che esprime un difetto di maturazione, differenziazione e polarità cellulare comprende l ingrandimento, l atipia ed il polimorfismo dei nuclei e delle cellule (atipie cellulari); l alterazione del numero delle cellule e dei nuclei ed il grado di disorganizzazione architetturale delle strutture epiteliali (atipie epiteliali); in aggiunta a questi elementi vengono anche valutati altri criteri, come la ploidia e la maturità. Poiché ogni epitelio atipico può potenzialmente degenerare, queste lesioni devono essere considerate come precursori della neoplasia cervicale. La classificazione più recente, proposta a Bethesda negli Stati Uniti (2001) e diffusa successivamente in Europa, comprende tutte queste lesioni con l aggiunta di quelle da HPV (spesso confondibili con CIN di basso grado) sotto il temine di lesioni intraepiteliali squamose (SIL: Squamous Intraepithelial Lesions), a loro volta distinte in L-SIL (lesioni di basso grado: low-grade squamous intraepithelial lesions) e H- SIL (lesioni di alto grado: high-grade squamous intraepithelial lesions). È una classificazione molto utile per la pratica clinica, in quanto separa le lesioni di basso grado, corrispondenti a CIN 1 con o senza coilocitosi, dalle lesioni di alto grado, corrispondenti a CIN 2 e CIN 3. A queste viene aggiunta un altra categoria di lesioni, ASC-US o ASC-H (cellule squamose atipiche di significato indeterminato), cioè tutte quelle cellule anormali che non soddisfano i criteri per essere classificate tra le lesioni squamose intraepiteliali di alto o basso grado (Tabella 13.1). Oltre all ASC-US/ASC-H, può comparire nella citologia cervico-vaginale anche la presenza di cellule atipiche ghiandolari (AGC-US/AGC-AIS) di provenienza dal canale cervicale o dall endometrio ed essere di difficile classificazione. In presenza di ASC-US/ASC-H è necessario: 1) eseguire un trattamento antiflogistico locale per eliminare eventuali alterazioni legate a processi infiammatori; 2) procedere all esecuzione di una colposcopia ed eventuale biopsia. In presenza di AGC-US/AGC-AIS è necessario: 1) eseguire una colposcopia con biopsia; 2) eseguire un curettage endocervicale; 3) eseguire biopsia/curettage endometriale (eventuale isteroscopia); 4) qualora, nonostante i provvedimenti precedenti, la lesione persista a controlli citologici ripetuti, si deve considerare l opportunità di eseguire una conizzazione con bisturi a lama fredda e una laparoscopia diagnostica. Diagnosi precoce. La facilità di esplorazione del collo dell utero mediante speculum vaginale, la possibilità di prelevare cellule di sfaldamento, di osservare mediante ingrandimento e di ottenere campioni bioptici, hanno reso questa sede un modello per la diagnosi oncologica precoce. Il primo livello di screening, raccomandato dal Servizio Sanitario Nazionale su tutta la popolazione femminile sessualmente attiva e non isterectomizzata, compresa tra i 25 ed i 64 anni, con cadenza triennale, è realizzato mediante citologia. In ogni caso, escluse le campagne di screening, si consiglia di eseguire il Pap-test una volta all anno entro 2-3 anni dal primo rapporto sessuale indipendentemente dall età o a partire dall età di anni. Il prelievo citologico (Pap-test) viene eseguito mediante una spatola di legno (di Ayre), ruotata sull orifizio uterino esterno, ed uno spazzolino (cytobrush), ruotato all interno del canale cervicale. Il materiale prelevato viene strisciato su di un vetrino, fissato ed inviato, assieme alla apposita scheda di accompagnamento, ad un servizio di citodiagnostica qualificato per la colorazione secondo la metodica di Papanicolaou e la successiva lettura. In alternativa, il materiale prelevato (con la stessa metodica) può essere immerso in terreno liquido (thin-prep o cell-slide), successivamente sottoposto a centrifugazione, strisciato e colorato. La risposta citologica utilizza vari modelli classificativi dei reperti di anormalità; il modello più raccomandato è il Bethesda System 2001 (vedi Tabella 13.1). Il Pap-test può risultare falsamente negativo, quando il prelievo non sia stato eseguito correttamente nella zona di trasformazione o il preparato sia stato allestito scorrettamente, o inadeguato per i seguenti fattori: modalità di prelievo non corretto, prelievo di scarso materiale, effetto prosciugamento o contaminazione con lubrificanti. Un prelievo adeguato come sede dovrà contenere contemporaneamente cellule squamose esocervicali e cellule ghiandolari endocervicali. Attualmente si consiglia di integrare il Pap-test con il test Hybrid capture 2 (hc2) che rileva i tipi di HPV correlati allo sviluppo di neoplasie della cervice uterina nelle donne di età pari o superiore ai 30 anni. L esame si effettua con le stesse modalità del Pap-test: prelievo di materiale cervicale dall endocollo e successiva ricerca del DNA virale (HPV-DNA test). Le donne che risultano negative al test si presume non abbiano, né avranno in tempi brevi lesioni tumorali. Il secondo livello di screening per il cervicocarcinoma, al quale vengono inviate tutte le donne con citologia anomala, prevede l esame colposcopico (definito anche esame di 2 livello nella diagnostica precoce della neoplasia cervicale) e eventualmente la biopsia mirata per una sicura diagnosi istologica. La colposcopia è l esame della cervice e della vagina me- 288

9 Patologia del collo dell utero 13 Tabella 13.1 MODELLI DI CLASSIFICAZIONE PER LA RISPOSTA CITOLOGICA AL PAP-TEST SECONDO IL SISTEMA DI BETHESDA (2001) Adeguatezza del preparato Soddisfacente per la valutazione (segnalare la presenza/assenza di cellule cilindriche endocervicali/di componenti della zona di trasformazione) Insoddisfazione per la valutazione (specificare la ragione) Rifiutato e non sottoposto a colorazione (specificare la ragione) Insoddisfacente per la valutazione di anormalità delle cellule epiteliali a causa di (specificare la ragione) Classificazione generale Negativo per lesioni intraepiteliali o maligne Anormalità delle cellule epiteliali Altro Diagnosi descrittiva Negativo per lesioni intraepiteliali o maligne Organismi Trichomonas vaginalis Microrganismi fungini morfologicamente suggestivi di specie di Candida Presenza di flora suggestiva di vaginosi batterica Batteri compatibili con Actinomiceti Modificazioni cellulari compatibili con herpes simplex virus Modificazioni non neoplastiche Modificazioni cellulari reattive associate a: infiammazione (compresa la riparazione tipica) radiazioni dispositivi intrauterini (IUD) presenza di cellule ghiandolari dopo isterectomia totale atrofia Anormalità delle cellule epiteliali Cellule squamose Cellule squamose atipiche (ASC) di incerto significato (ASC-US) non si può escludere l H-SIL (ASC-H) Lesioni intraepiteliali squamose di basso grado (L-SIL) includenti: HPV/displasia lieve/cin 1 Lesioni intraepiteliali squamose di alto grado (H-SIL) includenti: displasia moderata e grave/cin 2 e CIN 3/CIS Carcinoma squamo-cellulare Cellule ghiandolari Cellule ghiandolari atipiche (AGC) (specificare se endocervicali, endometriali o non specificabili) Cellule ghiandolari atipiche suggestive di neoplasia (specificare se endocervicali, endometriali o non specificabili) Adenocarcinoma endocervicale in situ (AIS) Adenocarcinoma Altro Cellule endometriali in donne 40 anni di età diante un particolare strumento detto colposcopio (che viene impiegato anche nell esecuzione della vulvo e vaginoscopia), il quale consente un ottima illuminazione, una visione tridimensionale ed ingrandimenti fino a 40. Con la paziente in posizione ginecologica, viene esposta la cervice con uno speculum bivalve. Primo tempo della colposcopia: la cervice viene dapprima esaminata ad ingrandimento panoramico compreso tra 6 e 12 volte (se si ritiene utile eseguire un prelievo citologico, questo andrebbe effettuato in questa fase), poi, rimosso l eventuale eccesso di muco e detersa la cervice con soluzione fisiologica, viene studiata, eventualmente con l aggiunta di un filtro verde e ad elevato ingrandimento, l angioarchitettura epiteliale (sono sospetti i vasi a cavatappi, a carattere varicoso, a decorso parallelo, ramificati, reticolari ecc.). Secondo tempo della colposcopia: viene osservato il collo uterino dopo l applicazione di una soluzione di acido acetico al 3-5% per circa 15 secondi. Questo determina il rigonfiamento dei tessuti e particolarmente delle papille della mucosa ghiandolare dell endocervice, permettendo così di identificare la giunzione squamo-colonnare e la zona di trasformazione. L acido acetico agisce sugli epiteli rendendoli gonfi e modificandone il colore (rosa in caso di mucosa normale, bianco-perlacea in quella ispessita) ed è più attivo sugli epiteli anomali e ispessiti. L effetto dell acido acetico (che scompare dopo secondi, ma riappare dopo una successiva applicazione) dipende dalla quantità di proteine nucleari presenti: l epitelio anormale, a causa della più elevata densità nucleare e della maggiore concentrazione di proteine va incontro al massimo agglutina- 289

10 GINECOLOGIA mento assumendo un colorito più o meno bianco a seconda del suo spessore. Terzo tempo della colposcopia: consiste nell osservazione del collo dell utero dopo applicazione di soluzione iodo-iodurata di Lugol (test di Schiller). Il principio di base di questo test è che, mentre l epitelio squamoso normale è ricco di glicogeno che si lega alla soluzione iodata colorandosi in marrone scuro-mogano, l epitelio cilindrico endocervicale e quello anormale, sprovvisti di glicogeno, rimangono non colorati. Dal 2002 viene utilizzata la classificazione internazionale riportata nella Tabella 13.2 e nella Figura La zona di trasformazione anormale, individuabile con l impiego delle soluzioni descritte, si presenta con quadri molteplici variamente associati tra loro ed indicati come: 1) epitelio aceto-bianco piatto: può essere sottile o ispessito; aspetto transitorio osservabile in aree di elevata densità nucleare; 2) mosaico regolare o irregolare: aree bianche che, specie nelle forme irregolari, sono costituite da cellule displasiche, che proliferano e comprimono i vasi sanguigni superficiali, creando un aspetto simile alle piastrelle di un mosaico; 3) puntato regolare o irregolare: aree bianche anomale con lesioni vascolari a forma di punteggiatura causate da anse capillari superficiali dilatate, il cui braccio afferente ed efferente si indova nello stroma papillare sottostante: sono spesso sedi di displasia; 4) area parzialmente captante: indice di scarsa maturazione cellulare, osservabile in situazioni di ipoestrinismo; 5) area iodonegativa a limiti netti: corrisponde ad aree di mosaico, puntato o epitelio bianco all osservazione con acido acetico; 6) area iodonegativa a limiti sfumati: possibile segno di cervicite; 7) vasi atipici: a decorso irregolare o parallelo alla superficie; ramificati, varicosi; a forma di cavaturaccioli, di spaghetti ecc. È importante che la giunzione squamo-colonnare sia ben visibile, in questo caso si parlerà di colposcopia soddisfacente; se non visibile o parzialmente visibile, perché risalita nel canale cervicale, come frequentemente si verifica dopo i 45 anni, la colposcopia sarà insoddisfacente. Un grosso limite della colposcopia, quindi, è dato dall impossibilità di esplorare il canale cervicale e di valutare, pertanto, le lesioni che sono parzialmente o totalmente endocervicali. Lo scopo fondamentale della colposcopia è valutare la localizzazione e l estensione delle lesioni cervicali e quindi permettere una biopsia accurata. La biopsia cervicale dev essere effettuata su tutte le lesioni clinicamente sospette, preferibilmente sotto guida colposcopica; quando la citologia suggerisce la presenza di una neoplasia cervicale, ma non vi è alcuna lesione macroscopicamente o colposcopicamente osservabile, deve essere effettuata una conizzazione. I metodi tradizionali di esplorazione del canale cervicale sono due: il curettage e la conizzazione diagnostica. Il curettage rivela agevolmente i tumori invasivi; è invece insoddisfacente nei casi di lesioni preinvasive, che spesso interessano il fondo delle ghiandole e che, su piccoli frammenti, sono male interpretate. La conizzazione è una più o meno ampia biopsia coniforme della cervice che ha per base il piano periorifiziale e per apice un punto del canale cervicale e ad estensione verso la zona istmica a varia distanza dall istmo o coincidente con questo (vedi oltre). Nel 1980 Jacques Hamou, di Parigi, ha proposto l esplorazione cervicale mediante un microcolpoisteroscopio da lui Tabella 13.2 CLASSIFICAZIONE COLPOSCOPICA INTERNAZIONALE IFCPC (BARCELLONA 2002) I) Reperti colposcopici normali Epitelio pavimentoso originario Epitelio cilindrico Zona di trasformazione normale II) Reperti colposcopici anormali Epitelio aceto-bianco piatto Epitelio aceto-bianco ispessito* Mosaico regolare Mosaico irregolare* Puntato regolare Puntato irregolare* Area parzialmente iodocaptante Area iodonegativa* Vasi atipici* III) Quadro colposcopico suggestivo per carcinoma invasivo IV) Colposcopia insoddisfacente Giunzione squamo-colonnare non visualizzata Infiammazione grave, atrofia grave, trauma Cervice non visibile V) Reperti miscellanei Condiloma esofitico Cheratosi Erosione Infiammazione Atrofia Deciduosi Polipi Grado 1 (modificazioni minori): epitelio aceto-bianco sottile, mosaico regolare, puntato regolare, leucoplachia sottile; Grado 2 (modificazioni maggiori): epitelio aceto-bianco ispessito, mosaico regolare, puntato irregolare, leucoplachia spessa, vasi atipici. (Da: Walker P., Dexeus S., De Palo G., Barrasso R., Campion M., Girardi F., Jakob C., Roy M., Roy M. International terminology of colposcopy: and update report from International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol. 2003; 101: 175.) 290

11 Patologia del collo dell utero 13 CONCLUSIVO: giunzione squamocolonnare (GSC) visibile esocervicale visibile endocervicale INSODDISFACENTE PER: GSC non visibile flogosi intensa cervice non completamente evidenziabile atrofia grave QUADRO COLPOSCOPICO NORMALE Epitelio originale: trofico Epitelio cilindrico: fino a 1/3 atrofico fino a 2/3 superiore a 2/3 Zona di trasformazione normale (ZTN): incompleta sbocchi ghiandolari completa cisti di Naboth QUADRO COLPOSCOPICO ANORMALE dentro la zona di trasformazione fuori della zona di trasformazione Trasformazione anormale Grado 1 (G 1): Trasformazione anormale Grado 2 (G 2): epitelio bianco sottile piatto epitelio bianco sottile micropapillare/microconvoluto mosaico regolare puntato regolare epitelio bianco ispessito piatto epitelio bianco ispessito micropapillare/microconvoluto mosaico irregolare puntato irregolare sbocchi ghiandolari ispessiti vasi atipici sospetta neoplasia invasiva REPERTI MISCELLANEI Sospetti condilomatosi: florida leucoplasiforme a punti bianchi mosaiciforme mista Leucoplachia/Cheratosi Esiti di trattamento Erosione/ulcera Colpite (...) Endometriosi Vescicole/bolle Area iodochiara, non acidofila Deciduosi Cupola vaginale Superficie micropapillare non acidofila Polipo Tessuto di granulazione TEST DI SCHILLER Captante Non captante Captazione disomogenea Figura 13.4 Scheda colposcopica. (Da: Walker P., Dexeus S., De Palo G., Barrasso R., Campion M., Girardi F., Jakob C., Roy M., Roy M. International terminology of colposcopy: and update report from International Federation for Cervical Pathology and Colposcopy. Obstet Gynecol. 2003; 101: 175, 2003.) 291

12 GINECOLOGIA ideato che consente ingrandimenti fino a 150. Questo strumento in mani esperte si è dimostrato un mezzo importante, ma presenta limiti che ne hanno ostacolato la diffusione: è scomodo, non permette di esplorare le ghiandole, non consente biopsie mirate, è difficile visualizzare il canale oltre i primi 10 mm. Terapia. La scelta del trattamento terapeutico dipende da diversi parametri, in particolare da: 1) grado della lesione: nelle SIL di basso grado è possibile anche un atteggiamento di attesa; 2) sede ed estensione della lesione; 3) età della paziente e condizioni complessive dell utero (vedi linee-guida della SICPCV del 2002 di gestione delle pazienti con Pap-test anomalo nelle Figure 13.5 e 13.6). Il trattamento può utilizzare le tecniche di seguito descritte (Figura 13.7). 1) Tecniche distruttive quali la diatermo-coagulazione, la laser-vaporizzazione, la crioterapia, nel caso di lesioni esclusivamente esocervicali, in cui è sicuramente da escludere la presenza di lesioni micro- o francamente invasive e vi è concordanza tra i metodi diagnostici utilizzati (citologia, colposcopia, biopsia mirata). 2) Tecniche escissionali. Si tratta della conizzazione che ha le seguenti finalità diagnostiche: a) non vi è lesione visibile colposcopicamente; b) l epitelio atipico si estende lungo il canale cervicale e la lesione non può essere adeguatamente visualizzata colposcopicamente per tutta la sua estensione; c) vi è discrepanza tra il risultato istologico della biopsia e quello citologico; d) la diagnosi di microinvasione deriva da una biopsia a morso cervicale; e) il curettage endocervicale identifica una CIN. Può essere eseguita con tecniche differenti: a) conizzazione con bisturi (a lama fredda). Il vantaggio è un cono facilmente esaminabile dall anatomo-patologo; gli svantaggi sono numerosi, in particolare: la necessità di ospedalizzare, di eseguire un anestesia generale o un analgesia loco-regionale, le emorragie e gli esiti cicatriziali stenosanti con difficoltà ad esplorare l endocervice residua nel follow-up; b) conizzazione con laser CO 2. I costi sono elevati, i tempi di esecuzione possono essere lunghi; il cono, tuttavia, sarà poco alterato dalla tecnica e gli esiti a distanza ottimi; c) conizzazione con ansa elettrica (LEEP: Loop Electrosurgical Excisional Procedure). Mediante l utilizzo di correnti ad alta frequenza, permette di asportare in toto l area colpita e la zona di trasformazione, con possibilità di un successivo esame istopatologico seriato. I costi sono bassi, l esecuzione è ambulatoriale, in anestesia locale, rapidissima; il cono sarà poco alterato dalla necrosi termica e gli esiti a distanza saranno ottimi. 3) Isterectomia. Proponibile nelle SIL di alto grado, nel caso di donne in premenopausa o menopausa, oppure con patologie uterine associate quali fibromi ecc. Dopo il trattamento conservativo sarà necessario un follow-up citologico e colposcopico semestrale nei primi 2 anni, annuale successivamente. In caso di recidiva o persistenza della patologia preinvasiva, la conizzazione può anche essere ripetuta. In gravidanza, se il Pap-test risulta patologico, si esegue colposcopia e biopsia ed, esclusa l invasione stromale, si rimanda il trattamento chirurgico sino a 6-12 settimane dopo il parto. L unica indicazione alla conizzazione in gravidanza, ipotizzabile fino a 20 settimane (con rischio di emorragie e di aborto, specie se eseguito a lama fredda), è il sospetto di carcinoma invasivo. CARCINOMA DELLA CERVICE INVASIVO Anatomia patologica. Il cervicocarcinoma può presentarsi sotto quattro forme: esofitica, come una massa vegetante e friabile; ulcerativa; endofitica con rigonfiamento a botte delle pareti cervicali; esofitica bulky evertente la cervice. Il tipo istologico di gran lunga più frequente (70-80%) è il carcinoma squamoso o nella forma più differenziata cheratinizzante o nella forma scarsamente differenziata non cheratinizzante (a grandi o piccole cellule). Il carcinoma microinvasivo rappresenta lo stadio preclinico della malattia che segna il passaggio tra il carcinoma in situ e il carcinoma francamente invasivo. Include i tumori che hanno una invasione stromale < 5 mm e un estensione orizzontale < 7 mm. La Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO) del 1994 considera il carcinoma microinvasivo come stadio Ia della malattia e, più precisamente, come stadio Ia1 se la profondità dell invasione non supera i 3 mm e Ia2 se la profondità di invasione è superiore a 3 mm e inferiore a 5 mm (Tabella 13.3). Secondo per incidenza è l adenocarcinoma (7-10%). Anche per questo istotipo vengono descritte forme preinvasive e le alterazioni presenti nelle cellule cilindriche vengono classificate come ECCIN (1, 2, 3), vale a dire CIN Endo Cervicale di grado 1, 2, 3, e CTM (Cellule Tumorali Maligne). In questi ultimi vent anni è stata osservata una riduzione della frequenza dei carcinomi squamosi ed un aumento di quella degli adenocarcinomi. La causa principale è l eliminazione, mediante diagnosi precoce, di un numero notevole di carcinomi squamosi allo stadio preinvasivo; un altra causa sembra essere l impiego di contraccettivi orali, ma in realtà sono distinti due gruppi di pazienti con adenocarcinoma del canale cervicale: di età superiore ai 50 anni (in cui non hanno importanza i fattori sessuali) e di età inferiore, in cui è stata dimostrata un associazione elevata con HPV 16 e

13 Patologia del collo dell utero 13 Esame colposcopico Carcinoma invasivo: protocollo oncologico Positivo: biopsia positiva Positivo: biopsia negativa Negativo CIN 1 CIN 2/3 GSC visibile GSC non visibile (sondaggio c.c. negativo) GSC visibile: controllo a 6 mesi o trattamento GSC non visibile: controllo a 6 mesi o trattamento escissionale Trattamento Negativo Controllo a 6 mesi Positivo a Ritorno a screening Trattamento escissionale diagnostico Esame colposcopico Carcinoma invasivo: protocollo oncologico Positivo: biopsia positiva Positivo: biopsia positiva Negativo CIN 1 CIN 2/3 GSC visibile GSC non visibile (sondaggio c.c. negativo) GSC visibile: controllo a 3 mesi o trattamento GSC non visibile: trattamento escissionale Trattamento Negativo Controllo a 3 mesi Positivo b Controllo a 6 mesi Trattamento escissionale diagnostico Figura 13.5 a) Gestione della paziente con diagnosi citologica: SIL di basso grado (L-SIL); b) gestione della paziente con diagnosi citologica: SIL di alto grado (H-SIL) o carcinoma squamo-cellulare (Da: Linee-guida SICPCV 2002.) 293

14 GINECOLOGIA Esame colposcopico Carcinoma invasivo: protocollo oncologico Positivo: biopsia positiva Positivo: biopsia negativa Negativo CIN 1 CIN 2/3 GSC visibile GSC non visibile (sondaggio c.c. negativo) GSC visibile: controllo a 6 mesi o trattamento GSC non visibile: controllo a 6 mesi o trattamento escissionale Trattamento Negativo Controllo a 6 mesi Positivo a Ritorno a screening Trattamento escissionale diagnostico Esame colposcopico Carcinoma invasivo: protocollo oncologico Positivo: biopsia positiva Negativo: valutazione endocervicale/endometriale CIN 1 AIS-CIN 2/3 b GSC visibile: controllo a 3 mesi o trattamento escissionale GSC non visibile: trattamento escissionale Trattamento escissionale Negativo Controllo a 6 mesi Positivo Trattamento escissionale diagnostico Figura 13.6 a) Gestione della paziente con diagnosi citologica: ASC-US o ASC-H; b) gestione della paziente con diagnosi citologica: AGC-AIS o adenocarcinoma. (Da: Linee-guida SICPCV 2002). 294

15 Patologia del collo dell utero 13 Istologia del carcinoma in situ all interno della zona di trasformazione Sono evidenziate le biopsie nelle zone di trasformazione Margine del carcinoma in situ all interno della zona di trasformazione Il trattamento deve asportare la zona di trasformazione e penetrare fino a una profondità minima di 5 mm al fine di distruggere l estensione metaplastica o displastica nelle cisti ghiandolari Profondità di penetrazione della criosonda Le modalità di trattamento comprendono: criochirurgia laser CO 2, DTC fino alla conizzazione e all isterectomia Bruciature laser nella zona di trasformazione Bruciature da DTC Punta del DTC Terapia con laser CO 2 Elettrocauterizzazione radicale Figura 13.7 Trattamento del carcinoma in situ (CIN III). (Da R.P. Smith, Netter s Obstetrics, Gynecology and Women s Health. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.) 295

16 GINECOLOGIA Tabella 13.3 STADIAZIONE DELLA FIGO DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA Stadio 0 Stadio I (1) Stadio II (2) Stadio III (3) Stadio IV (4) Carcinoma preinvasivo Carcinoma in situ, carcinoma intra-epiteliale (i casi allo stadio 0 non andrebbero inclusi in nessuna statistica terapeutica). Carcinoma invasivo Carcinoma confinato alla cervice (l estensione al corpo può essere tralasciata). Stadio Ia Carcinoma preclinico della cervice, diagnosticato solo con l esame microscopico Stadio Ia1 Lesione con invasione 3 mm Stadio Ia2 Lesione evidenziata all esame microscopico che può essere misurata. Il limite più inferiore della misurazione deve mostrare una profondità di invasione > 3 e < 5 mm, dalla base dell epitelio sia dalla superficie sia dalle ghiandole da cui è originato, ed una seconda dimensione, la diffusione orizzontale, non deve superare i 7 mm. Le lesioni di dimensioni maggiori vengono identificate come stadio Ib Stadio Ib Lesioni invasive > 5 mm Stadio Ib1 Lesioni inferiori od uguali a 4 cm Stadio Ib2 Lesioni maggiori di 4 cm di diametro Il carcinoma si estende oltre la cervice ma non coinvolge la parete. Il carcinoma si estende alla vagina ma non interessa il suo terzo inferiore. Stadio IIa Assenza di coinvolgimento del parametrio Stadio IIb Coinvolgimento del parametrio Il carcinoma si estende alla parete pelvica. All esplorazione rettale non vi è nessuno spazio libero dall invasione del carcinoma tra la neoplasia e la parete pelvica. Il tumore coinvolge il terzo inferiore della vagina. Tutti i casi di idronefrosi o di alterata funzione renale. Stadio IIIa Assenza di estensione alla parete pelvica Stadio IIIb Estensione alla parete pelvica e/o idronefrosi o rene non funzionante Il carcinoma si estende oltre la pelvi vera o ha clinicamente coinvolto la mucosa della vescica o del retto. Un edema bolloso, come tale, non permette di classificare la lesione allo stadio IV. Stadio IVa Diffusione agli organi adiacenti Stadio IVb Diffusione agli organi a distanza (1) La diagnosi sia del carcinoma in stadio Ia1 sia in stadio Ia2 deve basarsi sull esame microscopico del tessuto rimosso, preferibilmente dopo conizzazione, che dovrebbe includere l intera lesione. La profondità d invasione non deve superare i 5 mm misurati dalla base dell epitelio sia di superficie sia ghiandolare. L altra misura, ovvero la crescita orizzontale, non deve superare i 7 mm. Il coinvolgimento degli spazi vascolari, sia venosi sia linfatici, non modifica la stadiazione, ma deve essere registrato specificamente perché può condizionare il trattamento futuro. Le lesioni di dimensioni maggiori devono essere stadiate come Ib. Generalmente è impossibile valutare l estensione del carcinoma dalla cervice al corpo uterino. L estensione al corpo deve essere quindi ignorata. (2) Una paziente con una massa fissata alla parete pelvica tramite un parametrio corto e duro, ma non nodulare, deve essere considerata in stadio IIb. All esame clinico è impossibile stabilire se un parametrio che appare liscio ed indurito è chiaramente invaso dalla neoplasia o solo infiammato. Quindi la paziente deve essere classificata come in stadio III solo se il parametrio è nodulare, fino alla parete pelvica, o la crescita stessa si estende fino alla parete pelvica. (3) La presenza di idronefrosi o rene non funzionante a causa di una stenosi dell uretere provocata dal cancro, impone la classificazione della neoplasia come stadio III, anche se secondo gli altri parametri, può essere assegnata allo stadio I o II. (4) La presenza di edema bolloso, come tale, non consente di classificare la lesione come stadio IV. Creste e solchi all interno della vescica devono essere interpretati come segni di coinvolgimento della vagina se alla palpazione delle escrescenze esse rimangono fisse (cioè all esame del retto e della vagina durante la cistoscopia). La presenza di cellule neoplastiche al washing della cavità vescicale richiede un ulteriore valutazione e l esecuzione di una biopsia della parete vescicale. Evoluzione. Il carcinoma rimane, generalmente, per lungo tempo localizzato nella pelvi; diffonde sia per invasione diretta dei tessuti circostanti, sia per embolizzazione dei vasi linfatici, sia per via ematica, sia per impianto intraperitoneale. La diffusione per contiguità coinvolge la vagina, il corpo dell utero ed i parametri; è più raro l interessamento della vescica e del retto. La diffusione linfatica costituisce la via preferenziale di metastatizzazione a distanza, è in diretta relazione con lo stadio di malattia e coinvolge i linfonodi parametriali, otturatori, iliaci esterni, interni, comuni e presacrali. L interessamento dei linfonodi lomboaortici è raro ed è sempre secondario a quello delle stazioni pelviche. Le recidive del tumore, dopo trattamento chirurgico o radioterapico, si verificano in genere entro 24 mesi. Le recidive più frequenti sono pelviche; possono essere centrali (in sede sopravaginale) ed interessare la vescica e/o il retto o possono essere profonde in sede parametriale (con idronefrosi) e linfonodale (con edema da stasi degli arti inferiori). Sintomatologia. Mentre la lesione cervicale preinvasiva è solitamente asintomatica, la lesione invasiva può causare perdite ematiche intermestruali, frequentemente postcoitali (talora saniose), dopo minzione e defecazione. La visita ginecologica è spesso sufficiente a far porre diagnosi con immediatezza: nella forma esofitica il tessuto è 296

17 Patologia del collo dell utero 13 friabile e facilmente sanguinante; nella forma endofitica la cervice acquista una consistenza dura; a volte la cervice può sembrare integra ed il collo può assumere la forma a barilotto ; nella forma ulcerativa si può osservare un cratere più o meno profondo. Altre volte la visita fa sorgere il sospetto, che viene confermato da indagini elementari, quali il Pap-test, la colposcopia, la biopsia ed eventualmente il curettage endocervicale. Stadiazione. Le procedure di stadiazione sono riassunte nella Tabella 13.4 e comprendono essenzialmente: l esame vaginale bimanuale con esplorazione rettale, la colposcopia con biopsia, l Rx torace, l urografia. Nel sospetto clinico di invasione devono essere eseguite anche la cistoscopia e la proctosigmoidoscopia. Le regole per una corretta stadiazione clinica, secondo la FIGO sono: 1) lo stadio deve essere definito clinicamente prima di qualsiasi programma terapeutico; 2) la stadiazione clinica va effettuata immediatamente dopo la diagnosi di cervicocarcinoma; 3) definito lo stadio, non deve essere modificato successivamente; 4) nei casi dubbi tra due stadi, deve essere scelto lo stadio inferiore. Tabella 13.4 PROCEDURE DI STADIAZIONE Esame fisico (1) Palpazione dei linfonodi Esplorazione vaginale Palpazione bimanuale retto-vaginale (in anestesia) Esami radiologici (1) Urografia Clistere di bario Rx torace Rx scheletro Altri esami (1) Colposcopia Biopsia Curettage endocervicale Conizzazione Cistoscopia Proctoscopia Isteroscopia Indagini facoltative (2) Tomografia assiale computerizzata Linfoangiografia Ultrasonografia Risonanza magnetica nucleare Laparoscopia-laparotomia Scintigrafia PET (1) Secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO). (2) Dati che in base alle indicazioni della FIGO non possono modificare la stadiazione clinica. Le stadiazioni abitualmente utilizzate sono quelle della FIGO o quella TNM, dove il T è definito con le stesse modalità della FIGO; di fatto: N (invasione linfonodi), M (metastasi a distanza) meglio specificano lo stadio FIGO IVb (carcinoma con metastasi a distanza) (Tabella 13.5). Le modalità di stadiazione differiscono sostanzialmente tra lo stadio Ia e gli altri. Nel primo, la definizione di stadio è basata esclusivamente su dati ottenuti dall esame anatomo-patologico del pezzo asportato. Negli altri stadi, la definizione dell estensione della malattia è fondata sull esame ginecologico e su esami strumentali quali l e- Tabella 13.5 FIGO TNM CLASSIFICAZIONE DEL CARCINOMA DELLA CERVICE UTERINA APPROVATA DA FIGO, UICC, AJCC (1997) I T1 Carcinoma limitato alla cervice (la diffusione al corpo uterino non deve essere considerata) Ia T1a Carcinoma invasivo identificato solo microscopicamente. Tutte le lesioni visibili macroscopicamente, anche se con invasione superficiale, sono considerate T1b/Ib. L invasione stromale deve essere 5 mm e l estensione orizzontale 7 mm Ia1 T1a1 Invasione stromale 3 mm ed estensione orizzontale 7 mm Ia2 T1a2 Invasione stromale > 3 mm e 5 mm ed estensione orizzontale 7 mm Ib T1b Lesione clinica confinata alla cervice o lesione preclinica più grandi di T1a2/Ia2 Ib1 T1b1 Lesione clinica 4 cm Ib2 T1b2 Lesione clinica > 4 cm II T2 Carcinoma esteso oltre la cervice ma non fino alla parete pelvica e/o carcinoma esteso alla vagina ma non al terzo inferiore IIa T2a Carcinoma senza infiltrazione del parametrio IIb T2b Carcinoma con infiltrazione del parametrio III T3 Carcinoma esteso alla parete pelvica e/o interessante il terzo inferiore della vagina e/o determinante idronefrosi o esclusione funzionale del rene IIIa T3a Carcinoma senza estensione alla parete pelvica ma esteso al terzo inferiore della vagina IIIb T3b Carcinoma esteso alla parete pelvica o determinante idronefrosi o esclusione funzionale del rene IVa T4 Carcinoma con diffusione della mucosa della vescica o del retto e/o esteso oltre la vera pelvi IVb M1 Carcinoma con diffusione agli organi a distanza Grading. G1: ben differenziato; G2: moderatamente differenziato; G3: scarsamente differenziato; G4: indifferenziato. 297

18 GINECOLOGIA cografia renale, la cistoscopia, la radiografia del torace ecc. Il limite della classificazione FIGO è quello di essere basata prevalentemente su dati clinici e strumentali, la cui corrispondenza con i dati patologici non è sempre costante. Ciò vale particolarmente per la definizione dell estensione parametriale della malattia, influenzata dalla soggettività clinica e dalla impossibilità di obiettivare la diffusione subclinica al parametrio; utile, al riguardo, la RMN (risonanza magnetica nucleare) che dimostra avere un accuratezza diagnostica dal 76 all 83%, perché permette di valutare l estensione della neoplasia, la presenza di invasione dello stroma, dei parametri, vescica, retto e vagina; la PET attualmente è considerata l indagine più specifica per la definizione delle metastasi linfonodali. La stadiazione ptnm è più oggettiva, in quanto postchirurgica; si avvale, infatti, anche dei dati forniti dell esame seriato del pezzo operatorio asportato. Terapia. Per il trattamento del cervicocarcinoma si utilizzano la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, eventualmente integrate, a seconda dell estensione del tumore e delle caratteristiche della paziente. Nello stadio Ia1 la chirurgia può essere limitata alla conizzazione (in casi selezionati di donne giovani con desiderio di prole, purché i margini del cono siano liberi da malattia e non sia presente invasione degli spazi vascolari) o alla semplice isterectomia extrafasciale; nello stadio Ia2, Ib, IIa con tumore inferiore a 4 cm, la chirurgia di elezione è rappresentata dall isterectomia radicale (gli annessi possono essere conservati nella donna giovane), che consiste nell asportazione dell utero, del terzo superiore della vagina, nell exeresi dei parametri con radicalità modulata in relazione alle caratteristiche del tumore, nella linfoadenectomia pelvica e nella valutazione dei linfonodi para-aortici. Quando sono documentate metastasi linfonodali nella regione iliaca comune, si procede alla linfoadenectomia aorto-cavale fino all arteria mesenterica inferiore: questi ultimi sono interventi definiti di isterectomia allargata, in quanto la demolizione è estesa a strutture periferiche rispetto all utero; essi sono gravati, per la loro complessità, da complicanze di varia entità: emorragie, danni ureterali e/o vescicali, lesioni di nervi, infezioni ecc. Ernst Wertheim, ginecologo austriaco, fu il primo ad eseguire laparoisterectomie allargate (1907); perfezionamenti alla tecnica furono apportati successivamente da Autori quali Latzko, Okabayashi, Meigs ed altri (vedi Capitolo 35). In casi selezionati di tumore esteso al retto e/o alla vescica, primitivo o recidivato, si possono effettuare interventi, molto mutilanti, di eviscerazione anteriore (asportazione della vescica e derivazione urinaria), posteriore (asportazione del retto e colostomia) o totale (asportazione di retto e vescica). La radioterapia del cervicocarcinoma può essere effettuata in tutti gli stadi con una percentuale di guarigione dal 70% (stadio I) al 18% (stadio IV); consiste generalmente in una combinazione tra la brachiterapia (o curieterapia) intracavitaria per aumentare la tensione all interno del tumore centrale e la radioterapia (teleterapia) transcutanea con alte energie, per trattare i linfonodi regionali e ridurre la neoplasia primitiva. Da circa 20 anni il radium classico è stato sostituito dal cesio (137 Cs), l iridio (192 Ir) e il cobalto (60 Co). Con queste fonti è possibile miniaturizzare le apparecchiature in funzione dell anatomia delle pazienti e computerizzare esattamente le dosi e la sede da irradiare mirando più precisamente il bersaglio e proteggendo il personale sanitario. La brachiterapia consiste nel posizionare sorgenti radioattive (quali il 60 Co) nel canale cervicale e nei fornici vaginali mediante appositi applicatori e può essere utilizzata da sola nelle pazienti con malattia iniziale, in assenza di metastasi linfonodali. La radioterapia transcutanea a fascio collimato con radiazioni fotoniche di alta energia, più frequentemente utilizzando acceleratori lineari, consente di irradiare ampi volumi con buona omogeneità di dose. La radioterapia esclusiva è una valida alternativa alla chirurgia nello stadio Ib, con risultati sovrapponibili quando è disponibile un buon centro di radioterapia. La chirurgia, tuttavia, è preferibile; essa ha il vantaggio di studiare i fattori di rischio anatomo-patologici, di modulare la radicalità dell exeresi, di preservare la funzione ovarica. Il trattamento completo radioterapico si avvale di una somministrazione esterna, in cui il volume bersaglio pelvico deve ricevere una dose complessiva (massa tumorale e linfonodi) corrispondente a Gy in 5 settimane (1,8 Gy/5 giorni/settimana) e una endocavitaria,effettuata mediante un erogazione unica di elevata intensità (650 Gy nel punto A, situato a 2 cm lateralmente al canale cervicale e 2 cm sopra il fornice laterale e Gy nel punto B,situato sul parametrio a 3 cm all esterno del punto A). Nello stadio IIb le pazienti vengono curate con la chirurgia o la radioterapia a seconda delle scuole oncologiche. Negli stadi III e IV nelle pazienti anziane o ad alto rischio operatorio è preferibile la radioterapia. La radioterapia adiuvante postoperatoria viene utilizzata nelle pazienti sottoposte a chirurgia primaria inadeguata (ad es.: margini di exeresi chirurgica infiltrati) o ad alto rischio di recidiva per metastasi linfonodali ecc. Vengono erogate alte energie sul volume bersaglio pelvico (linfonodi iliaci esterni e pelvici) pari a Gy/5-6 settimane, da iniziare non oltre un mese dopo l intervento. La radioterapia può essere erogata anche preoperatoriamente 4-6 settimane prima dell intervento per un totale di Gy esternamente e Gy endocavitaria: questo protocollo viene applicato soprattutto nei casi di carcinoma cervicale a sviluppo endofitico (collo a botte). 298

19 Patologia del collo dell utero 13 La radioterapia è usata anche nel trattamento delle recidive pelviche del tumore; essa non è esente da complicanze: infezioni, fibrosi pelvica con stenosi vaginale, ureterale ed intestinale, fistole urinarie ecc. Recentemente, grazie all introduzione di nuove e più efficaci sostanze antiblastiche (derivati del platino), di nuovi farmaci per il controllo degli effetti collaterali più gravi (antiemetici, fattori di crescita emopoietici), si sono sviluppati protocolli di chemioterapia anche per il cervicocarcinoma. La chemioterapia può essere impiegata simultaneamente alla radioterapia (radiochemioterapia) con effetto radio-sensibilizzante (il cisplatino viene utilizzato da solo o in vari regimi di combinazione con paclitaxel ed epirubicina), sia nel trattamento neoadiuvante (prechirurgico) delle forme localmente avanzate allo scopo di ridurre lo stadio e rendere la neoplasia operabile (chirurgia radicale), sia nel trattamento adiuvante (postoperatorio) delle forme ad alto rischio di recidiva (positività di linfonodi lombo-aortici, sia nella malattia recidivante e/o metastastica (chemio-palliativa). In gravidanza, in presenza di un carcinoma Ia1 dimostrato dalla conizzazione, si lascia evolvere normalmente la gestazione. In presenza di un carcinoma francamente invasivo può essere prospettata l interruzione di gravidanza, se la diagnosi avviene nel primo trimestre, seguita da terapia adeguata. Se la diagnosi viene posta nel terzo trimestre si attende la maturità fetale. Nel secondo trimestre sono spesso preponderanti, nella scelta, criteri decisionali non medici, per cui il trattamento è del tutto personalizzato. Prognosi. L efficacia del trattamento del cervicocarcinoma è legata alla precocità della diagnosi. I fattori prognostici sono rappresentati da: 1) stadio: ad esso sono direttamente correlati il rischio di metastasi linfonodali e la sopravvivenza: 85% al I, 66% al II, 39% al III, 11% al IV stadio; 2) profondità di invasione stromale: è correlata al rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale; 3) estensione orizzontale: è correlata al rischio di metastasi linfonodali e di recidiva locale; 4) dimensione del tumore: oltre al rischio di metastasi linfonodali e di recidive locali, è correlata alla sopravvivenza; 5) stato linfonodale: è il principale fattore prognostico; a parità di stadio, infatti, in presenza di coinvolgimento linfonodale la sopravvivenza è peggiore; 6) diffusione neoplastica negli spazi vascolari: correlata al rischio di metastasi, recidive, sopravvivenza; 7) tipo istologico, grado di differenziazione, recettori ormonali, virus e oncogeni, modalità di infiltrazione e reazione flogistica peritumorale: oggetto di studio, non sembrano influire sulla prognosi. Follow-up. Gli obiettivi del follow-up sono essenzialmente: offrire una diagnosi precoce della persistenza di malattia e delle recidive; identificare le complicanze tardive del trattamento; sorvegliare le eventuali neoplasie metacrone e fornire un supporto psicologico alla paziente. La maggior parte delle recidive si sviluppa entro i primi anni dalla diagnosi, per cui il follow-up viene impostato con controlli ogni 3 mesi entro i primi 2 anni dal trattamento primario, successivamente ogni 6 mesi fino al quinto anno e, infine, annualmente. La comparsa di segni e sintomi d allarme (sospetto di recidive: sanguinamento vaginale, edema degli arti inferiori, dolore pelvico) impone una valutazione urgente del caso. L iter diagnostico comprende: 1) esame clinico: visita ginecologica vaginale e rettale; Paptest, colposcopia, eventuale biopsia di ogni lesione sospetta; 2) esame radiologico del torace; 3) ecografia renale (stenosi ureterale, ostruzioni unilaterali, spia di recidiva nel 90% dei casi); 4) TAC addomino-pelvica, che può evidenziare recidive addominali, retroperitoneali o epatiche; 5) scintigrafia ossea, cistoscopia, Rx torace, urografia, rettocolonscopia in casi sintomatici. BIBLIOGRAFIA Andersen ES, Nilsen K, Pedersen B. Combination of laser conisation as treatment of microinvasive carcinoma of the uterine cervix. Eur J Gynaecol Oncol. 1998; 19: Boselli F. Prevenzione secondaria del cervicocarcinoma e dei suoi precursori. Roma: CIC Ed. Internazionali; Burghardt E, Holtzer E. Diagnosis and treatment of microinvasive carcinoma of the cervix uteri. Obstet Gynecol. 1977; 49: FIGO Cancer Committe: Staging announcement. Gynecol Oncol. 1986; 25: Girardi R, Fuchs P et al. 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