ANALISI HTA PER L INTRODUZIONE DI UN PDT PER CARCINOMA OVARICO NELL A.O. LUIGI SACCO

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1 UNIVERSITÀ CARLO CATTANEO LIUC Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment ANALISI HTA PER L INTRODUZIONE DI UN PDT PER CARCINOMA OVARICO NELL A.O. LUIGI SACCO Relatore: Dott.ssa Emanuela Foglia Elaborato scritto di: Carla Amadio Giovanni Gidaro Carlo Giuliani Anno Accademico

2 Autorizzazione alla consultazione dell elaborato scritto I sottoscritti Carla Amadio, Giovanni Gidaro e Carlo Giuliani autori dell elaborato scritto dal titolo Analisi HTA per l introduzione di un PDT per Carcinoma Ovarico nell A.O. Luigi Sacco Autorizzano la consultazione dell elaborato stesso, fatto divieto di riprodurre, in tutto o in parte, quanto in esso contenuto. Data Firma/e Spazio riservato alla Segreteria Organizzativa Diplomat_ Corso di Perfezionamento Universitario in Health Technology Assessment Il... con la votazione di 2

3 INDICE INTRODUZIONE... 5 CAPITOLO 1. Rilevanza generale. Completezza e rilevanza dell evidenza scientifica Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Obiettivo Qualità della documentazione scientifica Descrizione della patologia, severità della stessa, epidemiologia Descrizione della Patologia Stadiazione Segni e sintomi Diagnosi Dati epidemiologici Fattori di rischio ed eziologia Fattori prognostici Screening Terapia e chirurgia Follow up Bacino reale e potenziale Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale Descrizione della tecnologia e potenziali aree di beneficio Analisi del percorso con implementazione del PDT Analisi del Percorso della Paziente con Carcinoma Ovarico nell A. O. Luigi Sacco Analisi dei dati reali dell A.O. Luigi Sacco CAPITOLO 2. Sicurezza per il paziente Morbilità/Mortalità

4 CAPITOLO 3. Efficacia nel contesto di ricerca clinica CAPITOLO 4. Efficacia nel contesto di ricerca pratica CAPITOLO 5. Impatto economico e finanziario ANALISI ECONOMICA del PDT ANALISI ECONOMICA PERCORSO A.O. LUIGI SACCO ANALISI DI COSTO EFFICACIA Budget Impact Analysis CAPITOLO 6. Equità CAPITOLO 7. Impatto legale, sociale ed etico Impatto legale Impatto sociale ed etico CAPITOLO 8. Impatto organizzativo Analisi degli impatti organizzativi della tecnologia Impatto qualitativo di breve periodo Impatto qualitativo di lungo periodo Impatto quantitativo Riflessi dell impatto organizzativo sul budget CAPITOLO 9. Potenziali sviluppi del PDT: introduzione del test genetico BRCA a scopo preventivo e terapeutico CONCLUSIONI E DISCUSSIONE BIBLIOGRAFIA

5 INTRODUZIONE Lo studio: Analisi HTA per l introduzione di un PDT per Carcinoma ovarico nell A.O. Luigi Sacco è stato effettuato da un gruppo multidisciplinare (Ingegnere Clinica, Biologo e Farmacista) attraverso lo studio dell attuale percorso del paziente con Carcinoma Ovarico presso l A.O. con il coinvolgimento di tutti gli operatori coinvolti nel percorso a vario titolo (Ginecologo, Oncologo, Farmacista, Ufficio Flussi, Controllo di gestione) Il Percorso Diagnostico Terapeutico è un percorso complesso ossia una sequenza predefinita, articolata e coordinata di prestazioni, ambulatoriali e/o di ricovero, che prevede la partecipazione integrata di diversi specialisti e professionisti, al fine di realizzare la diagnosi e la terapia più adeguate per una specifica patologia, al fine di ottimizzare l uso delle risorse, garantire efficacia, efficienza, appropriatezza e tempestività.( 1 ) Si è preso in esame il Carcinoma Ovarico in quanto, pur non essendo un tumore frequente, rappresenta la prima causa di mortalità per tumori ginecologici nei paesi industrializzati. In generale la prognosi è severa con una probabilità di sopravvivenza complessiva a 5 anni del 40% circa. Negli ultimi anni si è dimostrato che la sopravvivenza media delle donne con carcinoma ovarico è significativamente correlata alla dimensione del residuo neoplastico post chirurgico e che le pazienti trattate da ginecologi con specifiche competenze beneficiano dei migliori risultati. Pertanto si è eseguita un analisi del percorso che effettua la paziente con Carcinoma Ovarico all interno dell A.O. per poi valutare come l introduzione di un PDT possa modificare il percorso della paziente e nello stesso possa influenzare tutte le otto dimensioni di analisi dello studio di HTA. 5

6 CAPITOLO 1. Rilevanza generale. Completezza e rilevanza dell evidenza scientifica 1.1. Descrizione della tecnologia e del comparator di riferimento Tecnologia La tecnologia oggetto di indagine è il Percorso Diagnostico Terapeutico nel Carcinoma Ovarico. Per Percorso Diagnostico Terapeutico (PDT) si intende un percorso complesso ossia una sequenza predefinita, articolata e coordinata di prestazioni, ambulatoriali e/o di ricovero, che prevede la partecipazione integrata di diversi specialisti e professionisti, al fine di realizzare la diagnosi e la terapia più adeguate per una specifica patologia, al fine di ottimizzare l uso delle risorse, garantire efficacia, efficienza, appropriatezza e tempestività.( 1 ) I PDT rappresentano la contestualizzazione di Linee Guida, relative a una patologia o problematica clinica, nella specifica realtà organizzativa di un'azienda sanitaria; sono quindi modelli locali che, sulla base delle linee guida ed in relazione alle risorse disponibili, consentono un'analisi degli scostamenti tra la situazione attesa e quella osservata in funzione del miglioramento. Pertanto il Percorso Diagnostico Terapeutico ha la finalità di definire: l iter del paziente dal primo contatto con il mondo sanitario alla diagnosi e terapia, la presa in carico totale, dalla prevenzione alla riabilitazione, di una persona che ha un problema di salute, l iter organizzativo che si realizza nella realtà aziendale dal momento della presa in carico del paziente, gli interventi multi professionali e multidisciplinari rivolti in diversi ambiti, come quello psico-fisico, sociale e delle eventuali disabilità, i ruoli degli attori coinvolti e i loro compiti, i tempi di intervento. 6

7 Inoltre il PDT può essere per l'azienda sanitaria il mezzo attraverso il quale delineare, rispetto ad una patologia o un problema clinico, il miglior percorso praticabile all'interno della propria organizzazione. Come tecnologia si è considerato pertanto il PDT nell ottica di una sua ottimale organizzazione a fronte delle indicazioni fornite dalle Linee Guida nazionali e internazionali al riguardo, ma con la specifica implementazione all interno del territorio di Regione Lombardia per il trattamento del Carcinoma Ovarico. Comparator Il comparatore in esame è l assenza di PDT all interno di una A.O. che tratta casi di Carcinoma Ovarico. Come comparatore si è pertanto preso in esame il Percorso che il paziente con Carcinoma Ovarico compie all Interno dell A.O. Luigi Sacco di Milano. Tale percorso, pur non essendo un PDT formalizzato all interno dell organizzazione, è comunque rappresentato da un percorso organizzato che si ispira alle principali indicazioni normative e di riferimento clinico emanate da parte di Regione Lombardia e delle principali Linee Guida sul tema Obiettivo L obiettivo del progetto è quello di quantificare se e con quali impatti, la presenza o meno di un PDT formalizzato all interno di un Ospedale possa influenzare l efficienza del percorso stesso per la paziente Qualità della documentazione scientifica In letteratura si è cercato tutto quanto fosse presente in termini di percorso diagnostico terapeutico sia a livello Nazionale sia Internazionale. 7

8 Essendo i PDT percorsi strettamente dipendenti all organizzazione sanitaria, si sono considerati maggiormente attinenti quelli riferiti a percorsi Nazionali. I documenti presi come riferimento sono: - Studio 1: AIOM, Linee guida Tumore dell ovaio, Edizione 2013 ( 2 ) - Studio 2: Linee guida per la diagnosi e la terapia del carcinoma dell ovaio, Rete di oncologia ginecologica della Regione Emilia-Romagna, luglio 2011 (ROGER) ( 3 ) - ROL Rete di Oncologia della Lombardia: linee guida diagnostiche, linee guida terapeutiche e linee guida per il Follow Up ( 4 ) Per quanto riguarda quest ultima, essendo schematizzata in tre tabelle (diagnosi, terapia e follow up) ma non essendoci documenti di supporto che indichino le modalità di analisi e studio utilizzate per arrivare a formulare tali schede, non è stata valutata all interno del percorso di analisi della letteratura, ma presa come riferimento per la stesura del PDT e pertanto come schema riassuntivo del percorso che viene seguito dalla paziente. Pertanto si è proceduto a un analisi delle linee guida AIOM e della Regione Emilia Romagna secondo la metodologia AGREE II ( 5 ) (Allegato 1) di cui si riporta il riepilogo complessivo (Tabella 1). Si è scelto di applicare tale strumento in quanto risulta essere generico ed applicabile a Linee Guida che riguardano tutte le patologie/condizioni, gestite in qualsiasi setting assistenziale, per raccomandazioni relative a tutti gli interventi sanitari: preventivi, diagnostici, terapeutici, assistenziali, organizzativi, riabilitativi, palliativi, etc.. AGREE II Studio 1 Studio 2 OBIETTIVI E AMBITI DI APPLICAZIONE 83% 91% COINVOLGIMENTO DEI SOGGETTI PORTATORI DI INTERESSE 87% 78% RIGORE MEODOLOGICO 85% 88% CHIAREZZA ESPOSITIVA 91% 96% APPLICABILITA' 69% 76% INDIPENDENZA EDITORIALE 17% 33% VALUTAZIONE COMPLESSIVA DELLA LINEA GUIDA 89% 89% Tabella 1: Riepilogo complessivo della valutazione dello Studio 1: Linea Guida AIOM e dello Studio 2: Linea Guida ROGER con il metodo AGREE II 8

9 Analogamente si è proceduto alla valutazione delle Linee Guida tramite lo schema proposto da Crems dove con Studio 1 si intende la Linea Guida AIOM. Studio 2 è la Linea Guida ROGER, Tecnologia 1 è il PDT e tecnologia 2 è Assenza di PDT. Le valutazioni sono state eseguite dai tre componenti del gruppo di lavoro (Ingegnere Clinico, Biologo, Farmacista) (Allegato 2) di cui si riporta il riepilogo complessivo (Tabella 2). Rilevanza Generale Valutato re 1 Tecnologia 1 = PDT Valutato re 2 Valutato re 3 Punteggio medio Valutato re 1 Tecnologia 2 = Assenza PDT Valutato re 2 Valutato re 3 Punteggi o medio Studio ,25 3, ,5 1,25 Studio ,75 3, ,5 1,33 Punteggio medio ,5 3, ,5 1,29 Tabella 2: Riepilogo punteggio medio di valutazione delle Linee Guida Dalla valutazione si può asserire che entrambi gli studi sono validi per quanto concerne lo sviluppo del progetto, ma non riportano informazioni dettagliate per la tecnologia 2, ossia assenza di PDT. Tale condizione è dovuta al fatto che il percorso in assenza di PDT è una caratteristica strettamente locale, ossia dipendente dall A.O. e pertanto non generalizzabile a livello di letteratura. Questo potrebbe essere già un elemento che indicherebbe una propensione, da parte delle indicazioni letterarie, alla strutturazione di un percorso diagnostico terapeutico tracciabile e omogeneo. 9

10 1.4. Descrizione della patologia, severità della stessa, epidemiologia Descrizione della Patologia La grande maggioranza delle neoplasie maligne ovariche è causata dalla crescita incontrollata di cellule nel rivestimento esterno ed è nota come carcinoma epiteliale ovarico. I restanti casi sono generalmente identificati come tumori delle cellule germinali e si sviluppano dall ovulo, formando cellule all interno dell ovaio. Se rilevato a un stadio iniziale, questo tumore è normalmente asportabile. Tuttavia, spesso non esistono sintomi iniziali e può quindi diffondersi anche in altre parti del corpo (metastatizzato) prima di venire diagnosticato. I tumori ovarici vengono definiti secondo diverse classificazioni ( 2,11) Secondo la classificazione del 2002 della WHO (World Health Organization) i tumori ovarici vengono distinti in tumori ovarici primitivi e tumori ovarici secondari. I tumori ovarici primitivi originano dai tre elementi che costituiscono l ovaio: l epitelio di superficie, che a sua volta deriva embriologicamente dai dotti mulleriani, lo stroma ovarico e i cordoni sessuali, e le cellule germinali che migrano all ovaio da neoplasie primarie extraovariche. I tumori ovarici secondari sono quelli che metastatizzano all ovaio da neoplasie primarie extraovariche. In questa categoria vanno compresi anche i tumori che si estendono alle ovaie direttamente dagli organi adiacenti. 10

11 Secondo la classificazione istologica i tumori maligni dell ovaio sono di tre tipi: tumori epiteliali, tumori germinali e tumori stromali. Tumori epiteliali (sierosi, mucinosi, endometriali, a cellule chiare, a cellule transazionali, a cellule squamose, epiteliali misti, indifferenziati): originano dalle cellule epiteliali che rivestono superficialmente le ovaie. Essi costituiscono più del 90% delle neoplasie ovariche maligne. Tumori germinali (a cellule germinali immature, a cellule germinali mature): originano dalle cellule germinali (quelle che danno origine agli ovuli); essi rappresentano il 5% circa delle neoplasie ovariche maligne, sono pressoché esclusivi dell età giovane (infanzia e adolescenza) e sono differenziabili dagli altri tumori maligni dell ovaio perché producono marcatori tumorali riscontrabili nel sangue (come alfa proteina o la gonadotropina corionica) diversi da quelli prodotti dai tumori di origine epiteliale. Tumori stromali (granulosi e stremali, a cellule del Sertoli-Leydig, dei cordoni sessuali misti o in classificati, a cellule steroidee): originano dallo stroma gonadico (tessuto di sostegno dell ovaio). In teoria costituiscono un gruppo facilmente diagnosticabile dato che alla sintomatologia comune a tutti i tumori ovarici uniscono effetti ormonali (ovvero legati ad una eccessiva produzione di ormoni sia femminili sia maschili, perché parte delle cellule è in grado di produrre testosterone). La maggior parte di questi tumori sono caratterizzati da una bassa malignità. Essi rappresentano il 4% circa delle neoplasie ovariche maligne Stadiazione La classificazione FIGO del carcinoma ovarico prevede differenti stadi. Per quel che concerne gli Stadi I. - Stadio IA: Tumore limitato a un ovaio; capsula integra, assenza di tumore sulla superficie dell ovaio; assenza di cellule neoplastiche nell ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale (l ascite maligna non è classificata. La presenza di ascite non influenza la stadiazione, a meno che non siano presenti cellule tumorali). 11

12 - Stadio IB: Tumore limitato a entrambe le ovaie; capsula integra, assenza di tumore sulla superficie delle ovaie; assenza di cellule neoplastiche nell ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale. - Studio IC: Tumore limitato a una o entrambe le ovaie con rottura capsulare e/o tumore sulla superficie dell ovaio, e/o presenza di cellule neoplastiche nel liquido ascitico o di lavaggio peritoneale. Per ciò che concerne lo stadio II, invece, il tumore interessa una o entrambe le ovaie con estensione alle pelvi - Stadio IIA: Estensione e/o impianto sull utero e/o sulle tube; assenza di cellule neoplastiche nell ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale. - Stadio IIB: Estensione agli altri tessuti pelvici; assenza di cellule neoplastiche nell ascite o nel liquido di lavaggio peritoneale. - Stadio IIC: Estensione pelvica (IIA o IIB) con cellule neoplastiche nel liquido ascitico o di lavaggio peritoneale. Nello stadio III, il tumore è limitato alle pelvi vera, ma con estensione maligna, confermata istologicamente, all intestino tenue o all omento. - Stadio IIIA: Metastasi peritoneali microscopiche extrapelviche. - Stadio IIIB: Metastasi peritoneali extrapelviche o superiori di 2 cm o meno nella loro dimensione massima. - Stadio IIIC: Metastasi peritoneali extrapelviche o superiori a 2 cm nella loro dimensione massima e/o metastasi nei linfonodi regionali. Lo stadio IV, invece, prevede che il tumore interessi una o entrambe le ovaie, con metastasi a distanza. I versamenti pleurici con citologia positiva sono considerati M1/Stadio IV. Le metastasi del parenchima epatico sono da considerarsi M1/Stadio IV. 12

13 Oltre allo stadio del carcinoma ovarico, può essere classificato il grado di differenziazione (grading), ossia quanto la neoplasia si discosta, nel suo aspetto istologico, dal tessuto normale da cui ha avuto origine. GRADING G1 G2 G3 G4 DESCRIZIONE Ben differenziato Moderatamente differenziato, mediamente differenziato, a differenziazione intermedia Scarsamente differenziato Indifferenziato Circa il 70% dei carcinomi ovarici si presenta in fase avanzata (III e IV stadio), il 10-15% delle pazienti esordisce con una malattia al II stadio, mentre le pazienti al primo stadio rappresentano solo il 15-25%. ( 2 ) Segni e sintomi Studi retrospettivi hanno dimostrato come donne con carcinoma ovarico presentino sintomi non specifici che includono dolore addominale, cambiamento delle abitudini intestinali, urinarie e/o sintomi pelvici. La cachessia non è comune e donne con neoplasia avanzata si presentano spesso in buone condizioni. Non è possibile definire segni o sintomi soggettivi specifici per il carcinoma ovarico iniziale. Pertanto la maggior parte delle pazienti si presenta in ospedale con malattia avanzata. ( 3 ) Diagnosi L inquadramento diagnostico avviene mediante visita ginecologica con esplorazione rettale in cui si evidenziano ( 2 ) i di seguito indicati punti: massa pelvica mono o bilaterale di consistenza solida o solida-cistica, spesso fissa nelle pelvi; 13

14 massa pelvica associata a disturbi di compressione sulle strutture pelviche quali pollacchiura, stipsi, dolore pelvico; presenza di distensione addominale. In funzione di quanto sopra, se ritenute necessarie, vengono effettuate ulteriori indagini quali principalmente: accurata raccolta dei dati anamnestici; ecografia transvaginale eventualmente associata alla ecografia dell addome superiore; dosaggio dei marcatori sierici (CA125 e HE-4 eventualmente associato al dosaggio del CEA e CA 19.9 per escludere eventualmente patologia gastroenterica). Oltre all ecografia possono essere utilizzate la TAC addome, il clisma opaco con bario e la risonanza magnetica con lo scopo di verificare la diffusione del tumore e la presenza di eventuali metastasi nel cavo addominale. Secondo quanto indicato dalla Rete di Oncologia della Lombardia ( 4 ). Per tutti gli stadi la diagnosi deve essere eseguita secondo: visita ginecologica: esplorazione vagino-rettale; ecografia pelvica con sonda vaginale/addominale; CA 125, CA 19.9, CEA, Alfa-fetoproteina, hcg, LDH; Tac torace addome pelvi con m.d.c. oppure Rx torace/rmn addome completo laparotomia o laparoscopia con esame istologico Pertanto, quanto riportato dalle linee guida sopra indicato viene considerato come base per il PDT teorico. 14

15 1.5. Dati epidemiologici L 80% dei tumori ovarici si presenta in donne in età compresa fra i 20 e i 65 anni, e meno del 5% in età pediatrica. Nella grande maggioranza dei casi (80%) si tratta di tumori benigni: il 60% di questi è diagnosticato in donne in età inferiore a 40 anni. Il 15 20% dei tumori ovarici è maligno, e di questi il 90% è diagnosticato in donne in età superiore ai 40 anni. Infine il 5 10% dei tumori ovarici è definito a malignità intermedia (borderline). L incidenza delle neoplasie maligne ovariche varia nelle diverse aree geografiche, con tassi più elevati in Europa e Nord America. Nei paesi africani e nel sud-est asiatico si osservano meno di 2 nuovi casi all anno per donne, mentre in Europa e nel Nord America si registrano 15 nuovi casi anno per donne. Le neoplasie epiteliali maligne dell ovaio rappresentano il 30% dei carcinomi del tratto genitale femminile e costituiscono la quarta causa di morte per neoplasia maligna nel sesso femminile nei paesi industrializzati. L incidenza varia con le fasce di età mostrando un incidenza in crescita dopo i 40 anni con un picco fra 50 e 70 anni. Nella popolazione generale il rischio di sviluppare il carcinoma ovarico è dell 1.8%, ma sale al 20-60% tra le donne con mutazione di BRCA1 e BRCA2. In particolare La mutazione del BRCA1 aumenta il rischio al 30-70% rispetto alla popolazione generale, mentre la mutazione nel BRCA2 aumenta il rischio al 15-20% ( 2 ). L incidenza di questa malattia nei paesi industrializzati è in aumento intorno a 17 casi su 100 mila per anno con una mortalità di 12 su 100 mila per anno. Nel 60-70% dei casi esordisce in fase avanzata ( 2 ). Vista la maggior probabilità di sviluppare un tumore ovarico in pazienti con mutazione dei geni BRCA 1 e 2, in Regione Lombardia è previsto a carico del Servizio Sanitario Regionale l esecuzione del test BRCA 1 e 2 (25) in pazienti rientranti nelle seguenti condizioni: 15

16 pazienti con storia familiare di tumore al seno o di tumore ovarico; pazienti con insorgenza in età giovanile (< anni) di tumore al seno o di tumore ovarico. soggetti in cui è stata identificata la mutazione nella famiglia Il riscontro della mutazione permette di sottoporre il test i familiari della paziente a cui si è riscontrata la mutazione e, se presente anche nel familiare, sottoporre quest ultimo a un programma di screening mirato Fattori di rischio ed eziologia I fattori di rischio sono la nulliparità, l infertilità, la prima gravidanza in età superiore ai 35 anni di età, l età, la razza, l obesità, l esposizione al talco, la terapia sostitutiva ormonale a base di estrogeni, un pregresso tumore mammario, endometriale o colico oppure una storia familiare del carcinoma mammarico e ovarico, la sindrome specifica del carcinoma ovarico familiare, e la sindrome ereditaria del carcinoma colico non polipoide di tipo II. ( 2 ) Negli ultimi decenni, alcuni studi epidemiologici avevano portato ad elaborare tre teorie riguardo all eziologia dei tumori ovarici: - una storia familiare di malattie è un fattore associato ad un aumento di rischio di neoplasia (fattori genetici familiari). Circa il 5-10% delle neoplasia ovariche ha come rischio principale la familiarità, con un aumento di rischio di 3,6 volte; - l ovulazione incessante e la stimolazione gonaditropinica può portare a mutazioni cellulari e favorire la trasformazione neoplastica (fattori endocrini); - l ovaio può essere esposto all azione di cancerogeni attraverso la vagina e le tube di Falloppio (fattori ambientali). 16

17 Fattori prognostici La sopravvivenza globale a 5 anni delle pazienti con tumori epiteliali maligni dell ovaio si aggira intorno al 50 % (Tabella 3) ( 2 ). STADIO SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI Stadio % Stadio % Stadio % Stadio 4 10% Tabella 3: Fattori Prognostici percentuale di sopravvivenza in funzione dello stadio in cui viene diagnosticata la malattia Fattori prognostici negli stadi iniziali della malattia I fattori di riconosciuta importanza sono di seguito riportati. - Grado si differenziazione: il grad istologico è il fattore prognostico più importante nello stadio I - Sottostadio (con particolare attenzione alla rottura, soprattutto pre-operatoria, delle cisti) - Età del paziente - Sottotipo istologico - Crescita extracapsulare - Ascite Meno importanti sono presenza di strette aderenze, dimensioni tumorali, ploidia del DNA, performance status ( 2 ) Fattori prognostici negli stadi avanzati di malattia Fattori associati a prognosi sfavorevole sono: - L istotipo mucinoso - Istotipo a cellule chiare - Residuo di malattia dopo chirurgia primaria (debulking sobottimale) - Livelli sierici di CA125 17

18 Screening Ad oggi il percorso di screening è fondato sulla determinazione del CA125 e sull ecografia transvaginale/pelvica. E noto però quanto sia limitato il valore predittivo di queste indagini: il valore predittivo positivo del CA125 è del 10% e diventa del 20% quando si associa la valutazione ecografica delle pelvi. Per tale ragione, nessuna società scientifica raccomanda ancora oggi lo screening del carcinoma ovarico nella popolazione generale ( 2 ) Terapia e chirurgia L approccio chirurgico iniziale riveste un ruolo fondamentale in caso di neoplasia ovarica sospetta sia ai fini diagnostici, permettendo l accertamento istopatologico della natura della massa, sia ai fini terapeutici, consentendo la sua rimozione e l accurata valutazione dell estensione anatomica della malattia ( 2 ). Il primo step nel management delle pazienti con carcinoma ovarico è un accurata diagnosi attraverso lo staging nelle forme iniziali ed una citoriduzione chirurgica ottimale nella malattia avanzata. La chemioterapia post-operatoria viene somministrata nelle pazienti a rischio di recidiva quando la diagnosi è precoce, mentre negli stadi avanzati rappresenta un completamento terapeutico indispensabile (Tabella 4) Follow up Il follow up delle pazienti trattate per carcinoma ovarico ha il duplice scopo di verifica dello stato di malattia e di valutazione di eventuali complicanze dei trattamenti. Come indicazione per il PDT si considera lo schema della ROL (Tabella 5) 18

19 SCHEMA ROL PER TERAPIA CARCINOMA OVARICO STADIO CLINICO STANDARD INDIVIDUALIZZATO SPERIMENTALE IA IB G1 - LIAB - Omentectomia - Linfoadenectomia - In pazienti giovani e desiderose di prole: - Annessiectomia pelvica e lomboartica monolaterale - Omentectomia - Biopsie peritoneali - Linfoadenectomia - Washing - Appendicectomia pelvica aortica e lombo- complementare nei - Biopsie peritoneali - Washing IA IB G2-3 IIA G3 II B IV tumori mucinosi - NO TERAPIA ADIUVANTE - LIAB - Omentectomia - Linfoadenectomia pelvica e lomboartica - Biopsie peritoneali - Washing - Appendicectomia complementare nei tumori mucinosi Seguita da: - TERAPIA AUDIVUANTE: Terapia a base di platino per 6 cicli (CBDCA AUC 5-6) - Citoriduzione primaria con eventuali procedure intestinali/resezione diaframma/splenopancreasectomia - GOAL: tumore residuo macroscopicamente assente - Chemioterapia di I linea: 6 cicli di CBDCA AUC 5-6 & PLACLITAXEL 175 mg/mq - (nelle pazienti con accertata ipersensibilità a - Appendicectomia complementare nei tumori mucinosi - Biopsia endometriale - NO TERAPIA ADIUVANTE - In pazienti giovani e desiderose di prole: - Annessiectomia monolaterale - Omentectomia - Linfoadenectomia pelvica e lomboaortica - Biopsie peritoneali - Washing - Appendicectomia complementare nei tumori mucinosi - Biopsia endometriale - Seguita da: - TERAPIA AUDIVUANTE: Terapia a base di platino per 6 cicli (CBDCA AUC 5-6) - Nessuna terapia - Chemioterapia neoadiuvante con CBDCA AUC 5-6 & PLACLITAXEL 175 mg/mq accertamento istologico) - Seguita da: - Chirurgia citoriduttiva (dopo di intervento con eventuali procedure intestinali/ resezione diaframma/splenopancreasectomia - GOAL: tumore residuo - SOLO1 - Olaparib versus placebo come terapia di mantenimento dopo chemioterapia di I linea con CBDCA&PTX in pazienti con accertata mutazione BRCA ½ - CHORINE - Chemio-ipertermia e chemioterapia standard vs chemioterapia standard dopo chirurgia con residuo tumorale assente) 19

20 paclitaxel si può utilizzare CBDCA in combinazione con doxorubicina liposomiale pegylata o docetaxel) - Negli Stadi IIIB IV è indicato l uso di Bevacizumap 15 mg/kg in associazione al trattamento chemioterapico di I linea e com terapia di mantenimento per un periodo complessivo di 15 mesi macroscopicamente assente - Quindi - Successive completamento Chemioterpia di I linea - (nelle pazienti con accertata ipersensibilità a paclitaxel si può utilizzare CBDCA in combinazione con doxorubicina liposomiale pegylata o docetaxel) - Negli stadi IIIb IV è indicato l uso di Bevacizumap 15 mg/kg in associazione al trattamento chemioterapico di I linea e com terapia di mantenimento per un periodo complessivo di 15 mesi - Chemioterapia di I linea intraperitoneale - Chemioterapia di I linea: 6 cicli di CBDCA AUC 5-6 & PLACLITAXEL 80 mg/mq/settimanale Tabella 4: Indicazioni per Intervento e Terapia per paziente con Carcinoma Ovarico secondo ROL Rete Oncologica Lombarda 20

21 SCHEMA ROL PER FOLLOW UP CARCINOMA OVARICO STADIO CLINICO STANDARD INDIVIDUALIZZATO SPERIMENTALE Dopo terapia - Anamnesi - Eco trans-vaginale conservativa (tutti gli - Esame clinico color Doppler stadi) generale e apparato genitale ginecologico ogni 3 mesi per i - Ecografi pelvica con primi 2 anni, sonda trans vaginale - Markers sulla base di successivamente ogni 6 mesi fino a 5 istologia anni, indi con - Ogni 3 mesi per i cadenza annuale primi 2 anni, successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni, indi con cadenza annuale (ConsConf) - Altra diagnostica strumentale (Rx torace, TC, RMN, PET) su indicazione clinica o marcatori Dopo terapia demolitiva (tutti gli stadi) - Anamnesi - Esame clinico generale e ginecologico - Ogni 3 mesi per i primi 2 anni, successivamente ogni 6 mesi fino a 5 anni, indi con - Esami strumentali e sierologici in presenza di sintomi - Markers sulla base di istologia - Rx torace / TAC / RMN / PET su indicazione clinica o dei marcatori cedenza annuale (ConsCOnf) - Altra diagnostica strumentale (Rx torace, TC, RMN, PET) su indicazione clinica Tabella 5: Indicazioni per Follow up per paziente con Carcinoma Ovarico secondo ROL Rete Oncologica Lombarda 1.6. Bacino reale e potenziale In Italia sono circa i nuovi casi e i decessi all anno (Tabella 6) mentre in Lombardia si registrano circa 600 decessi all anno (Tabella 7) (12) Anno Decessi Popolazione Tasso 21

22 femminile ,5 10,628% ,393% ,5 10,806% ,5 10,211% ,372% Tabella 6: Decessi dal 2007 al 2011 in Italia per tumore ovarico, tasso percentuale rispetto alla popolazione femminile. Anno Decessi Popolazione Tasso femminile ,838% ,5 10,998% ,175% ,944% ,5 10,931% Tabella 7: Decessi dal 2007 al 2011 in Lombardia per tumore ovarico, tasso percentuale rispetto alla popolazione femminile. Avendo i dati di mortalità annua in Regione Lombardia, in mancanza dei dati di insorgenza annua del carcinoma, si è considerato il dato Nazionale sia di incidenza sia di mortalità e si è fatta la proporzione. Pertanto si stima che i nuovi casi per incidenza nella popolazione della Lombardia possano essere calcolati come di seguito proposto : = X : 600 X = nuovi casi di tumore ovarico in Lombardia. Visto che la DGR IX / 4716 del 23 Gennaio 2016 prevede che possano accedere al test per la rilevazione della mutazione BRCA 1 e 2 a carico della Regione Lombardia le pazienti con: pazienti con storia familiare di tumore al seno o di tumore ovarico; pazienti con insorgenza in età giovanile (< anni) di tumore al seno o di tumore ovarico; soggetti in cui è stata identificata la mutazione nella famiglia; dei nuovi casi di tumore ovarico in Lombardia, se si considera che il 90% dei tumori è diagnosticato in donne in età superiore ai 40 anni, rimane il 10% di casi di tumore in pazienti con < di 40 anni = 100 casi per età. 22

23 Non conoscendo i dati delle percentuali per familiarità si considerano per eccesso ulteriori altri 100 casi derivanti dalla verifica delle altre due condizioni di accessibilità al test. Per un totale di circa 200 possibili test annui. Se si considera il punto di vista dell A.O. Luigi Sacco, i dati di ricovero per Tumore Ovarico le cui pazienti sono state sottoposte ad intervento chirurgico sono di circa 10 all anno in U.O. Ostetricia e Ginecologia e di circa 3 all anno nelle U.O. di Chirurgia, pertanto se il percorso attuale riguarda le sole 10 pazienti, l introduzione del PDT porterebbe all inserimento di ulteriori 3 pazienti nel nuovo Percorso Diagnostico Terapeutico. Esseno il BRCA test un esame non eseguito all interno dell A.O., non verrà preso in considerazione il costo dello stesso Obiettivi in coerenza con la strategia regionale e aziendale L obiettivo dello studio è quello di confrontare due percorsi in una logica di sistema, di analisi organizzativa mirante all ottimizzazione di efficacia, umanizzazione, efficienza, appropriatezza e tempestività; con la possibilità di eventualmente identificare possibili problemi organizzativi nei percorsi complessi, al fine di ottimizzare le risorse e i tempi. Il metodo proposto permette di realizzare l analisi dei singoli casi, ma il dato di maggior rilievo non è quello relativo al singolo paziente, ma lo studio della tendenza generale del fenomeno, ovvero dello svolgimento del percorso complesso, al fine di identificarne possibili criticità da affrontare in una logica di miglioramento continuo della qualità dell assistenza. La lettura deve essere per area, e il risultato atteso sono azioni di riorganizzazione. Alla luce di quanto detto, se ne può derivare che il focus non è tanto sulla raccolta puntuale e precisa di tutti i casi realmente verificatisi, pur essendo parte integrante del lavoro la lettura e analisi di tali dati, ma è più sull andamento complessivo dei percorsi, lo stile gestionale dei processi, il quadro organizzativo generale del contesto in cui il percorso si realizza. 23

24 1.8. Descrizione della tecnologia e potenziali aree di beneficio Analisi del percorso con implementazione del PDT Il lavoro proposto ha come obiettivo quello di inserire, all interno dell A.O. Sacco un PDT per il Carcinoma Ovarico strutturato. Il PDT verrà redatto secondo le indicazioni della Rete di Oncologia Lombarda e dalle linee guida AIOM per quanto concerne le modalità di diagnosi, terapia e follow up. La parte che dovrà essere implementata a seguito dell inserimento del PDT è la modifica dell organizzazione, che permetterà di rendere più efficace il percorso. Per la stesura del PDT si è condotta una ricerca bibliografica per analizzare quali fattori potessero essere considerati come variabili influenzanti l esito del PDT. Dall analisi condotta si evince che: Intervallo tra intervento chirurgico e chemioterapia L esperienza nel trattamento di altri tumori come il cancro della mammella indica che iniziare la terapia entro le 35 settimane aumenta la sopravvivenza. In uno studio randomizzato, il tempo tra la chirurgia e l inizio della chemioterapia è risultato essere un fattore prognostico significativo (16). Con riferimento al cancro ovarico, uno studio di coorte su 362 pazienti trattati con chirurgia e chemioterapia a base di platino indica che pazienti con un più lungo intervallo di trattamento sembrano avere un esito peggiore in termini di sopravvivenza (17). Anche un altro studio (18) conferma che la sopravvivenza a breve termine di pazienti con cancro ovarico, non cambia tra quelli che dopo la chirurgia ricevevano la chemioterapia entro le 6 settimane o dopo le 6 settimane dall intervento. Tuttavia in questo studio viene riportato che i pazienti che presentano residui cancerosi dopo l intervento e che ricevono la chemioterapia entro un tempo pari o uguale a 6 settimane, hanno una sopravvivenza peggiore di quelli che non presentavano residui cancerosi e ricevevano la terapia nello stesso intervallo di tempo (Hazard Ratio aggiustato = 2.36 (95% CI, )). 24

25 Il tempo impiegato per fare la chemioterapia (TTC) risulta non essere predittivo della sopravvivenza, anche dopo stratificazione per grandezza dei residui cancerosi (<1 cm e >=1 cm), in uno studio retrospettivo condotto su pazienti con cancro ovarico allo stadio IIIC-IV. In uno studio retrospettivo su pazienti con cancro ovarico, iniziavano la chemioterapia entro 6 settimane e 846 dopo 6 settimane; il ritardo nella chemioterapia è stato associato con un aumento della mortalità (hazard ratio (HR)=1.11; 95% CI, ) ( 6 ) L intervallo tra la chirurgia e la chemioterapia dipende da diversi fattori: lo stato di performance preoperatorio (P<0.001), l estensione della chirurgia (P<0.001), e le complicazioni perioperatorie correlano con l intervallo tra chirurgia e inizio della chemioterapia. Diverse variabili risultarono essere fattori prognostici per la sopravvivenza generale nell analisi multivariata: la tempistica del trattamento citotossico [ 28 giorni versus >28 giorni; hazard ratio (HR) 1.73 (95% confidence interval ), P=0.022], residui di malattia [HR 2.95 (95% confidence interval ), P<0.001] e stadio FIGO [HR 2.26 (95% confidence interval ), P=0.001]. Mentre l intervallo tra chirurgia e inizio di chemioterapia non era un fattore prognostico significativo nei pazienti che non hanno residui cancerosi post-operatori (n=121), esso risultò correlato con la sopravvivenza nei pazienti con residui post-operatori [n=70, HR 2.24 (95% confidence interval ), P=0.031] ( 7 ) Secondo FLynn et Al. (19), l intervallo tra la chirurgia primaria e la chemioterapia non costituisce un fattore prognostico indipendente. Questi dati si basano sull analisi multivariata della progressione di malattia in pazienti arruolati in 4 studi e trattati con platino dopo chirurgia, aggiustata per la dimensione dei residui tumorali. Un altro studio condotto su 313 pazienti che avevano ricevuto chirurgia e taxano + platino dimostra chiaramente che non ci sono differenze nella risposta e nella sopravvivenza tra pazienti con un intervallo tra chemioterapia e chirurgia inferiore a 11, da 12 a 21, e da 22 a 31 e maggiore di 31 giorni. Nello stesso studio si dimostra tuttavia che i residui cancerosi ( 1 v > 1 cm; P <.0001) e la presenza di ascite (absent v present; P =.003) sono fattori prognostici indipendenti per la completezza di risposta, mentre i residui cancerosi (P =.001) e lo stadio di 25

26 malattia (IIc to III v IV; P =.04) sono un variabile prognostica indipendente di sopravvivenza (20). Pertanto, si stabilisce che l intervallo tra l intervento chirurgico e l inizio della chemioterapia non sia una variabile di efficacia del PDT, anche se esiste consenso unanime sull iniziare la chemioterapia non più tardi di 8 settimane dall intervento ( 3 ), sempre però in funzione dello stato di salute della paziente. Il ruolo del ginecologo chirurgo verso il chirurgo generale Uno studio retrospettivo indica che le pazienti in fase III-IV che vengono operate dal chirurgo generale hanno una tempo di sopravvivenza significativamente ridotto rispetto alle pazienti operate dal un chirurgo ginecologo (9.8 mesi contro 29.1; p<0.0001). Essere operati dal chirurgo generale rappresenta un fattore prognostico sfavorevole con un hazard ratio di 1.34 (CI 95%: ) (21). Questo lascia pensare che la presenza di team chirurgici specializzati possa aumentare la probabilità di sopravvivenza. È stato dimostrato inoltre che la prognosi del tumore ovarico cambia in relazione al chirurgo che esegue l intervento. Infatti la stadi azione ottimale è raggiunta nel 97%, nel 53% e nel 35% a seconda che l intervento sia eseguito rispettivamente da un ginecologo oncologo, da un ginecologo, da un chirurgo generale ( 9 ), così come anche la prognosi della malattia avanzata è condizionata dalla presenza di un ginecologo oncologo nella équipe chirurgica (10) Pertanto, verrà preso in considerazione la necessità di far eseguire l intervento, in caso di Carcinoma ovarico senza complicazioni, al Chirurgi Ginecologo, mentre per pazienti che si presentano in stato avanzato in Pronto Soccorso, la cui diagnosi non è certa, verrà inserita la necessità di effettuare l intervento con una equipe multidisciplinare di Chirurghi e Ginecologi. Pertanto, il PDT potrebbe essere strutturato nel seguente modo: 26

27 PDT CARCINOMA OVARICO Oggetto e scopo Pianificazione logica e cronologica degli interventi necessari e ottimizzati per la diagnosi e la cura del tumore dell ovaio affinchè tutti gli operatori interessati nel processo di diagnosi e cura di tale patologia possano seguire un percorso definito e condiviso per la gestione del paziente, anche in rapporto alla diversa gravità. Campo di applicazione Il presente documento trova applicazione nelle U.O. coinvolte nella diagnosi, terapia e assistenza dei pazienti affetti dalla patologia suindicata. Le U.O. mediche seguono le indicazioni del presente documento per quanto riguarda la diagnosi ed inviano i pazienti presso l UO di oncologia per la terapia specifica. Nel percorso diagnostico diversi specialisti intervengono : ginecologo, radiologo, chirurgo. In genere lo specialista oncologo interviene a diagnosi fatta. Essendo il tumore ovarico asintomatico, per quanto concerne la paziente che viene accettata dal Pronto Soccorso è fondamentale la diagnosi in quanto nella maggior parte dei casi le pazienti accusano sintomi addominali. Pertanto è necessario definire il percorso sia per il coinvolgimento dei Chirurghi che dei Ginecologi Oncologi. Modalità operative FASE 1: DIAGNOSI L accettazione della paziente può essere differente a seconda della provenienza da: - Pronto Soccorso per dolori addominali - Richiesta di visita specialistica da parte del Medico di Base; - Altri reparti dell Azienda Ospedaliera. In caso di diagnosi che comprenda anche la necessità di intervento per tumore ovarico, deve essere sempre coinvolto il Ginecologo. Per le modalità Diagnostiche vedere schema ROL 27

28 FASE 2: INTERVENTO CHIRURGICO L intervento deve essere eseguito dal Ginecologo con eventualmente la presenza del Chirurgo di Chirurgia Generale per eventuali patologie secondarie. Per le modalità operative vedere schema ROL FASE 3: TERAPIA L inizio della terapia è influenzata da tre fattori: - Ricezione esame istologico - Esecuzione visita di consulto post-operatoria con Ginecologo - Esecuzione prima visita con Oncologo Per le modalità operative vedere schema ROL Pur non essendoci in letteratura riscontri che la tempistica di tale attività possa in qualche modo influenzare il risultato della terapia vengono fissati dei tempi organizzativi in funzione della data dell intervento. Tali tempistiche devono però tener conto sempre delle condizioni di salute della paziente. TEMPISTICHE: - L intervento chirurgico deve essere eseguito entro 15 giorni dall accertamento diagnostico tramite visita ginecologica - Il referto istologico deve pervenire all U.O. di ricovero entro 15 giorni dall intervento - La visita di consulto post operatoria Ginecologica deve essere eseguita entro 20 giorni dall intervento - La prima visita oncologica deve essere eseguita entro 30 giorni dall intervento - La terapia oncologica deve essere iniziata entro 8 settimane dall intervento 28

29 Tali dati permetteranno, attraverso alla realizzazione di idonei indicatori, di mantenere sotto controllo l andamento della rispondenza al PDT. FASE 4: FOLLOW UP Il percorso termina con l inserimento della paziente nel percorso di visite di follow-up. Il follow-up ha lo scopo di rilevare tempestivamente l eventuale recidiva locale curabile, fornire adeguati interventi terapeutici alle pazienti con malattia metastatica, rilevare effetti avversi della terapia, sovraintendere i trattamenti adiuvanti in atto ed i relativi potenziali effetti collaterali. La paziente, seguita dall equipe multidisciplinare Oncologo, Ginecologo e Chirurgo generale, viene indirizzata e guidata attraverso il percorso di Follow up Per le modalità operative vedere schede ROL Analisi del Percorso della Paziente con Carcinoma Ovarico nell A. O. Luigi Sacco E stata condotta un analisi del Percorso del paziente con Carcinoma Ovarico all interno dell A.O. Luigi Sacco intervistando tutti gli specialisti coinvolti nel percorso (Ginecologo, Oncologo) oltre che con i soggetti che operativamente gestiscono le fasi del percorso (Flussi, Servizi Informativi, Farmacisti); tutto ciò al fine di avere un quadro che descriva effettivamente i reali percorsi del paziente nell organizzazione aziendale, in quanto può capitare che i percorsi ideali trovino delle situazioni locali che ne modifichino o adattino lo svolgimento (a volte in modo positivo, a volte in modo negativo) che è necessario conoscere in dettaglio, sia per comprendere appieno la situazione sia, ove necessario, per intervenire per migliorare l organizzazione. In prima analisi è stata effettuata una intervista al Ginecologo dell U.O. Ostetricia e Ginecologia, il quale è il primo specialista che la paziente incontra nel suo Percorso e che effettua la diagnosi e il trattamento chirurgico. 29

30 In una seconda fase è stata effettuata un intervista al medico Oncologo dell U.O. Oncologia, per delineare il percorso che la paziente effettua dalla prima visita in oncologia, successiva all intervento, al termine della terapia e del follow up. Inoltre è stata effettuata un intervista al Farmacista dell U.O. Farmacia, che si occupa della preparazione e rendicontazione delle terapie farmacologiche dei pazienti oncologici. Tramite il contributo dell Ufficio Flussi e del Controllo di Gestione, è stato possibile ottenere tutti i dati di ricovero e delle prestazioni ambulatoriali delle pazienti la cui diagnosi principale era Carcinoma Ovarico. Il percorso attualmente seguito in assenza di PDT delle pazienti con carcinoma ovarico viene così sintetizzato: FASE 1: DIAGNOSI - Visita Ginecologica ed esami strumentali Visita ginecologica: le pazienti che vengono visitate per la prima volta si presentano con casi di Carcinoma Ovarico già in stato avanzato, generalmente il IV in quanto il carcinoma ha una sintomatologia tardiva e aspecifica, così come evidenziato anche dalla letteratura. La maggior parte delle pazienti viene visitata la prima volta perché ha dei sintomi addominali e si rivolge o al pronto soccorso o al medico curante che ne prescrive una visita. La paziente pertanto fa una prima visita ginecologica con ecografia transvaginale Esami strumentali: il medico Ginecologo prescrive gli accertamenti ematochimici (CA125, HE4, CA19.9) ed eventuale TAC Se dalla visita il ginecologo riscontra una estensione della massa che può interessare altri organi, può richiedere alla paziente altri dosaggi (CEA, CA15.3) FASE 2: INTERVENTO CHIRURGICO All interno di questa fase viene inserito il percorso che va dal momento in cui è stata fatta la diagnosi, fino all invio della paziente alla prima visita oncologica per il successivo inizio della terapia. La paziente viene ricoverata per circa 5 giorni durante i quali effettua l intervento chirurgico che ha sia uno scopo diagnostico (permette di accertare la natura istopatologia della massa) sia 30

31 uno terapeutico in quanto consente la sua rimozione e la stadiazione della malattia ed eventualmente l esecuzione di ulteriori esami per il completamento del processo. Tutte le pazienti con carcinoma ovarico vengono sottoposte a intervento chirurgico che consta in: Isterectomia totale Rimozione di tube e ovaie Omentotectomia Biopsia peritoneale Linfoadenectomia pelvica e lombo aortica Asportazione di tutta la massa macroscopicamente visibile Durante l intervento chirurgico, prima della rimozione dei diversi organi, si attende circa 15 minuti il primo responso dell anatomopatologo per avere la conferma di Carcinoma Ovarico maligno, dopo di che si procede alla rimozione. In casi dubbi non viene rimosso nulla, viene dimessa la paziente e si attende il risultato definitivo in circa 15 giorni dell anatomopatologo. Successivamente, nel caso sia confermato il Carcinoma Ovarico, la paziente viene richiamata e rioperata. Dopo l intervento chirurgico la paziente viene riconvocata dal Ginecologo (visita medica) all arrivo del risultato definitivo dell anatomopatologo (circa 15 giorni) sul quale viene fatta la diagnosi specifica del tipo di tumore e dello stadio. In tale seduta il ginecologo informa la paziente sulle modalità di terapia e fissa l appuntamento per la visita con l oncologo. FASE 3: TERAPIA L inizio della terapia è subordinata alla prima Visita Oncologica. La paziente viene visitata dall oncologo il quale prescrive gli esami basali della paziente per poi ricontrollarli a ogni terapia, le viene illustrata la terapia oncologica e fissato l appuntamento per iniziare la terapia entro 2 o 3 giorni. 31

32 Se la paziente rientra nei limiti dettati dalla Regione Lombardia per l esecuzione del BRCA 1 e 2 test, la paziente viene indirizzata al Centro Diagnostico Italiano (CDI) per l esecuzione del test. Il tempo di risposta del genetista non influenza né la durata della terapia della paziente né la sua efficacia in quanto ha solo un impatto sui familiari della paziente in cura. Ovvero può determinare la possibilità di far eseguire i test prima ai suoi familiari. Il percorso prevede che la terapia venga iniziata entro 30 giorni dall intervento ma tale dato è dipendente dalle condizioni della paziente e pertanto è solo indicativo. In genere la visita viene effettuata dopo 20 giorni dall intervento. La terapia farmacologica è stabilita in funzione dello stadio del carcinoma. Trattando per la maggior parte pazienti il cui stadio di carcinoma risulta essere IIIb IIIc IV si può approssimare considerando che la terapia è uguale per tutte le pazienti. Dal 23 Dicembre 2013 è stato introdotta, oltre alla chemioterapia, la somministrazione del farmaco biologico Bevacizumab. La terapia standard attualmente consiste nella somministrazione di: Chemioterapico (Carboplatino + taxolo) Farmaco Biologico Bevacizumab L 80% dei carcinomi sono sierosi papilliferi di alto grado e negli stafi IIId IV il bevacizumap è indicato in combinazione con carboplatino/taxolo per 6 cicli e successivo mantenimento con solo bevacizumap fino ad un periodo complessivo di 15 mesi. La terapia è ritenuta standard ma può essere modificata in funzione di eventuali comorbidità (es. problemi cardiovascolari, insufficiente renali, ecc ) La terapia è composta da 6 cicli (chemioterapico + biologico) e prima di ogni ciclo si eseguono gli esami del sangue. Dopo 4 cicli la paziente viene rivalutata con visita ginecologica, ecografia e/o TAC. 32

33 Tale rivalutazione serve per verificare la remissione della malattia. Nel caso in cui la malattia si sia ripresentata dopo 4 cicli di trattamento, la paziente non continua il trattamento e il chirurgo potrebbe decidere di re-intervenire. Il trattamento viene fatto presso il DH dell Oncologia ogni 3 settimane pertanto il trattamento principale dura 3x6 = 18 settimane. Conclusi i primi 6 cicli, il paziente continua con solo il farmaco biologico, facendo ulteriori 12 somministrazioni (1 ogni 3 settimane). Tale somministrazione è sottoposta ad un accordo negoziale con l Azienda farmaceutica che produce il farmaco biologico tale per cui se si ha un fallimento terapeutico (interruzione del trattamento per progressione o tossicità inaccettabile o decesso attribuibile a progressione o tossicità) entro i primi 8 mesi di trattamento, l azienda farmaceutica rimborsa il 100% della terapia. Pertanto vi è il vincolo da parte dei AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) che ogni 4 dosi di biologico ci sia una rivalutazione strumentale con dosaggio CA 125, Ecografia e/o TAC in quanto se vi è un peggioramento il trattamento viene interrotto e la casa farmaceutica rimborsa le dosi fino a quel momento somministrate. Pertanto l operatore deve compilare una scheda AIFA on-line con la scadenza delle rivalutazioni del paziente. La terapia farmacologica viene rimborsata all A.O. nel File F. FASE 4: Follow Up Per i primi due anni i controlli vengono fatti ogni 3 mesi (visita+eco+ca125), per i successivi 3 anni ogni 6 mesi. Entro 2 anni il 75% delle pazienti hanno una recidiva (vengono citati i dati della letteratura, non sono dati riscontrati all A.O. Sacco in quanto la paziente potrebbe rivolgersi in altra struttura anche per magari vicinanza a casa). 33