CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA: COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA,

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1 CORSO CIPOMO PREDISPOSIZIONI EREDITARIE AI TUMORI IN ONCOLOGIA: COME AFFRONTARE IL PROBLEMA? VERONA, 22 ottobre 2010 Sala Riunioni Ordine dei Medici Chirurghi e Odontoiatri di Verona POLIPOSI FAMILIARI Liliana Varesco Centro Tumori Ereditari IST

2 Familial CRC ~ 15% Hereditary CRC ~ 3% Polyposis Non-polyposis Sporadic CRC FAP ; AFAP MAP 1: > Peutz-Jeghers 1: < Juvenile Polyposis Hereditary Mixed Polyposis Cowden Syndrome As yet undiscovered

3 Decreto M.S. n. 279, 18/05/2001 Rete nazionale malattie rare ed esenzione alla partecipazione ai costi delle prestazioni RB0050 FAP RB0040 s. Gardner RN0760 s. Peutz- Jeghers CENTRI DI RIFERIMENTO REGIONALI PER LA PREVENZIONE, SORVEGLIANZA, DIAGNOSI E TERAPIA

4 1. Take home message L Utilità clinica della diagnosi di TE CRC sta nella dimostrata capacità di strategie basate sulla diagnosi genetica di ridurre morbilità e mortalità per cancro nei familiari di casi indice affetti FAP -> per sindromi molto rare evidenze molto difficili da ottenere (necessaria esperienza, capacità di valutare criticamente le conoscenze disponibili, contatti con centri internazionali) Accesso Interpretazione Utilizzo (prevenzione) catena di evidenze rapporto costi/benefici varia secondo modello di gestione

5 (oncologi) POLIPOSI FAMILIARI perché è importante identificarle? 1. Malato -> aumentato rischio di altro primitivo 2. Consanguinei -> possibilità di individuare alto rischio cancro in giovane età (CGO, test genetico)

6 Syndrome CRC Other cancers FAP Familial Adenomatous Polyposis AFAP Attenuated Familial Adenomatous Polyposis 100% Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis * multipli, sincroni / metacroni * Peutz-Jeghers 50% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung Juvenile Polyposis HMPS Hereditary Mixed Polyposis Sindrome 9-50% stomach; UGI; pancreas >80% - Cowden Syndrome? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) altre.

7 (oncologi) POLIPOSI FAMILIARI quando sospettarle? 1. Malato -> in anamnesi polipi/poliposi 2. Consanguinei -> cancro in giovane età (any cancer), cancri primitivi multipli, storia di polipi/poliposi

8 QUANTI (e quali) POLIPI fanno una POLIPOSI?? - iperplastici - adenomatosi - amartomatosi (vari sottotipi)

9 Poliposi Familiare Adenomatosa (FAP) classica Malattia rara: 1: : (European Medicine Agency) descritta già nel 1700 e 1800 Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC Autosomica dominante ad alta penetranza 20-30% non c è famigliarità ( nuovi casi ) 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.) 1991 clonaggio posizionale gene APC Centinaia-migliaia di adenomi colorettali Eta media insorgenza: anni* Eta media diagnosi: 36 anni* Eta media cancro: anni* Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell endoscopia

10 S. Gardner (1953) manifestazioni colorettali ed extra come FAP desmoidi (8-13%) osteomi cranio e ossa lunghe alterazioni dentarie cisti sebacee ed epidermoidi lipomi, fibromi neoplasie del surrene e vie biliari S. di Turcot (1959) piu rara della S.di Gardner manifestazioni colorettali (ed extra) come FAP neoplasie cerebrali gene APC (medulloblastoma) geni MMR (glioblastoma multiforme) (eterogeneità genetica)

11 Poliposi Familiare Adenomatosa (FAP) classica Malattia rara: 1: : (European Medicine Agency) descritta già nel 1700 e 1800 Lockhard-Mummery (1925): rischio di CRC Autosomica dominante ad alta penetranza 20-30% non c è famigliarità ( nuovi casi ) 1987 Linkage 5q21 (no evidenza di eter.gen.) 1991 clonaggio posizionale gene APC Centinaia-migliaia di adenomi colorettali Eta media insorgenza: anni* Eta media diagnosi: 36 anni* Eta media cancro: anni* Rischio di cancro colorettale 100% *serie storiche prima dell endoscopia

12 DIAGNOSI PERSONS WITH MORE THAN 100 COLORECTAL ADENOMAS HAVE FAP BY DEFINITION American Association of Gastroenterology, 2003

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14 FAP attenuata (AAPC o AFAP) (1990) adenomi colorettali multipli ( < 100 ) alta variabilita intra-familiare n. adenomi localizzazione piu frequente a destra alto rischio di cancro colorettale eta di insorgenza piu avanzata quanti adenomi fanno una FAP??

15 CLASSIFICATION OF FAP: A DIAGNOSTIC NIGHTMARE Lynch, Am J Hum Genet 1998 N. adenomi FAP AFAP sporadici Poliposi profusa Poliposi classica Poliposi sparsa Poliposi attenuata Poliposi molto attenuata adenomi

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17 . Diagnosi molecolare FAP (Familial Adenomatous Polyposis) vs MAP (MYH-ASSOCIATED POLYPOSIS) (DOMINANTE) 90% 10% Profuse Classic > 100 Sparse Attenuated < 100 Multiple? < 20 (RECESSIVO) CRC 40 anni CRC 50 anni

18 POLIPOSI ADENOMATOSA Prevenzione alto rischio Prevenzione alto rischio 12 anni

19 POLIPOSI ADENOMATOSA Prevenzione alto rischio Prevenzione alto rischio 12 anni

20 FAP gene mutato gene mutato gene mutato Prevenzione alto rischio 12 anni

21 FAP gene mutato Prevenzione alto rischio gene mutato 12 anni

22 MAP gene mutato Prevenzione alto rischio 12 anni

23 MAP gene mutato gene mutato gene mutato Prevenzione alto rischio 12 anni

24 MUTYH Associated Polyposis (MAP) polyposis Adenomas somatic APC Hyperplastic/ serrated polyps (>40%) K-ras CRC : MSI-L CRC without polyposis 42% only 1 syncronous polyp at CRC diagnosis (Croitoru et al, JNCI 2004) 35% no polyp at CRC diagnosis (Cleary et al, Gastroent 2009) CRC risk of monoallelic mutation carriers? 1.48 OR (95% CI, ) (Cleary et al, Gastroent 2009) 2.12 SIR (95% CI, ) (Jones et al, Gastroent 2009)

25 276 MAP pts Muir-Torre No desmoids Gastric polyps 11% No osteomas; CHRPE rare

26 Duodenal adenomas 17% HNPCC

27 Syndrome CRC Other cancers FAP Familial Adenomatous Polyposis AFAP Attenuated Familial Adenomatous Polyposis 100% Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis * multipli, sincroni / metacroni * Peutz-Jeghers 50% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung Juvenile Polyposis HMPS Hereditary Mixed Polyposis Sindrome 9-50% stomach; UGI; pancreas >80% - Cowden Syndrome? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) altre.

28 Juvenile Polyposis Syndrome (JPS) predisposition to hamartomatous polyps in the gastrointestinal (GI) tract, specifically in the stomach, small intestine, colon, and rectum The term "juvenile" refers to the type of polyp* rather than to the age of onset of polyps Most individuals with JPS have some polyps by age 20 years Number of polyps: from 4-5 polyps to > 100 over their lifetime If the polyps are left untreated, they may cause bleeding and anemia. Most juvenile polyps are benign; however, malignant transformation can occur Risk of GI cancers in families with JPS ranges from 9% to 50%. Most of this increased risk is attributed to colon cancer, but cancers of the stomach, upper GI tract, and pancreas have been reported. * hamartomas that develop from an abnormal collection of tissue elements normally present at this site: Juvenile polyps show a normal epithelium with a dense stroma, an inflammatory infiltrate, and a smooth surface with dilated, mucus-filled cystic glands in the lamina propria. Muscle fibers and the proliferative characteristics of adenomas are typically not seen in juvenile polyps.

29 Juvenile Polyposis Syndrome (JPS) Two genes are known to be associated with JPS: BMPR1A. ~20% [Sayed et al 2002, Howe et al 2004]. SMAD4. ~ 20% [Howe et al 2004]. Genotype-phenotype correlations in general are poor - some members of families with JPS and the same mutation have a few polyps, whereas others have more than 100; - the age at which polyps develop can vary from the first decade to beyond the fourth decade among affected members of the same family SMAD4 more likely to have a family history of upper-gi polyps SMAD4 or BMPR1A more likely to have more than ten lower GI polyps and a family history of GI cancer [Burger et al 2002, Friedl et al 2002, Sayed et al 2002].

30 POLYPOSIS SYNDROME, HEREDITARY MIXED (HMPS) Autosomal dominant characterized by atypical juvenile polyps, colonic adenomas, and colorectal carcinomas HMPS1 (OMIM ) maps to chromosome 15 HMPS2 (OMIM ) BMPR1A mutations May have increased propensity to develop inflammatory and metaplastic polyps Number of polyps: 1-15, rarely > 50 Colon and rectum only Most older individuals presented with colorectal carcinoma; younger individuals, most of whom had undergone screening by colonoscopy, tended to present with benign colonic lesions, often the characteristic polyp of the hereditary mixed polyposis syndrome

31 Syndrome CRC Other cancers FAP Familial Adenomatous Polyposis AFAP Attenuated Familial Adenomatous Polyposis * multipli, sincroni / metacroni * 100% Duodenal 4-12% (Desmoid 5%) Diagnosi Differenziale!!! MAP >90% Duodenal/UGI MUTYH- Associated Polyposis (HNPCC) Peutz-Jeghers 50% breast (50%);UGI; pancreas; ovary; lung Juvenile Polyposis HMPS Hereditary Mixed Polyposis Sindrome 9-50% stomach; UGI; pancreas >80% - Cowden Syndrome? breast (25-50%);thyroid (10%) endometrium (5-10%) altre.

32 la realtà non è fatta (solo) di situazioni da manuale. Famigliarità comune AFAP FAP HNPCC Altre poliposi

33 2. Take home message La diagnosi clinica di TE : richiede un attenta valutazione della storia personale/familiare è quasi sempre una diagnosi di sospetto TE La diagnosi molecolare di TE: necessita dell esecuzione di più tipi di test su più geni richiede interpretazione esperta del risultato di laboratorio 2010 diagnosi clinico-molecolare Sospetto di TE CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA new Intergrazione specialism dato clinico e dato molecolare d.d. sindromi rare Gestione del rischio

34 Partnership oncologi Centri CGO Sospetto CONSULENZA GENETICA ONCOLOGICA Gestione INVIO Perché: Criteri di sospetto Quando/come: Test genetico inizia su soggetti affetti Valutazione contesto clinico Aspettative paziente/familiari UTILIZZO Prevenzione (Prognostico/Terapeutico) Altri famigliari

35 Equipe multidisciplinare di CGO (interdisciplinare) Infermiere di genetica Genetista clinico Genetista molecolare Gastroenterologo endoscopista Anatomopatologo Chirurgo Nutrizionista Genitori Malato Figli Partner a rischio Amici Altri parenti Oncologo Psicologo

36 (Alto) rischio di cancro in più sedi Esperienza (oncologi superspecialisti in TE) Organizzazione del lavoro Ricerca (reti;registri; di base) Informazioni Aiuto empatico (promozione dell autonomia decisionale) Paura del fallimento Fiducia nuove terapie Proprio vissuto Senso del limite parole parole & gesti Informazioni Emozioni Paura Negazione Senso di colpa Speranze Gioia

37 Grazie per l attenzione!!