ECOGRAFIA MINZIONALE CON ECOCONTRASTO PER LA DIAGNOSI DI REFLUSSO VESCICO URETERALE

Transcript

1 ECOGRAFIA MINZIONALE CON ECOCONTRASTO PER LA DIAGNOSI DI REFLUSSO VESCICO URETERALE Fulvio Moramarco Direttore U.O. Pediatria Ospedale A.Perrino Brindisi-Italy Introduzione Attualmente sono tre le modalità disponibili per la diagnosi di reflusso vescico-ureterale: 1) la cistoureterografia minzionale (CUM), 2) la cistografia con radionuclidi (CRN) e la urosonografia minzionale (UCUM). Quest ultimo esame viene eseguito utilizzando gli ultrasuoni in combinazione con la somministrazione di un agente di contrasto. Questo consente di evitare l'uso di radiazioni ionizzanti come invece avviene per le altre due metodiche. Nella CUM tuttavia è possibile ottenere una riduzione della dose di radiazione con l'uso di impulsi digitali in fluoroscopia. I primi tentativi di utilizzare gli US per la diagnosi di RVU sono iniziati a metà degli anni I metodi indiretti per la diagnosi di reflusso si sono basati su l ultrasonografia del tratto urinario, senza la somministrazione di qualsiasi tipo di sostanza nella vescica. Il RVU può determinare varie alterazioni sonomorfologiche del tratto urinario come la comparsa di nuove dilatazioni della pelvi ovvero aumenti di dilatazioni preesistenti, dei calici o degli ureteri in fase post minzionale. La conferma diagnostica si ottiene con l introduzione in vescica di mezzi di contrasto. Il primo mezzo di contrasto utilizzato è stata la soluzione fisiologica. La dilatazione della pelvi durante il riempimento della vescica è un criterio diagnostico di RVU. Si è tentato di studiare la dinamica del reflusso agitando la soluzione fisiologica prima della somministrazione o aggiungendo anidride carbonica; si è anche provato a riempire la vescica solo con aria. Tali tecniche si sono dimostrate impraticabili. L'uso di un ecocontrasto composto da albumina (Albunex; Molecular Biosystems, San Diego, California) per lo studio del RVU nel bambino è stato segnalato per la prima volta nel Un altro eco contrasto utilizzato in passato è stato l Echovist (Schering, Berlino, Germania), che si compone di galattosio, con microbolle incorporate 3. Il suo brevissimo tempo-finestra (circa 5 minuti), ne esclude l uso routinario. Il passo in avanti nell ecografia minzionale per la diagnosi di RVU nei bambini è stato fatto verso la metà degli anni 1990 con la disponibilità di eco contrasto stabilizzato, contenente microbolle. Il Levovist è stata il primo disponibile per uso clinico in Europa, che ha aperto la porta al rapido sviluppo della tecnologia della cistosonografia nella routine diagnostica per la diagnosi di RVU. Sono stati utilizzati diversi nomi e acronimi per chiamare l esame Ecografico con contrasto intravescicale per la diagnosi di RVU. Tra questi: "Sonography/ultrasuoni" 4,6,"refluxsonography", "Cistografia" 8,10,"Cistosonografia" 11,1 5, Cistoureterosonografia 16 e "urosonografia 17,23. Sono più spesso usati in combinazione con uno o più dei seguenti termini: "echoenhanced" (eco-rinforzo), contrast-enhanced (contrasto-rinforzo)" e "minzionale". A seconda della tecnica US sono state aggiunte ulteriori descrizioni come "color Doppler US" (EcoColorDoppler) o "Harmonic Imaging". La terminologia più usata è urosonografia con svuotamento con la sigla "VUS" (Voiding Urosonography) proposta per la prima volta nel Questa scelta è basata su un'attenta considerazione di vari fattori. Il prefisso "uro-" viene utilizzato per indicare la vescica, ureteri e reni. "Sonografia" è stato scelto, piuttosto che "Ultrasonografia" in quanto si tratta di una 1

2 forma abbreviata. Così il termine "urosonografia" descrive correttamente il fatto che, in tale esame, indipendente dalla presenza o assenza del RVU vengono visualizzati vescica, ureteri e reni; "Svuotamento" è stato scelto al posto di "micturating" (minzionale) in quanto più comunemente usato nella letteratura medica. Poiché l esame eseguito con Radiologia tradizionale richiede l uso di un contrasto, e questo non è direttamente aggiunto al nome VCUG (cistigrafia minzionale) nella forma, per esempio, di contrasto-vcug. Allo stesso modo, il termine "eco-enhanced " non è stato aggiunto al nome per cui si è deciso di non utilizzare il termine ecografia dopo svuotamento. L'abbreviazione "VUS" non è solo simile al più comune acronimo utilizzato per l'esame radiologico del reflusso, cioè VCUG, ma non è mai stato utilizzato nella letteratura medica per indicare qualcosa di diverso 25. Per ridurre la confusione di nomi attualmente viene raccomandato il termine VUS (Urosonografia). In questo articolo viene proposta una revisione della letteratura sulla VUS: sono descritte nel dettaglio la procedura, i vantaggi e gli svantaggi e la modalità di esecuzione e registrazione dell imaging. Si descrivono inoltre le reazioni avverse alla somministrazione del mezzo di contrasto; infine viene effettuata una revisione comparativa tra VUS e RNC / VCUG 26. MEZZI DI CONTRASTO PER VUS Il più usato è il Levovist; introdotto per essere utilizzato per via endovenosa nella metà degli anni 1990, dal 1999 ha ottenuto l'approvazione per l uso intravescicale in età pediatrica. Il Levovist contiene galattosio e acido palmitico secco, in granuli 27. Nella preparazione i granuli formano una sospensione di Microparticelle di galattosio. L acido Palmitico stabilizza le bolle formate al 65% di azoto e 35 di ossigeno. Un grammo di Levovist contiene 999 mg di D -galattosio e 1 mg di acido palmitico. Il Levovist sospensione deve sempre essere preparato prima della somministrazione intra-vescicale. Le fasi della preparazione 2 devono essere rigorosamente rispettate, al fine di evitare una riduzione della capacità di contrasto del prodotto 28. La somministrazione del MDC deve essere effettuata entro 30 min 29. Concentrazione La concentrazione raccomandata di Levovist per la VUS è di 300 mg/ml 28. Una concentrazione di 200 mg/ml sembra determinare una dissoluzione piu' veloce delle bolle. Solo in tre studi è stata utilizzata una concentrazione di 200 mg / ml 13,15,30. Bosio inizialmente ha utilizzato questa concentrazione, ma poi ha preferito concentrazioni piu' elevate 13. In un altro studio, effettuato in adulti con trapianto renale è stata utilizzata questa concentrazione in combinazione con un aumento del volume, cioè il 10-15% di il riempimento della vescica 30. E stata descritta anche una metodica combinata di color doppler e contrasto a concentrazione di 200 mg/ml nei bambini, ma i risultati non sono stati conclusivi 15. L'utilizzo di di concentrazioni maggiori(400 mg/ml) è stata descritta soltanto una volta, senza alcun beneficio clinico 31 e con un ingiustificato aumento dei costi. Dosaggio Il volume di mezzo di contrasto somministrato è stato piuttosto variabile. Alcuni hanno applicato una dose fissa per tutti, indipendente dall' età del paziente, peso e volume della vescica 4,5. In uno studio il volume è stato calcolato in relazione al peso corporeo 13. Nella maggior parte degli studi il volume di riempimento della vescica è un fattore decisivo 1,12,28. E' possibile misurare direttamente il volume della vescica con la formula per un'ellisse (lunghezza larghezza altezza 0,5), o anche calcolare in modo semplice il massimo della capacità della vescica: = volume in millilitri (età in anni +2) L utilizzo di una metodica standard per calcolare il volume della vescica consente un piu' facile confronto tra i vari studi. Nakamura et al. 21 hanno effettuato simultaneamente VCUG VUS in 56 bambini. Il Levovist è stato somministrato in una vescica quasi vuota, in infusione continua.

3 Tutti i falsi risultati negativi nella VUS erano associati ad un volume di riempimento <5%. Pertanto quando si esegue questa indagine è necessario un volume di UCA tra il 5% e il 10%. Vi è anche una chiara correlazione tra l'esperienza dell'operatore e la sensibilità del VUS; è consigliabile alle prime esperienze iniziare con un volume più alto volume (10%), ridurre con il tempo la quantità, ma senza andare al di sotto del 5% del il riempimento della vescica. E' possibile ridurre il volume con l'utilizzo del color-doppler 15,18,33. Proprietà fisico-chimiche I mezzi di ecocontrasto sono stati concepiti principalmente per uso IV. Di conseguenza gli studi preclinici sono state volti a chiarire se la somministrazione attraverso questa via poteva determinare dei problemi. L'uso intravesicale è diverso e ha proprie peculiarità di cui bisogna avere conoscenza. Uno studio in vitro è stato effettuato con Levovist per misurare come le variazioni di impostazione della macchina, della scelta del trasduttore possono influire sul contenuto delle microbolle 35. Gli effetti della potenza di uscita, la frequenza del trasduttore sono paragonabili a quelli usati durante la somministrazione IV. Le proprietà fisicochimiche di particolare rilevanza sono: a) Interazioni con la soluzione salina fisiologica A differenza della VCUG e e della RNC, la soluzione fisiologica svolge un ruolo importante nella VUS. Le micro bolle vengono iniettate in fase di riempimento medio. In uno studio la media della durata del contrasto miscelato con soluzione fisiologica in contenitori di vetro è stata di 30 sec., mentre quando è stata utilizzata soluzione fisiologica in contenitori di plastica, la media della durata del contrasto è stata di 11 min 36.. Nessuno dei contenitori di plastica era stato chiuso sotto vuoto, al contrario dei contenitori in vetro. La media della po2 della soluzione fisiologica chiusa sotto vuoto è risultata essere inferiore del 50% rispetto alla po2 della soluzione fisiologica in contenitori di plastica. Le micro bolle di Levovist sono permeabili all'aria; 3 avviene uno scambio di gas con l'atmosfera fino a quando non viene raggiunto l equilibrio 27. Con una bassa saturazione le microbolle tendono a collassare prontamente 37.. Il collasso delle microbolle determina una ridotta disponibilità di echi. In pratica è da preferirsi l'uso di soluzione fisiologica in contenitori di plastica. b) Interazioni con l'urina La durata del contrasto nelle urine è maggiore di quattro volte rispetto alla soluzione fisiologica. E stato dimostrato che la semplice aggiunta di urea alla soluzione fisiologica aumenta notevolmente la durata del contrasto 38. Si ritiene che l urea abbia effetto sul legame delle molecole d acqua e faciliti la formazione di un numero maggiore di micro bolle. Pertanto la presenza di urina nella vescica ha un effetto positivo sulla qualità del contrato e delle immagini. c) Ascesa delle microbolle nell uretere Una volta avvenuto il reflusso di microbolle dalla vescica nell uretere distale è stata sollevata la questione se le microbolle possano risalire passivamente nell uretere prossimale e nella pelvi renale quando l urina rimane nel reflussato distale 39. Data la costante di gravità, la differenza di densità tra gas e fluidi e la viscosità del fluido, la velocità di salita è proporzionale al quadrato del raggio delle microbolle. Tipicamente il raggio delle micro bolle di Levovist è 1-2,5 μm. Il calcolo della velocità di risalita indica che la risalita passiva può essere esclusa. Alcuni lavori scientifici suggeriscono che le microbolle nell uretere non possono salire passivamente e che per la propagazione delle bolle è necessaria la pressione da reflusso a causa della costanza di flusso tra pelvi renale e vescica. Dettagli procedurali La VUS comporta quattro fasi principali: 1. scansione delle vie urinarie tratto prima della somministrazione di contrasto 2. somministrazione di soluzione fisiologica preriscaldata e mezzo di contrasto nella vescica

4 3. scansione delle vie urinarie dopo la somministrazione di mezzo di contrasto 4. scansione delle vie urinarie durante e dopo la minzione 28,40. Può essere aggiunta una scansione trans perineale dell uretra e/o un riempimento ciclico della vescica. Modalità di scansione Immagini fondamentali Per eseguire la VUS le modalità convenzionali in B-mode sono le piu agevoli e diffuse. E importante utilizzare sempre la stessa scansione e ingrandimento della ureteri e della pelvi renale prima e dopo la somministrazione di mezzo di contrasto al fine di facilitare il confronto delle immagini (fig. 1 ). Fig1 Eco Color Doppler Le microbolle aumentano il segnale proveniente 4 dalle urine e danno un caratteristico effetto

5 cromatico, per esempio un set di colori puntiformi blu e rosso 32. Questo rende possibile un piu facile riconoscimento della direzione del flusso di urina e migliora la visualizzazione delle micro bolle nel sistema Pelvico-caceale. Si raccomanda una impostazione ottimale dell eco-doppler per eseguire VUS 31,41. Attualmente, ci sono cinque lavori in cui sono stati utilizzati il color Doppler da solo o in combinazione con l'imaging tradizionale 11,14,31,41,42. La accuratezza diagnostica del Doppler è stata confrontata in un solo studio 41. Nello stesso gruppo di pazienti è stata effettuata una VUS senza e con il color Doppler, e successivamente è stata eseguita una VCUG come metodo di riferimento; l'accuratezza diagnostica è risultata essere del 96% con color Doppler e il 90% senza. In un altro studio, non è stato riscontrato alcun aumento significativo nella sensibilità e specificità della VUS aggiungendo color- Doppler 42. In uno studio è stata utilizzata una tecnica Color-Doppler modificata impiegando un alto indice meccanico (MI) basato su emissioni acustiche stimolate (SAE), in cui le microbolle sono fatte scoppiare creando un forte segnale acustico 15. Manca tuttavia una valutazione sistematica per l'applicazione del Power Doppler nello studio del VUS. Nel complesso, aggiungendo il Color Doppler sembra si ottenga qualche vantaggio. Somministrazione intravescicale di soluzione fisiologica normale e eco contrasto. La soluzione fisiologica e l ecocontrasto vengono somministrate attraverso un catetere trans uretrale; è possibile anche la somministrazione con puntura sovra pubica. La somministrazione di eco contrasto viene effettuata sotto monitoraggio ecografico. L'obiettivo è quello di ottenere una immagine con omogenea distribuzione del contrasto in vescica. I primi studi sostenevano la necessità di raggiungere il massimo riempimento della vescica prima di somministrare l ecocontrasto 13,28. Questo rende piu facile il calcolo del volume di eco contrasto da 5 somministrare, ma ha lo svantaggio di rendere difficile la visualizzazione di reflussi a bassa pressione. Inoltre, nei neonati e lattanti le frequenti minzioni a piccolo riempimento di vescica ostacolano la standardizzazione della quantità di contrasto da somministrare. Puo esssere praticata una somministrazione frequente a dosi crescenti 21,40. Non è necessario svuotare la vescica per la somministrazione dell ecocontrasto. Puo essere somministrato a vescica non completamente vuota al fine di avere una migliore visualizzazione delle microbolle e di evitare l ombra acustica dorsale. Utilizzando una valvola a tre vie è facile alternativamente, somministrare soluzione fisiologica e adeguare di conseguenza la dose di eco contrasto. Il Levovist sospensione deve essere somministrato lentamente per due ragioni: in primo luogo, per ridurre al minimo la distruzione delle microbolle e in secondo luogo, per ridurre il deposito della sospensione sul fondo della vescica che creerebbe un ombra acustica che temporaneamente oscura la regione retrovescicale 28. In tal caso, girando il bambino più volte da un lato all'altro si accellera la distribuzione omogenea dell ecocontrasto nella vescica. La somministrazione di soluzione fisiologica deve continuare fino a quando il bambino ha la voglia di mingere o vi sono i segni di ritorno della infusione. Scansione post contrasto della vescica, reni e ureteri La scansione ecografica dopo la somministrazione di eco contrasto viene effettuata sostanzialmente nel modo classico. Ci sono alcune variazioni procedurali a seconda del tipo di modalità utilizzata. La diagnosi di reflusso viene fatta quando le microbolle appaiono in un uretere o nella pelvi renale. Quando un uretere è nettamente visibile dietro la vescica, le micro bolle rendono ecogeno il lume normalmente ipoecogeno. Quando l'uretere non è chiaramente visibile come struttura circolare ipoecogena il reflusso può essere dimostrato se si vedono entrare

6 microbolle nella giunzione vescico-ureterale o se, eseguendo una sezione trasversale, dietro questa giunzione è nettamente visibile una formazione tondeggiante iperecogena che puo essere nettamente distinta dai suoi contorni per la forte ecogenicità e possibilmente per il costante movimento di microbolle 28. Quando il reflusso raggiunge il rene, le microbolle possono essere ritrovate nella pelvi o nel sistema pelvico caliceale. In un recente studio condotto da Kopac et al.23 è stata nuovamente sottolineata la necessità di dimostrare la presenza di reflusso dell ecocontrasto. E stato effettuato uno studio comparativo in cui ilresflusso è stato studiato effettuato con metodiche con contrasto e senza; in questo caso non si effettua il cateterismo ma si considera segno di RVU qualsiasi aumento di dimensioni della pelvi o dell uretere prossimale durante la minzione. L accuratezza di quest ultima metodica è stata soltanto del 59%. Scansione della vescica, reni ed ureteri post contrasto durante e dopo la minzione L indagine ecografica deve essere continuata anche dopo la minzione quando il catetere può essere rimosso. La maggior parte dei bambini può mingere sul lettino mentre giace in posizione supina, prona o su un lato 28. E anche possibile porre il bambino su un vasino per eseguire le scansioni renali posteriori. Nei ragazzi piu grandi è possibile utilizzare le scansioni posteriori mentre minge in un contenitore. E necessario valutare anche il residuo post-minzionale. Scansione pos-contrasto dell utetra durante la minzione (uretrosonografia) L obbiettivo principale della VUS è l individuazione del reflusso vescico-ureterale. In passato non veniva eseguita la ecografia trans perineale dell uretra e questo ha rappresentato une degli svantaggi della VUS rispetto alla cistografia classica 46,47. Negli ultimi anni è cresciuto l interesse per le immagini US dell uretra. Fino ad oggi, sono disponibili 6 studi riguardanti esclusivamente o in parte lo studio dell uretra con eco contrasto 16,19,48,51. In questi studi è stata esaminata l'uretra in un totale di 847 bambini, 647 (76%) maschi e 200 (24%) ragazze (fascia di età da 1 giorno a 15 anni). L eco contrasto utilizzato è stato il Levovist. In una metà degli studi sono stati inseriti sia maschi che femmine, negli altri sono stati studiati solo i maschi 19,48,49. Solo in due studi è stato effettuato un confronto con VCUG 48,49. In tre studi sono stati valutati solo i bambini che presentavano un quadro uretrosonografico patologico 19,50,51. La diagnosi di valvola uretrale posteriore è stato effettuata in 22 ragazzi (3,3%) utilizzando la uretrosonografia minzionale transperineale potenziata con eco contrasto (Fig. 5). Tutte le diagnosi sono state confermate con VCUG. Tuttavia sono stati studiati pochi pazienti per poter confermare la validità dell esame 47. Mancano, nella definizione diagnostica sonografica, le cisti Fig. 5 Ureterosono grafia transperineale (a) a completa mento di una Urosonografia comparata con una Cistografia minzionale (b). Nella foto (a) si notano le micro bolle nella vescica (B) e la dilatazione massiva dell uretra posteriore (pu). L uretra anteriore (au) è molto sottile in presenza di una valvola uretrale posteriore. Il quadro è stato confer mato dalla CU M(b). (courtesy of Dr. M.Bosio, Milan, Italy) Parauretrali, i diverticoli, l uretra doppia, la fistola uretrale, le malformazioni complesse ano-rettali. Il reflusso uretro-vaginale è stato valutato in due studi 19,49. Il più importante studio di confronto tra uretrosonografia e VCUG è quello di Berrocal et al. 49. In questo studio prospettico sono stati reclutati 146 pazienti (67 maschi, 59 femmine) con un età media di 3,3 anni (da 8 giori a14 anni). Nella fase minzionale è stata visualizzata l uretra per via trans perineale. Durante la minzione è stato 6

7 rimosso il catetere. I diametri della parte anteriore e posteriore dell uretra sono stati misurati al massimo della dilatazione durante la minzione. Nei maschi il valore normale è stato 6.1±0.8 mm ( mm) and 6.3±0.67 mm ( mm), rispettivamente. Nelle femmine il diametro uretrale era 4.2±1.0 mm ( mm). Questa era la base per la valutazione delle modificazioni patologiche dell uretra. In tutti i bambini lo studio ecografico è stato seguito dalla VCUG. Sono stati individuati tre maschi con valvole uretrali posteriori che presentavano dilatazione dell uretra posteriore, riduzione del diametro anteriore e ritardo del flusso dell ecocontrasto a livello della valvola. Una stenosi uretrale è stata diagnosticata in due ragazzi. Sette bambini sono stati valutati dopo resezione della valvola uretrale posteriore e è stato riscontrato un diametro uretrale posteriore normale in presenza di un diametro anteriore aumentato senza alcun ritardo di flusso. In tutti questi casi la diagnosi è stata confermata con VCUG. Tutte le ragazze e 75 maschi mostravano uretra normale sia alla US trans perineale che alla VCUG. Quindi la specificità era del 100%. La durata media dell esame, inclusa la fase post minzionale trans perineale era di circa 30 minuti. In conclusione la uro sonografia con eco contrasto e lo studio della fase minzionale per via trans perineale possono essere valide indagini per lo studio del RVU. Riempimento ciclico della vescica Il VUR è un fenomeno intermittente. Sono state riportate differenze nella presenza e grado di reflusso in indagini ripetute, studiate sia con VCUG che con RNC 52,53. In generale il riempimento ciclico determina un aumento nella percentuale di individuazione di reflussi. Possono essere necessari ripetuti riempimenti della vescica quando si nota una asimmetria delle dimensioni dei reni e/o una dilatazione intermittente degli ureteri all esame US ed un risultato negativo ad una prima indagine US. La VUS ha un vantaggio specifico a questo riguardo in quanto evita numerose esposizioni a radiazioni. Tre studi hanno valutato il 7 riempimento ciclico nel VUS 54,56. In due di questi studi sono stati effettuati due riempimenti della vescica con Levovist ed eseguita l indagine in modo tradizionale 54,55. Uno studio è stato effettuato con reni trapiantati 54 Uno studio è stato effettuato in otto bambini (range di età anni) e 19 adulti (range di età anni). Queso studio ha dimostrato che il riempimento ciclico nel RVU non dimostra un maggior numero di reflussi. In altro studio con un grande numero di pazienti pediatrici è stato dimostrato invece il contrario. Novljan et al. 55 hanno valutato il riempimento ciclico in 49 bambini (range di età years, media 4.1 years) con 98 IVU. Sono stati individuati un totale di 35 pazienti con RVU. Con il primo ciclo ne sono stati diagnosticati 28 su 35 con il secondo 33 su 35. Nel primo ciclo sono stati riscontrati solo 2 dei 35 RVU (entrambi di II grado). La diagnosi di RVU comprendeva 6 pazienti che nel 2 ciclo presentavano reflusso di II o III grado. Con il secondo riempimento si riscontravano il 25% di RVU in più ma anche il 50% dei RVU di III grado. Quando la vescica è completamente vuota si puo ancora osservare un residuo esogeno di MDC che bagna la parete vescicale che insieme con la banda ipoecogena sembra una bocca che sorride ( smile sign ) (fig. 6). Questo segno indica che c è ancora MDC nella vescica che facilita la ripetizione del riempimento con soluzione fisiologica e consente un nuovo ciclo. Papadopoulou et al. 56 ha segnalato che in 112 di 117 bambini (96%) sottoposti a riempimento ciclico, il MDC residuo in vescica era sufficiente per ripetere l esame utilizzando soltanto soluzione salina. In 112 bambini (224 IVU) ha comparato i risultati del primo ciclo con Levovist e soluzione fisiologica con quelli di un secondo ciclo eseguito esclusivamente con soluzione fisiologica. Il RVU è stato riscontrato in 57 IVU nel primo ciclo e dei 167 pazienti non refluenti, 12 mostravano RVU nel secondo ciclo (uno di I grado, 9 II grado, due III grado). Solo un RVU diagnosticato nel I ciclo non è stato riscontrato nel secondo. Considerando

8 quindi tutti i reflussi la sensibilità del primo e secondo ciclo è dell 87% e del 98% e il valore predittivo negativo è rispettivamente del 84% e del 98%. Quindi un secondo ciclo senza ulteriore MDC consente una maggiore accuratezza dell indagine senza costi aggiuntivi. Sulla base dei dati disponibili quindi il riempimento ciclico della vescica sembra promettere maggiore sensibilità del test. Fig. 6 Al termine della Sonografia è visibile contrasto nella vescica vuota. La configurazione della vescica nella sezione traversa in combinazione col residuo contrasto ecogeno assomiglia ad una bocca che sorride (smile sign). Questo segno indica che c è ancora sufficiente contrasto per eseguire un secondo riempimento con soluzione fisiologica. Pediatr Radiol (2008) 38:40 53 Gradazione del reflusso La gradazione del reflusso è necessaria perchè la gravità del RVU correla con la prognosi e conseguentemente con le decisioni terapeutiche. E necessario avere un sistema uniforme di gradazione per la comparazione di diversi studi. La gradazione si basa sul grado di dilatazione pelvicaliceale e ureterale. Il reflusso intrarenale non è preso in considerazione per la gradazione proposta. Il primo sistema di gradazione del RVU è stato proposto nel 1985 da Beyer e coll. 58. La gradazione era effettuata dopo somministrazione di soluzione fisiologica nella vescica. La gradazione aveva 5 livelli in base alla dilatazione della pelvi, calici e uretere. Questo sistema viene applicato anche per la Sonografia con eco-contrasto. 59,60 La diagnosi di reflusso si basa sulla presenza di microbolle e la gravità del reflusso è determinata dal riscontro prima di dilatazione pelvicocaliceale e poi dalla dilatazione ureterale. (Tabella 1). Questo sistema di gradazione per il RVU è ampiamente accettata. Durata dell esame sonografico In quattro studi compartivi, la Urosonografia e la Cistogafia minzionale sono state effettuate in successione, registrando per ognuno il tempo di esecuzione 12,28,31,42. In due di questi studi l esame è stato condotto in maniera standard 12,28. Gli altri due studi sono stati effettuati con l aggiunta del Color- Doppler 31,42. In questi studi la durata della Urosonografia, inclusa la cateterizzazione era di minuti, con una fase di Ecografia precontrasto che ha occupato circa un terzo del tempo. La durata della CUM con l aggiunta del tempo di cateterizzazione era di minuti. In un altro studio la sonografia e la Cistogrfia sono state effettuate simultaneamente e la durata di ogni esame,inclusa la cateterizzazione è stata di 9 minuti 61. Novljan e al. 55 hanno eseguito l indagine con un doppio riempimento e la durata della Urosonografia è stata di circa 24 min (range min). Tutti gli studi documentano che la durata della sonografia è maggiore rispetto alla Cistografia. Tabella 1 Gradi del reflusso con Urosonografia con contrasto I II III IV V Grado Definizione Microbolle solo nell uretere Microbolle nella pelvi renale, senza significatica dilatazione pelvica Microbolle nella pelvi renale + significativa dilatazione pelvica + moderata dilatazione dei calici Microbolle nella pelvi renale + significativa dilatazione pelvica+significativa dilatazione caliceale Microbolle nella pelvi renale + significativa dilatazione pelvica e caliceale+perdita del contorno della pelvi renale+uretere dilatato e tortuoso 8

9 Fig. 7 Urosonografia usando Ecocontraso di seconda generazione, SonoVue. L immagine prima della somministrazione del contrasto (a) usa immagini armoniche (THI) e dopo la somministrazione del contrasto (b). Il rene e la pelvi renale sono molto ben visibili. Le microbolle refluenti con contrasto di 2 generazione sono meglio visibili. Sonografia con mezzo di contrasto di seconda generazione(sonovue) Nel 2001 l Unione Europea ha approvato ha approvato per l uso negli adulti un contrasto di seconda generazione (SonoVue (Bracco, Milan, Italy). SonoVue oggi è ampiamente utilizzato per la valutazione delle lesioni parenchimali addominali 62. Anche se non ancora approvato in età pediatrica esistono cinque studi, uno in vitro e 4 in vivo effettuati in bambini per comparare eventuali vantaggi rispetto a contrasti di prima generazione (Levovist) 63,67. SonoVue è composto di una sospensione stabilizzata acquosa di sulphur hexafluoride (SF 6) disponibile in forma solida e siringa preriempita di soluzione fisiologica 62. In uno studio comparativo in vitro con Levovist (5% volume) la durata del contrasto con Sono Vue è stata sette volte maggiore e la dose 80% 9 più bassa 63. Una concentrazione dello 0,25,1% di riempimento consente un adeguato contrasto. La durata del contrasto preparato è stata di 6 ore rispetto ai 30 minuti del Levovist. I primi studi clinici 64,67, che comprendono 210 bambini hanno mostrato immagini migliori con Sono Vue 67 (Fig. 7 ). Tuttavia con questo contrasto è possibile utilizzare tutte le altre modalità di studio. Con il paziente in posizione supina all inizio della iniezione il contrasto non raggiunge la giunzione vescico-ureterale 65. Dopo la somministrazione di soluzione fisiologica si osserva una distribuzione omogenea delle microbolle. Non si osserva una fascia acustica retrovescicale. Il dosaggio necessario usato negli studi clinici è dell 1% del volume della vescica 65 e di circa 1 ml per volume di vescica 67. Ciò significa che con una sospensione di 5 ml, stabile per 6 ore potenzialmente è possibile eseguire molte indagini con una sola confezione, con notevole riduzione dei costi per esame. E importante notare che in alcuni paesi possono esserci restrizioni all uso di una confezione per piu pazienti. Controindicazioni e reazioni averse alla somministrazione intravescicale di contrasto. Non ci sono specifiche controindicazioni alla somministrazione intravescicale di Levovost. Ci sono cinque studi che comprendono 626 pazienti con un range di età da 2 giorni a 20 anni in cui in cui è stato fatto un monitoraggio sistematico per possibili reazioni avverse collegate con la somministrazione di Levovost 12,20,28,41,42.Sono stati monitorati vari segni vitali 12,28 durante e dopo la procedura; osservati i pazienti per 12 ore 42 e compilati questionari dai pazienti o dai genitori per la comparsa di sintomi nelle 24 ore successive attraverso contatti telefonici. Tutte le valutazioni sono state effettuate nel contesto di studi comparativi tra Urosonografia e Cistografia in cui la cistografia è stata eseguita dopo la Urosonografia. Tutti i pazienti sono stati cateterizzati per l esecuzione dell esame. 15 pazienti hanno presentato una ematuria

10 macroscopica durante o dopo la esecuzione di una Urosonografia o CUM con dolore addominale o uretrale transitorio. Questa sintomatologia transitoria si ritiene attribuibile piu alla cateterizzazione che al contrasto 68. Non è stato osservato alcun evento avverso collegato con la somministrazione di Levovist. La osmolalità del Levovist in soluzione è circa 5 volte maggiore di quella del sangue 37. Questa ormolarità corrisponde a quella di altri contrasti ionici instillati nella vescica. Nessuna reazione avversa è attribuibile alla osmolalità di questi agenti. La quantità di contrasto somministrato è piccola e nella vescica normalmente è presente urina o soluzione fisiologica che determinano una diluizione della soluzione iperosmolare. L iperosmolalità del mezzo di contrasto, può, infine, essere ignorata nella Urosonografia, particolarmente quando raggiunge l osmolalità dell urina. Non vi sono studi su animali sui potenziali effetti degli ultrasuoni sull urotelio, in presenza di microbolle. Potenziali alterazioni dell urotelio non possono essere escluse con certezza. Negli ultimi 10 anni si stima siano state eseguite circa CUM nei bambini. Non sono descritti effetti avversi determinati dall uso di Levovist. Le esperienze con nuovi contrasti, SonoVue, per la Sonografia, sono ancora limitate. Controindicazioni alla somministrazione E.V. sono la ipersensibilità all sulphur hexafluoride e alcuni disordini cardiovascolari 29. Un recente studio retrospettivo sull uso del SonoVue E.V. ha dimostrato una buona tolleranza nelle applicazioni addominali 69. In un piccolo numero di Sonografie con un totale di 210 bambini non sono state descritte reazione avverse all uso del mezzo di contrasto 64,67. Ancora non ci sono studi dettagliati riguardanti possibili interazioni con le urine e l urotelio. Conclusioni E importante acquisire conoscenze circa l uso degl Ultrasuoni per la diagnosi di RVU, iniziato alla fine degli anni 70 con la disponibilità di 10 mezzi di contrasto sempre più stabili. Ulteriori miglioramenti si sono avuti con l utilizzo di contrasti formanti microbolle che hanno facilitato molti aspetti procedurali che hanno consentito maggiore accuratezza insieme al miglioramento tecnologico. L utilizzo di contrasti ancora piu stabili, di seconda generazione ha determinato ulteriori progressi. La CUM e la RNC diretta richiedono ancora la cateterizzazione della vescica o la puntura sovrapubica. Il maggior problema dello studio del reflusso è la necessità di cateterizzazione in tutte le metodiche utilizzate. Il tentativo di generare bolle per via esogena usando particolari US potrebbe risolvere il problema, ma questi studi, al momento sono limitati a modelli animali 70 Bibliografia 1. Darge K (2002) Diagnosis of vesicoureteral reflux with ultra-sound. Pediatr Nephrol 17: Kaneko K, Kuwatsuru R, Fukuda Y et al (1994) Contrast sonography for detection of vesicoureteral reflux. Lancet 344: von Rohden L, Bosse U, Wiemann D (1995) Refluxsonographie bei Kindern mit einem Ultraschallkontrastmittel im Vergleich zur Röntgenmiktionszystourethro-graphie. Paediat Prax 49: McEwing RL, Anderson NG, Hellewell S et al (2002) Comparison of echo-enhanced ultrasound with fluoroscopic MCU for the detection of vesicoureteral reflux in neonates. Pediatr Radiol 32: Mentzel HJ, Vogt S, Patzer L et al (1999) Contrast-enhanced sonography of vesicoureterorenal reflux in children: preliminary results. AJR 173: Vassiou K, Vlychou M, Moisidou R et al (2004) Contrast-enhanced sonographic detection of vesicoureteral reflux in children: Comparison with voiding cystourethrography. Rofo 176: Radmayr C, Klauser A, Pallwein L et al (2002) Contrast enhanced reflux sonography in children: a comparison to standard radiological imaging. J Urol 167:

11 8. Elias P, Rejtar P, Sylva S et al (1999) Preliminary experience with contrast-enhanced ultrasound cystography in the diagnosis of vesicoureteral reflux. Ces Radiol 53(Suppl 1): Escape I, Martinez J, Bastart F et al (2001) Usefulness of echocystography in the study of vesicoureteral reflux. J Ultrasound Med 20: Farina R, Arena C, Pennisi F et al (1999) Retrograde cystography US: a new ultrasound technique for the diagnosis and staging of vesicoureteral reflux. Radiol Med 97: Ascenti G, Chimenz R, Zimbaro G et al (2000) Potential role of colour-doppler cystosonography with echocontrast in the screening and follow-up of vesicoureteral reflux. Acta Paediatr 89: Berrocal T, Gaya F, Arjonilla A et al (2001) Vesicoureteral reflux: diagnosis and grading with echo-enhanced cystosonography versus voiding cystourethrography. Radiology 221: Bosio M (1998) Cystosonography with echocontrast: a new imaging modality to detect vesicoureteric reflux in children. Pediatr Radiol 28: Piaggio G, Degl Innocenti ML, Toma P et al (2003) Cystosonography and voiding cystourethrography in the diagnosis of vesicoureteral reflux. Pediatr Nephrol 18: Riccabona M, Mache CJ, Lindbichler F (2003) Echo-enhanced color Doppler cystosonography of vesicoureteral reflux in children: improvement by stimulated acoustic emission. Acta Radiol 44: Xhepa R, Bosio M, Manzoni G (2004) Voiding cystourethroso-nography for the diagnosis of vesicoureteral reflux in a developing country. Pediatr Nephrol 19: Darge K, Zieger B, Rohrschneider W et al (2001) Contrast-enhanced harmonic imaging for the diagnosis of vesicoureteral reflux. AJR 177: Kopitzko A, Cornely D, Reither K et al (2004) Low contrast dose voiding 11 urosonography in children with phase inversion imaging. Eur Radiol 14: Maté A, Bargiela A, Mosteiro S et al (2003) Contrast ultrasound of the urethra in children. Eur Radiol 13: Mentzel HJ, Vogt S, Joan U et al (2002) Voiding urosonography with ultrasonography contrast medium in children. Pediatr Nephrol 17: Nakamura M, Shinozaki T, Taniguchi N et al (2003) Simultaneous voiding cystourethrography and voiding urosonography reveals utility of sonographic diagnosis of vesicoureteral reflux in children. Acta Paediatr 92: Uhl M, Kromeier J, Zimmerhackl LB et al (2003) Simultaneous voiding cystourethrography and voiding urosonography. Acta Radiol 44: Kopac M, Kenig A, Kljucevsek D et al (2005) Indirect voiding urosonography for detecting vesicoureteral reflux in children. Pediatr Nephrol 20: Darge K, Troeger J (2000) Sonographic examination of vesicoureterorenal reflux: one method many names! Proceedings of the Second European Meeting on Sonographic Diagnosis of Vesicoureteral Reflux, Heidelberg, Germany 25. Acronym Finder (2007) Mountain Data Systems, Estes Park. Cited 8 June Darge K (2007) Voiding urosonography with US contrast agent for the diagnosis of vesicoureteric reflux in children. II. Comparison with radiologic examinations. Pediatr Radiol DOI /s Fritzsch T, Schlief R (1995) Levovist. SHU-508-A. Drugs Fut 20: Darge K, Troeger J, Duetting T et al (1999) Reflux in young patients: comparison of voiding US of the bladder and retrovesical space with echo enhancement versus voiding cystourethrography for diagnosis. Radiology 210:

12 29. Albrecht T, Blomley M, Bolondi L et al (2004) Guidelines for the use of contrast agents in ultrasound. January Ultraschall Med 25: Kmetec A, Bren AF, Kandus A et al (2001) Contrast-enhanced ultrasound voiding cystography as a screening examination for vesicoureteral reflux in the follow-up of renal transplant recipients: a new approach. Nephrol Dial Transplant 16: Farina R, Arena C, Pennisi F et al (2000) Vesicoureteral reflux: diagnosis and staging with voiding color doppler US. Preliminary experience. Eur J Radiol 35: Koff SA (1983) Estimating bladder capacity in children. Urology 21: Darge K, Moeller RT, Trusen A et al (2004) Diagnosis of vesicoureteric reflux with lowdose contrast-enhanced harmonic ultrasound imaging. Pediatr Radiol 35: Radiological Society of North America (2005) RSNA 2005, 27 November to 2 December, Chicago. Session code: RC813B Sonographic evaluation of vesicoureteric reflux. Radiological Society of North America, Oak Brook 35. Darge K, Rössling G (2000) In-vitro simulation of Levovist-enhanced VUS: influence of various physical parameters on the microbubbles. Proceedings of the Second European Meeting on Sonographic Diagnosis of Vesicoureteral Reflux, Heidelberg, Germany 36. Darge K, Bruchelt W, Roessling G et al (2003) Interaction of normal saline solution with ultrasound contrast medium: significant implication for sonographic diagnosis of vesicoureteral reflux. Eur Radiol 13: Nanda NC, Schlief R, Goldberg B (1997) Advances in echo imaging using contrast enhancement. Kluwer, Dordrecht, The Netherlands, pp , Rössling G (2000) Physico-chemical properties of Levovist. Proceedings of the Second European Meeting on Sonographic Diagnosis of Vesicoureteral Reflux, Heidelberg, Germany 39. Darge K, Roessling G, Troeger J (2003) Do 12 microbubbles ascend passively in the ureter? Pediatr Radiol 33:S Darge K, Riedmiller H (2004) Current status of vesicoureteral reflux diagnosis. World J Urol 22: Valentini AL, Salvaggio E, Manzoni C et al (2001) Contrast-enhanced gray-scale and color Doppler voiding urosonography versus voiding cystourethrography in the diagnosis and grading of vesicoureteral reflux. J Clin Ultrasound 29: Galia M, Midiri M, Pennisi F et al (2004) Vesicoureteral reflux in young patients: comparison of voiding color Doppler US with echo enhancement versus voiding cystourethrography for diagnosis or exclusion. Abdom Imaging 29: Tranquart F, Grenier N, Eder V et al (1999) Clinical use of ultrasound tissue harmonic imaging. Ultrasound Med Biol 25: Bartram U, Darge K (2005) Harmonic versus conventional ultrasound imaging of the urinary tract in children. Pediatr Radiol 35: Youk JH, Kim CS, Lee JM (2003) Contrast enhanced agent detection imaging value in the characterization of focal hepatic lesions. J Ultrasound Med 22: Riccabona M (2002) Cystography in infants and children: a critical appraisal of the many forms with special regard to voiding cystourethrography. Eur Radiol 12: Riccabona M (2003) Contrast ultrasound of the urethra in children. Eur Radiol 13: Berrocal T, Rivas S, Jaureguizar E et al (2004) Contrast-enhanced sonourethrography in the assessment of the urethra. Cir Pediatr 17: Berrocal T, Gaya F, Arjonilla A (2005) Vesicoureteral reflux: can the urethra be adequately assessed by using contrast-enhanced voiding US of the bladder? Radiology 234: Bosio M, Manzoni GA (2002) Detection of posterior urethral valves with voiding cystourethrosonography with echo contrast. J

13 Urol 168: Bosio M (2002) Role of ultrasound in the imaging of posterior urethral valves. Rays 27: Gelfand MJ, Koch BL, Elgazzar AH et al (1999) Cyclic cystography: diagnostic yield in selected pediatric populations. Radiology 213: Fettich JJ, Kenda RB (1992) Cyclic direct radionuclide voiding cystography: increasing reliability in detecting vesicoureteral reflux in children. Pediatr Radiol 22: Kenda RB, Kenig A, Novljan G et al (2001) Cyclic voiding urosonography for detecting vesicoureteric reflux in renal transplant recipients. Nephrol Dial Transplant 16: in childhood. Ultraschall Med 6: Lebowitz RL, Olbing H, Parkkulainen KV et al (1985) International system of radiographic grading of vesicoureteric reflux. Pediatr Radiol 15: Darge K, Troeger J (2002) Vesicoureteral reflux grading in contrast-enhanced voiding urosonography. Eur J Radiol 43: Nakamura M, Wang Y, Shigeta K et al (2002) Simultaneous voiding cystourethrography and voiding urosonography: an in vitro and in vivo study. Clin Radiol 57: Greis C (2004) Technology overview: SonoVue (Bracco, Milan). Eur Radiol Suppl 8: Robrecht J, Darge K (2007) In-vitro comparison of a 1st and a 2nd generation US contrast agent for reflux diagnosis. RoFo DOI /s Anthopoulou A, Fotopoulos A, Tzovara J et al (2005) Comparison of voiding urosonography harmonic imaging using 2nd generation contrast agent with direct radionuclide cystography for the diagnosis of reflux. Eur Radiol S15: Darge K, Beer M, Gordjani N et al (2004) 55. Novljan G, Kenig A, Rus R et al (2003) Cyclic voiding urosonography in detecting vesicoureteral reflux in children. Pediatr Nephrol 18: Papadopoulou F, Tsampoulas C, Siomou E (2006) Cyclic contrast-enhanced harmonic voiding urosonography for the evaluation of reflux. Can we keep the cost of the examination low? Eur Radiol 16: Darge K, Trusen A, Gordjani N et al (2003) Intrarenal reflux: diagnosis with contrastenhanced harmonic US. Pediatr Radiol 33: Beyer HJ, Hofmann V, Brettschneider D (1985) The micturition sonourogram: a new possibility of determining vesicoureteral reflux Contrast-enhanced voiding urosonography with the use of a 2nd generation US contrast medium: preliminary results. Pediatr Radiol 34:S Papadopoulou F, Katzioti F, Arkoumani E et al (2005) Voiding urosonography harmonic imaging with 2nd generation contrast agent for the diagnosis of reflux. Pediatr Radiol 35:S Ascenti G, Zimbaro G, Mazziotti S et al (2004) Harmonic US imaging of vesicoureteric reflux in children: usefulness of a second generation US contrast agent. Pediatr Radiol 34: Zerin MJ, Shulkin BL (1992) Postprocedural symptoms in children who undergo imaging studies of the urinary tract: is it the contrast material or the catheter? Radiology 182: Piscaglia F, Bolondi L (2006) The safety of SonoVue in abdominal applications: retrospective analysis of investigations. Ultrasound Med Biol 32: Fowlkes JB, Carson PL, Chiang EH et al (1991) Acoustic generation of bubbles in excised canine urinary bladder. J Acoust Soc Am 89:

14 TRADOTTO PARZIALMENTE DA: Pediatr Radiol (2008) 38:40 53 Voiding urosonography with ultrasound contrast agents for the diagnosis of vesicoureteric reflux in Children K. Darge Department of Pediatric Radiology, University Hospital Wuerzburg, Josef-Schneider Str. 2/D31, Wuerzburg, Germany Darge 14