Il Registro Toscano delle Malattie Rare

Il Registro Toscano delle Malattie Rare PRIMO RAPPORTO 2015 Dati al 31 dicembre 2014 Redazione a cura di Federica Pieroni, Fabrizio Bianchi, Sonia Marrucci, Anna Pierini Hanno collaborato la D.G. Diritti di cittadinanza e coesione sociale Settore Diritti e servizi socio-sanitari della persona in ospedale P.O. Assistenza materno-infantile e malattie rare e genetiche ed il Coordinamento Regionale delle Malattie Rare Aprile, 2015

Registro Toscano Malattie Rare (RTMR) REGIONE TOSCANA Coordinamento regionale Daniela Matarrese, Cecilia Berni DG Diritti di cittadinanza e coesione sociale, Settore Diritti e servizi socio-sanitari della persona in ospedale, P.O. Assistenza materno-infantile e malattie rare e genetiche, Regione Toscana, Firenze FONDAZIONE GABRIELE MONASTERIO CNR-REGIONE TOSCANA, PISA Responsabile scientifico Fabrizio Bianchi, Istituto Fisiologia Clinica CNR/Fondazione Toscana "Gabriele Monasterio", Pisa Responsabile gestione dati Anna Pierini, Istituto Fisiologia Clinica CNR/Fondazione Toscana "Gabriele Monasterio", Pisa Responsabili applicazioni web Federica Pieroni, David Paoli, Fondazione Toscana "Gabriele Monasterio", Pisa Segreteria tecnico-amministrativa, layout grafico Sonia Marrucci, Fondazione Toscana "Gabriele Monasterio", Pisa Segreteria organizzazione eventi Maria Cristina Imiotti, Istituto Fisiologia Clinica CNR, Pisa 2

Responsabili Strutture di Coordinamento delle Malattie Rare (DGR 570/2004, ultimo aggiornamento DD 6279/2014) Tumori Prof. Amunni Gianni ISTITUTO TOSCANO TUMORI - REGIONE TOSCANA Malattie del sistema osteo-muscolare e del tessuto connettivo Prof. Bombardieri Stefano AOU PISANA REUMATOLOGIA Malattie del sangue e degli organi ematopoietici Prof. Bosi Alberto AOU CAREGGI FIRENZE EMATOLOGIA Malattie metaboliche dell'osso Prof.ssa Brandi Maria Luisa AOU CAREGGI FIRENZE MALATTIE DEL METABOLISMO MINERALE ED OSSEO Malattie del metabolismo in età pediatrica Prof.ssa Donati Maria Alice AOU MEYER FIRENZE MALATTIE METABOLICHE E MUSCOLARI EREDITARIE Patologie ad esordio neonatale e/o pediatrico Prof. Donzelli Giampaolo AOU MEYER FIRENZE NEONATOLOGIA E PEDIATRIA PREVENTIVA Malattie genito-urinarie Prof.ssa Egidi Maria Francesca AOU PISANA NEFROLOGIA TRAPIANTI E DIALISI Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo Dr.ssa Caproni Marzia ASL 10 FIRENZE DERMATOLOGIA 1 MALATTIE RARE DERMATOLOGICHE E IMMUNOPATOLOGIA CUTANEA Malattie del sistema nervoso Prof. Federico Antonio AOU SIENA NEUROLOGIA E MALATTIE NEUROMETABOLICHE Malattie del sistema nervoso in età pediatrica nell'ambito delle malattie del sistema nervoso Prof. Guerrini Renzo AOU MEYER FIRENZE NEUROLOGIA PEDIATRICA Malattie infettive e parassitarie, disturbi immunitari, malattie del sistema circolatorio Prof. Maggi Enrico AOU CAREGGI FIRENZE IMMUNOLOGIA E TERAPIE CELLULARI Malattie delle ghiandole endocrine e malattie della nutrizione Prof. Mannelli Massimo AOU CAREGGI FIRENZE ENDOCRINOLOGIA Malattie dell'apparato digerente Prof. Marchi Santino AOU PISANA GASTROENTEROLOGIA Malattie degli organi di senso Dr. Sodi Andrea AOU CAREGGI FIRENZE OCULISTICA 3

Disordini della coagulazione Prof.ssa Abbate Rosanna AOU CAREGGI FIRENZE MALATTIE ATEROTROMBOTICHE Malattie apparato respiratorio Prof.ssa Rottoli Paola AOU SIENA MALATTIE RESPIRATORIE E TRAPIANTO POLMONARE Cordinamento trasversale per le attivita di genetica clinica Prof.ssa Renieri Alessandra AOU SIENA GENETICA MEDICA Coordinamento trasversale per le attivita di genetica di laboratorio Dr.ssa Torricelli Francesca AOU CAREGGI FIRENZE DIAGNOSTICA GENETICA 4

INTRODUZIONE... 7 Rete Toscana Malattie Rare... 8 La Rete dei Presidi... 8 Ruoli dei Presidi... 9 Il Registro Nazionale delle Malattie Rare (RNMR)...10 Il Registro Toscano Malattie Rare (RTMR)...10 Fasi di sviluppo della Rete e del Registro...12 DATI RACCOLTI E MALATTIE SEGNALATE...13 Gruppi Malattie...13 Elenco malattie...13 Criteri per lo scambio dati con il CNMR...25 Criteri di esclusione...25 RISULTATI...26 Dati al 31 Dicembre 2014...26 Casi registrati per Ente...27 Distribuzione casi per presidio (prima diagnosi e/o follow-up)...28 Totale casi per malattia (sia patologie singole che raggruppamenti)...31 Principali malattie per Ente (malattie con più di 300 casi, sia PD che CONTROLLI)...39 Distribuzione casi per gruppi patologie...40 Casi residenti in Toscana...41 Residenza dei casi per Ente di segnalazione (PD o follow-up)...48 Residenza per gruppi di patologie...49 Distribuzione casi per sesso...50 Distribuzione casi per fasce d età...61 Distribuzione per sesso - fasce d età...61 Distribuzione per gruppi malattie - fasce d età...61 Distribuzione per principali malattie - fasce d età...62 Distribuzione casi per malattia - diagnosi in età pediatrica...63 5

Distribuzione casi per gruppi malattie - diagnosi in età pediatrica...72 Incidenza negli ultimi 5 anni (2010-2014) per anno, malattia e area vasta di residenza...74 Casi incompleti...96 Presidi con casi incompleti...96 CONCLUSIONI...98 Il futuro della Rete...98 Il futuro di RTMR...98 ALLEGATO A - PRINCIPALI RIFERIMENTI NORMATIVI...100 D.M. 279/2001...100 Decreti e delibere regionali 2004-2014...100 Decreto 6279/2014 Aggiornamento Presidi di Rete Malattie Rare...101 6

INTRODUZIONE Molte malattie di difficile diagnosi per le quali spesso non è disponibile alcun farmaco specifico o qualsiasi forma di prevenzione o trattamento vengono definite come rare perché colpiscono un numero ridotto di persone. Non è noto il numero esatto delle malattie rare (MR), anche se è possibile parlare di almeno 7.000-8.000 malattie. Secondo la definizione adottata in Europa dal Programma d azione comunitario sulle MR nell ambito del piano di sanità pubblica 1999-2003, una malattia è considerata rara se la sua frequenza risulta inferiore ad un caso ogni duemila individui. Sulla base di questa definizione e di altri parametri quale il rilevante impatto socio-sanitario, è stato individuato un primo elenco di MR che sono state inserite nel Decreto Ministeriale 279/2001 con il quale è stata istituita la Rete nazionale per la prevenzione, la sorveglianza, la diagnosi e la terapia delle MR. L elenco delle MR per le quali è stata riconosciuta l esenzione dalla partecipazione al costo delle relative prestazioni sanitarie, comprende 286 MR e 47 gruppi di MR, codificate in base al sistema di classificazione ICD9-CM ( International Classification of Diseases, 9th Revision, Clinical Modification ). Il codice alfanumerico si compone di sei caratteri: il primo carattere è la lettera R che indica che la malattia è rara; il secondo carattere individua il gruppo nosologico o classe di appartenenza (si veda il paragrafo "Gruppi Patologie"); il terzo carattere è 0 nel caso di una malattia specifica e G nel caso di un raggruppamento di malattie; i successivi caratteri indicano la numerazione progressiva della malattia o del gruppo di malattie comprese in ciascun settore. L elenco delle MR è stato successivamente ampliato dalla Regione Toscana con la Delibera 90/2009, mediante l introduzione di 107 nuove patologie esenti solo per i pazienti residenti in Toscana. Nel Registro Toscano Malattie Rare (RTMR) sono inoltre inseribili altre patologie non esenti, approvate con apposita procedura regionale e presenti a scopo di censimento epidemiologico. Sono stati inoltre inseriti con la Delibera 90/2009 altri esempi di patologie/afferenti esenti a livello nazionale in aggiunta a quelle già elencate nel DM 279/2001. Il RTMR, avviato nel luglio 2005, è stato istituito ufficialmente nel 2008 quale registro di rilevante interesse sanitario (LR 10 novembre 2008, n. 60 - Modifiche alla LR 24 febbraio 2005, n. 40 Disciplina del Servizio sanitario regionale art. 20 ter). Al 31/12/2014 in RTMR sono presenti: 485 malattie inseribili esenti a livello nazionale, di cui 47 di tipo raggruppamento 107 malattie inseribili esenti solo per residenti in Toscana, di cui 12 di tipo raggruppamento 28 malattie non esenti e inseribili a scopo epidemiologico 7

Rete Toscana Malattie Rare La Rete dei Presidi In Toscana l assistenza ai soggetti portatori di MR si conferma tra le azioni prioritarie degli ultimi Piani Sanitari Regionali. L impegno regionale ha voluto garantire la qualità dei servizi prestati e l informazione sui servizi erogati. A questo scopo sono state perseguite tre linee di intervento: a) collaborazione con le Associazioni dei pazienti (DGR 796/2001: Protocollo d intesa Forum delle Associazioni dei Pazienti affetti da MR/Regione Toscana); b) costituzione di una Rete regionale di Presidi dedicati alla diagnosi/cura delle MR e delle strutture di Coordinamento (DGR 1017/2004); c) affidamento della gestione del Registro Toscano Malattie Rare (RTMR) prima al CREAS-Istituto di Fisiologia Clinica del CNR di Pisa (DGR 6754/2005), poi alla Fondazione Toscana Gabriele Monasterio (FTGM) di Pisa (DD 5009-2008 Approvazione dello schema di convenzione tra Regione Toscana e Fondazione Toscana Gabriele Monasterio per la ricerca medica e di sanità pubblica per la conduzione della Rilevazione del Registro Toscano dei Difetti Congeniti e del Registro Toscano delle Malattie Rare. ). Per la definizione dei percorsi assistenziali e la programmazione, la Regione Toscana si avvale del Coordinamento Regionale delle MR costituito anche dai professionisti coordinatori della rete (individuati dal Consiglio Sanitario Regionale), dal Forum e dal RTMR. La struttura della Rete Toscana può essere così schematizzata: Nella fase che ha preceduto l istituzione del RTMR, la Regione Toscana ha svolto una attività istruttoria preliminare costituendo formalmente un organismo tecnico che ha individuato le modalità di identificazione dei Presidi, ovvero le specifiche unità operative e/o strutture organizzative dipartimentali dislocate presso le principali strutture ospedaliere regionali (Aziende USL, AOU). 8

L identificazione dei Presidi è avvenuta mediante un apposito questionario inviato ai vari Centri universitari, Aziende Ospedaliere, Aziende USL e alle altre strutture ospedaliere del territorio regionale. Il questionario prevedeva per ogni malattia il calcolo del numero di pazienti seguiti nell anno 2002 (come ricovero, day hospital e ambulatorio). La Regione Toscana ha utilizzato come criterio ulteriore, oltre quelli già definiti a livello nazionale, anche la valutazione dell attività scientifica in termini di impact factor. Inoltre i Presidi della Rete sono stati individuati tra quelli in possesso di documentata esperienza diagnostica e terapeutica specifica per malattie o gruppi di malattie, nonché di idonea dotazione di strutture di supporto e di servizi complementari. In una fase successiva la Regione ha individuato per ciascun gruppo di malattie le Strutture di Coordinamento dei Presidi di Rete e dei Relativi Coordinatori con lo scopo di attivare canali di comunicazione tra i diversi professionisti e le diverse strutture, e di svolgere attività di coordinamento e di sorveglianza del flusso delle informazioni ( Individuazione presidi regionali e strutture di Coordinamento per gruppi di malattie Delibera 1017/2004). L aggiornamento della Rete dei Presidi avviene periodicamente e si basa sia sull inserimento della casistica all interno del Registro che sulla descrizione dell'attività svolta da ciascun Presidio sulle MR di competenza. L'ultimo aggiornamento della Rete dei Presidi si basa sui dati inseriti in RTMR al 31/05/2014 (Decreto 6279/2014). Il coinvolgimento dei Presidi che ancora non fanno parte della Rete è una attività costantemente in corso, incentivata anche grazie alle attività di formazione e all organizzazione di specifiche Conferenze. Ciascun Presidio viene abilitato all inserimento della casistica mediante una login di accesso assegnata al responsabile della struttura, fornita previa richiesta agli amministratori del sito, in accordo con la rispettiva Direzione aziendale e con la struttura di Coordinamento delle patologie di interesse del Presidio. I Presidi possono segnalare sia le prime diagnosi che le eventuali successive diagnosi di controllo (followup), per tutti i casi diagnosticati dal 2000 in poi. Sono stati registrati anche 3.939 casi (3.640 con anno diagnosi noto) con diagnosi antecedente all anno 2000. Ruoli dei Presidi I ruoli dei singoli Presidi all interno della Rete, definiti ed approvati dal Coordinamento Regionale sono i seguenti: - Certificazione di diagnosi di malattia rara - Diagnosi (o Diagnosi genetica per strutture di Genetica) - Terapia - Controllo - Diagnostica Clinica - Diagnostica Strumentale-di Laboratorio - Consulenza genetica (per strutture di Genetica) - Assistenza-Controllo correlato L attività di definizione dei ruoli per ciascun Presidio non è contestuale all inserimento della casistica ed è vagliata dal Coordinatore di riferimento. 9

I Presidi di Coordinamento di cui fanno parte i membri del Gruppo di Coordinamento Regionale, hanno sempre, per definizione, i ruoli di Certificazione per esenzione, Diagnosi, Terapia, e Controllo, sulle malattie coordinate a prescindere dalla casistica inserita. Il Registro Nazionale delle Malattie Rare (RNMR) La sorveglianza delle MR è stata centralizzata attraverso l istituzione del Registro Nazionale MR presso l Istituto Superiore di Sanità. L accordo raggiunto dalla Conferenza Stato-Regioni del 2007 stabilisce l'istituzione dei Registri Regionali e l impegno da parte delle Regioni al trasferimento dei dati al Registro Nazionale, secondo un minimum data set condiviso per la creazione dell archivio nazionale. L invio semestrale dei dati del RTMR al Centro Nazionale Malattie Rare (CNMR) è regolato dall Accordo Stato-Regioni, D.Lgs. 124/1998, DM 279/2001, DGR 320/2008. L insieme di informazioni che costituiscono il minimum data set che ciascun Registro regionale si deve impegnare a rilevare è il seguente: identificativo univoco del paziente e informazioni anagrafiche standard dei flussi informativi sanitari condizione vivo-morto (stato in vita) regione, ente, struttura che effettua la diagnosi di malattia rara data esordio e data diagnosi malattia rara farmaco orfano erogato Il Registro Toscano Malattie Rare (RTMR) Il Registro Toscano Malattie Rare (RTMR), attivo dal 2005 ed entrato a regime nel luglio 2006, è coordinato dalla Regione Toscana e da un gruppo di medici professionisti, ed è gestito dalla FTGM di Pisa. Tutti gli attori coinvolti sono membri del Coordinamento Regionale Malattie Rare, costituitosi formalmente nel 2004. Il Registro si prefigge i seguenti obiettivi: raccogliere dati sulla prevalenza/incidenza delle MR effettuare la sorveglianza epidemiologica delle MR e creare una base per la ricerca scientifica fornire informazioni ai pazienti, alle Associazioni e agli operatori sanitari definire la Rete dei Presidi di certificazione, diagnosi e cura sviluppare protocolli diagnostici e terapeutici fornire dati per la programmazione sanitaria Le attività svolte da FTGM per la gestione del Registro riguardano lo sviluppo del sito web per la registrazione della casistica e del portale pubblico che fornisce le opportune informazioni al cittadino riguardo la Rete dei Presidi e le patologie trattate (funzione di ricerca dei presidi regionali della Rete per patologia e visualizzazione dei ruoli di ciascun presidio quali assistenza, diagnosi, cura, rilascio dell esenzione), nonché il supporto tecnico-scientifico al Coordinamento Regionale. 10

FTGM inoltre opera in collaborazione con il Centro Nazionale Malattie Rare che raccoglie i dati di tutti i registri regionali, e svolge attività di formazione e organizzazione di convegni e conferenze sul tema delle MR in Toscana, in sinergia con il Forum Toscano delle Associazioni Malattie Rare. I dati del Registro RTMR sono stati raccolti e organizzati in maniera strutturata in un sistema di gestione di basi di dati attualmente accessibili via web tramite due link: https://registripatologia.ftgm.it/rtmr sito riservato ad accesso tramite login e password consentito ai soli utenti autorizzati per l inserimento dei dati. La login è rilasciata all utente direttamente dall amministratore del sito, mentre la password è inserita e modificata dallo stesso utente; l accesso al sito avviene tramite un protocollo di trasporto sicuro dei dati (https); www.malattierare.toscana.it sito ad accesso pubblico per la visualizzazione delle schede di patologia rara con relativo percorso del paziente aggiornato al ultimo Decreto di approvazione della Rete dei Presidi; estrapolazione dei dati statistici aggregati e relativa reportistica (tabulati e grafici); informazioni, news. La popolazione di riferimento del RTMR è costituita da tutti i pazienti in carico ai Presidi della Rete affetti da una delle condizioni rare sorvegliate; il RTMR censisce, pertanto, sia pazienti toscani che extra-regionali. Lo stesso paziente può essere preso in carico (e quindi inserito in RTMR) da specialisti afferenti a Presidi diversi (il sistema di registrazione consente di censire più schede di diagnosi relative alla stessa MR nel medesimo paziente, da parte di specialisti afferenti a Presidi diversi) oppure può essere affetto da più MR (per ciascuna malattia rara diagnosticata va infatti compilata una scheda di diagnosi). Nel caso di diagnosi di controllo (follow-up), è obbligatorio indicare comunque il centro di prima diagnosi, anche fuori regione. La possibilità di registrazione dello stesso caso di MR da parte di utenti appartenenti a Presidi diversi risulta utile per la definizione del percorso diagnostico-terapeutico-assistenziale (PDTA) per ciascuna malattia. Ciascun paziente affetto da MR, identificato sulla base del codice fiscale, viene conteggiato come "caso" indipendentemente dal presidio che lo ha segnalato e dalla tipologia di diagnosi (prima diagnosi, controllo). La verifica e validazione di eventuali casi con doppia segnalazione viene effettuata a posteriori. Nei primi anni di rilevazione è stato consentito l'inserimento di casi con informazioni incomplete, in particolare con le sole prime tre lettere di nome e cognome e senza codice fiscale, mentre dal 2009 sono stati introdotti in RTMR i seguenti controlli di integrità per garantire la completezza delle registrazioni, in accordo al tracciato record approvato dal CNMR: - campi per il calcolo del codice fiscale obbligatori - comune residenza obbligatorio - centro prima diagnosi obbligatorio anche sulle diagnosi di controllo - data esordio obbligatorio oppure esordio non manifestato 11

ll recupero di parte dei dati incompleti è stato effettuato a posteriori e reso possibile anche tramite incrocio con i dati del Registro Mortalità Regionale presso l Istituto per lo Studio e la Prevenzione Oncologica (ISPO) di Firenze. Altri controlli di qualità vengono eseguiti a posteriori sui dati inseriti, ad esempio: presenza di più prime diagnosi per lo stesso caso, fatte da presidi differenti incongruenza tra date: data nascita, data esordio, data diagnosi consistenza fra i campi: stato del paziente (vivo/morto) e data decesso controllo sul codice fiscale per verificare se un paziente è stato già inserito dallo stesso utente Fasi di sviluppo della Rete e del Registro ANNO 2005 Istituzione Registro regionale Malattie Rare Creazione del sito web ad accesso riservato per la registrazione della casistica Coinvolgimento dei soli Centri di Coordinamento per l inserimento dati in RTMR Raccolta dati di circa 3.400 pazienti ANNI 2006-2007: raccolta dati estesa a tutta la Toscana Coinvolgimento di tutti i Presidi sanitari pubblici in Toscana nella raccolta dei dati (sempre in corso) Addestramento del personale addetto alla raccolta dei dati presso i Presidi sanitari Validazione della diagnosi a livello locale e validazione dei dati inseriti nel Registro ANNI 2008-2014: aggiornamento Rete dei Presidi e Strutture di Coordinamento Valutazione dei dati inseriti al 31 marzo 2008 Delibera 90/2009: ampliamento dei livelli di assistenza e aggiornamento della rete dei Presidi sulla base dei dati inseriti nel RTMR alla data del 31 marzo 2008 Valutazione dei dati inseriti al 30 giugno 2009 Decreto 5771: aggiornamento Presidi di Rete sulla base dei dati inseriti nel RTMR al 30 giugno 2009 Realizzazione del sito pubblico Rete Toscana Malattie Rare www.malattierare.toscana.it Valutazione dei dati inseriti al 25 Novembre 2012 Decreto 1088/2013: aggiornamento Presidi di Rete sulla base dei dati inseriti nel RTMR al 25 Novembre 2012 e sulla base dell attività dichiarata dal singolo presidio Decreto 6279/2014: aggiornamento Presidi di Rete sulla base dei dati inseriti nel RTMR al 31 Maggio 2014 e sulla base dell attività dichiarata dal singolo presidio 12

DATI RACCOLTI E MALATTIE SEGNALATE La registrazione dei casi avviene utilizzando un questionario che è stato predisposto dai Responsabili delle strutture di Coordinamento delle MR. Tale questionario prevede diverse sezioni riservate, rispettivamente, ai dati anagrafici del paziente, alla diagnosi, agli esami effettuati (clinici, strumentali, bioptici, genetici e di laboratorio) che sono ritenuti indispensabili ai fini della diagnosi, all eventuale trattamento con farmaci orfani, all impegno clinico prevalente. I dati raccolti nel Registro sono suddivisi in: scheda anagrafica: codice fiscale, residenza, stato in vita del paziente (cognome e nome del paziente, codice fiscale, sesso, data di nascita, comune di nascita, comune di residenza e corrispondente ASL, indirizzo, titolo di studio, professione) dati della diagnosi: patologia, data esordio, data diagnosi; prima diagnosi o controllo (follow-up); presidio di prima diagnosi e presidio di appartenenza del medico che sta segnalando il caso; manifestazione della patologia criteri per la formulazione della prima diagnosi: esami effettuati ritenuti indispensabili ai fini della definizione della prima diagnosi (sierologici, strumentali, bioptici, genetici, ematochimici, ormonali) e impegno d organo prevalente (cardiaco, polmonare, sistema nervoso, polmonare, renale, oculare, endocrino, cutaneo, riproduttivo,ecc) prescrizioni farmaceutiche: farmaci orfani (descrizione) Gruppi Malattie Ciascuna delle malattie inseribili in RTMR appartiene ad uno dei seguenti gruppi nosologici (o classi): RA RB RC RD RF RG RH RI RJ RL RM RN RP RQ Malattie infettive e parassitarie Tumori Malattie delle ghiandole endocrine, della nutrizione, del metabolismo e disturbi immunitari Malattie del sangue e degli organi ematopoietici Malattie del sistema nervoso e degli organi di senso Malattie del sistema circolatorio Malattie dell apparato respiratorio Malattie dell apparato digerente Malattie dell apparato genito-urinario Malattie della pelle e del tessuto sottocutaneo Malattie del sistema osteomuscolare e del tessuto connettivo Malformazioni congenite Alcune condizioni morbose di origine perinatale Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti Elenco malattie Si distinguono tre tipologie: esenti a livello nazionale (codice di esenzione presente nel DM 279/2001) 13

esenti solo per residenti in Toscana (codice di esenzione presente nel DGR 90/2009 della Regione Toscana) non esenti (presenti nel Registro a scopo epidemiologico). Di seguito l'elenco completo (le malattie esenti solo per residenti in Toscana sono contrassegnate con un * ) (RN0790) AARSKOG SINDROME DI (RN1340) AASE-SMITH SINDROME DI (RCG070) ABETALIPOPROTEINA (RI0010) ACALASIA (RI0010) ACALASIA ASSOCIATA ASINDROMI (RI0010) ACALASIA PURA (RC0120) ACERULOPLASMINEMIA CONGENITA (RCG040) ACIDEMIE ORGANICHE E ACIDOSI LATTICHE PRIMITIVE (RNG050) ACONDROGENESI (RNG050) ACONDROPLASIA (RNG030) ACROCEFALOSINDATTILIA (RN0280) ACRODISOSTOSI (NON ESENTE) ACROMEGALIA (RN0340) ADAMS-OLIVER SINDROME DI (RF0120) ADRENOLEUCODISTROFIA (RCG160) AGAMMAGLOBULINEMIA (RN0030) AGENESIA CEREBELLARE (RNG150 * ) AGENESIA/DISGENESIA DEL CORPO CALLOSO IN FORMA PURA O SINDROMICA (RFG010) AICARDI-GOUTIERES S. DI (RN1350) ALAGILLE SINDROME DI (RCG040) ALANINEMIA (RCG040) ALBINISMO (RCG040) ALCAPTONURIA (RFG010) ALEXANDER MALATTIA DI (RF0010) ALPERS MALATTIA DI (RN1360) ALPORT SINDROME DI (RN1370) ALSTROM SINDROME DI (RCG100) ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DEL FERRO (RCG070) ALTERAZIONI CONGENITE DEL METABOLISMO DELLE LIPOPROTEINE (RNG100) ALTRE ANOMALIE CONGENITE MULTIPLE CON RITARDO MENTALE (RNG200 * ) AMARTOMATOSI MULTIPLE NON CODIFICATE ALTROVE (RFG110) AMAUROSI CONGENITA DI LEBER (RCG130) AMILOIDOSI PRIMARIE E FAMILIARI (RCG130) AMILOIDOSI SISTEMICA SENILE (RNG150 * ) ANDERMANN, SINDROME DI (RDG010) ANEMIA A CELLULE FALCIFORMI (RD0070 * ) ANEMIA APLASTICA ACQUISITA (ESCLUSO: FORME MIDOLLARI APLASTICHE TRANSITORIE) (RDG050 * ) ANEMIA REFRATTARIA (RDG010) ANEMIE EREDITARIE (RDG010) ANEMIE SIDEROBLASTICHE (RN1300) ANGELMAN SINDROME DI (RC0191 * ) ANGIOEDEMA ACQUISITO DA DEFICIT DI C1 INIBITORE (RC0190) ANGIOEDEMA EREDITARIO (RM0070 * ) ANGIOMATOSI CISTICA DIFFUSA DELL'OSSO (RN0110) ANIRIDIA (RFG150 * ) ANOFTALMIA/MICROFTALMIA/MICROCORNEA (COMPLEX) (RN0190) ANO IMPERFORATO (RNG040) ANOMALIE CONGENITE DEL CRANIO E/O DELLE OSSA DELLA FACCIA (RN0800) ANTLEY-BIXLER SINDROME DI (RNG030) APERT SINDROME DI (RN0640) APLASIA CONGENITA DELLA CUTE (RP0050) APNEA INFANTILE (RN0021 * ) ARACNODATTILIA CONTRATTURALE CONGENITA (RN0010) ARNOLD-CHIARI SINDROME DI (RG0080) ARTERITE A CELLULE GIGANTI (RNG020) ARTROGRIPOSI MULTIPLE CONGENITE 14

(RFG040) ATASSIA CEREBELLARE EREDITARIA DI MARIE (RFG040) ATASSIA DI FRIEDREICH (RFG040) ATASSIA FRIEDREICH-LIKE (RFG040) ATASSIA PERIODICA (RFG040) ATASSIA TELEANGECTASICA (RC0130) ATRANSFERRINEMIA CONGENITA (RN0210) ATRESIA BILIARE (RNG121 * ) ATRESIA COLICA (RN0170) ATRESIA DEL DIGIUNO (RN0160) ATRESIA ESOFAGEA E/O FISTOLA TRACHEOESOFAGEA (RNG120 * ) ATRESIA ILEALE (RNG122 * ) ATRESIA INTESTINALE MULTIPLA (RN0180) ATRESIA O STENOSI DUODENALE (RF0050) ATROFIA DENTATO RUBROPALLIDOLUYSIANA (RF0240) ATROFIA ESSENZIALE DELL'IRIDE (NON ESENTE) ATROFIA MULTISISTEMICA (RF0300) ATROFIA OTTICA DI LEBER (RFG050) ATROFIE MUSCOLARI SPINALI (RFG010) AUSTIN, SINDROME DI (RN0090) AXENFELD-RIEGER ANOMALIA DI (RN0810) BALLER-GEROLD SINDROME DI (RN1380) BARDET-BIEDL SINDROME DI (RCG010) BARTTER SINDROME DI (RFG020) BATTEN MALATTIA DI (RFG080) BECKER DISTROFIA DI (RN0820) BECKWITH-WIEDEMANN SINDROME DI (RC0210) BEHÇET MALATTIA DI (RF0220) BEHR SINDROME DI (RDG030) BERNARD SOULIER SINDROME DI (RCG040) BIOTINIDASI DEFICIT (RDG010) BLACKFAN-DIAMOND ANEMIA DI (RN0830) BLOOM SINDROME DI (RN0150) BLUE RUBBER BLEB NEVUS (RN0840) BORJESON SINDROME DI (RG0110) BUDD-CHIARI SINDROME DI (RF0310 * ) CADASIL (RC0230 * ) CALCINOSI TUMORALE (RN0290) CAMPTODATTILIA FAMILIARE (RFG010) CANAVAN MALATTIA DI (NON ESENTE) CARCINOMA ANAPLASTICO TIROIDEO (NON ESENTE) CARCINOMA CORTICOSURRENALICO (NON ESENTE) CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO E MEN 2 (NON ESENTE) CARCINOMA MIDOLLARE TIROIDEO SPORADICO (RC0200) CARENZA CONGENITA DI ALFA1 ANTITRIPSINA (RN0220) CAROLI MALATTIA DI (RN1390) CARPENTER SINDROME DI (RN1770 * ) CAYLER, SINDROME CARDIO.FACCIALE DI (NON ESENTE) CEREBELLO OCULO RENALE SIND. DI (RFG020) CEROIDO-LIPOFUSCINOSI (RFG060) CHARCOT MARIE TOOTH MALATTIA DI (RN0850) CHARGE ASSOCIAZIONE (RN1780 * ) CHAR, SINDROME DI (RD0060) CHEDIAK-HIGASHI MALATTIA DI (RF0280) CHERATOCONO (RNG130 * ) CHERATODERMIE PALMOPLANTARI EREDITARIE (RN0530) CHERATOSI FOLLICOLARE ACUMINATA (RN0070) CHIRAY FOIX SINDROME DI (RG0050) CHURG-STRAUSS SINDROME DI (RF0230) CICLITE ETEROCROMICA DI FUCH (RCG040) CISTINOSI (RCG040) CISTINURIA (RJ0030) CISTITE INTERSTIZIALE (RCG050) CITRULLINEMIA (RNG123 * ) CLOACA PERSISTENTE 15

(RN1400) COCKAYNE SINDROME DI (RN0350) COFFIN-LOWRY SINDROME DI (RN0360) COFFIN-SIRIS SINDROME DI (RFG140) COGAN DISTROFIA DI (RF0270) COGAN SINDROME DI (RN0401 * ) COHEN, SINDROME DI (RI0050) COLANGITE PRIMITIVA SCLEROSANTE (RIG010 * ) COLESTASI INTRAEPATICA PROGRESSIVA FAMILIARE (RIG010 * ) COLESTASI INTRAEPATICA PROGRESSIVA FAMILIARE DI TIPO II (RIG010 * ) COLESTASI INTRAEPATICA PROGRESSIVA FAMILIARE DI TIPO III (RN0120) COLOBOMA CONGENITO DEL DISCO OTTICO (RBG020 * ) COMPLESSO CARNEY (RGG010) COMPLESSO PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA-SINDROME EMOLITICO UREMICA (RNG050) CONDRODISTROFIE CONGENITE (RF0290) CONGIUNTIVITE LIGNEA (RM0030) CONNETTIVITE MISTA (RMG010) CONNETTIVITI INDIFFERENZIATE (RCG010) CONN SINDROME DI (RNG060) CONRADI-HUNERMANN SINDROME DI (RF0080) COREA DI HUNTINGTON (RFG140) CORNEA GUTTATA (RN1410) CORNELIA DE LANGE SINDROME DI (RF0320 * ) COROIDITE MULTIFOCALE (RF0330 * ) COROIDITE SERPIGINOSA (RC0250 * ) COSTELLO, SINDROME DI (RNG200 * ) COWDEN. MALATTIA DI (RNG040) CRANIOSINOSTOSI PRIMARIA (NON ESENTE) CREUTZFELD-JAKOB M. (RN0670) CRI DU CHAT MALATTIA DEL (RC0180) CRIGLER-NAJJAR SINDROME DI (RC0110) CRIOGLOBULINEMIA MISTA (RB0030) CRONKHITE-CANADA MALATTIA DI (RNG040) CROUZON MALATTIA DI (RNG040) C SINDROME (NON ESENTE) CUSHING SINDROME DI (RN0540) CUTE MARMOREA TELEANGECTASICA CONGENITA (RN0500) CUTIS LAXA (RNG150 * ) DANDY-WALKER, SINDROME DI (RCG180 * ) DANON, SINDROME DI (RN0550) DARIER MALATTIA DI (RDG020) DEFICIENZA CONGENITA DEI FATTORI DELLA COAGULAZIONE (RC0070) DEFICIENZA CONGENITA DI ZINCO (RC0010) DEFICIENZA DI ACTH (RCG070) DEFICIT DELLA LECITINCOLESTEROLOACILTRANSFERTASI (RCG070) DEFICIT FAMILIARE DI LIPASI LIPOPROTEICA (RCG040) DEFICIT NEUROTRASMETTITORI (RFG040) DEFICIT VIT. E (RN0270) DEFORMITA' DI SPRENGEL (RFG040) DEGENERAZIONE CEREBELLARE SUBACUTA (RFG130) DEGENERAZIONE MARGINALE (RFG130) DEGENERAZIONE NODULARE (RFG040) DEGENERAZIONE PARENCHIMATOSA CORTICALE CEREBELLARE (RFG040) DEGENERAZIONE SPINOCEREBELLARE DI HOLMES (RFG130) DEGENERAZIONI DELLA CORNEA (RFG060) DEJERINE SOTTAS MALATTIA DI (RN0860) DE MORSIER SINDROME DI (RJG010 * ) DENT, SINDROME DI (RN1430) DENYS-DRASH SINDROME DI (RC0090) DERCUM MALATTIA DI (RL0020) DERMATITE ERPETIFORME (RM0010) DERMATOMIOSITE (RN1420) DE SANCTIS CACCHIONE MALATTIA DI (RNG050) DESBUQUOIS, SINDROME DI (NON ESENTE) DIABETE INSIPIDO CENTRALE 16

(RJ0010) DIABETE INSIPIDO NEFROGENICO (RCG190 * ) DIFETTI CONGENITI DELLA GLICOSILAZIONE PROTEICA (CDGS) (RCG070) DIFETTI DELLA BETA OSSIDAZIONE DEGLI ACIDI GRASSI (RDG020) DIFETTI EREDITARI DELLA COAGULAZIONE (RCG160) DI GEORGE SINDROME DI (RN0080) DISAUTONOMIA FAMILIARE (RN0560) DISCHERATOSI CONGENITA (RNG110 * ) DISCINESIE CILIARI PRIMARIE (ESCLUSO: S. KARTAGENER COD. TN0950 (RNG060) DISCONDROSTEOSI (RN0241 * ) DISGENESIA GONADICA XX (NON ESENTE) DISORDINI DELLA MIGRAZIONE NEURONALE (RCG120) DISORDINI DEL METABOLISMO DELLE PURINE E DELLE PIRIMIDINE (RDG020) DISORDINI EREDITARI TROMBOFILICI (RNG040) DISOSTOSI MAXILLOFACCIALE (RBG020 * ) DISPLASIA ADRENOCORTICALE NODULARE (RNG060) DISPLASIA CRANIOMETAFISARIA (RNG060) DISPLASIA DIASTROFICA E PSEUDODIASTROFICA (RNG050) DISPLASIA EPIFISARIA EMIMELICA (RNG060) DISPLASIA FIBROSA (RNG040) DISPLASIA FRONTO-FACIO-NASALE (RNG040) DISPLASIA MAXILLONASALE (RN1790 * ) DISPLASIA NEUROECTODERMICA TIPO CHIME (RN1440) DISPLASIA OCULO-DIGITO-DENTALE (RN1450) DISPLASIA SPONDILOEPIFISARIA CONGENITA (RNG060) DISPLASIA SPONDILOEPIFISARIA TARDA (RFG040) DISSINERGIA CEREBELLARE MIOCLONICA DI HUNT (NON ESENTE) DISTONIA COMPLESSA ARTO SUPERIORE (RF0090) DISTONIA DI TORSIONE IDIOPATICA (RFG160 * ) DISTONIE PRIMARIE (RFG140) DISTROFIA COMBINATA DELLA CORNEA (RFG140) DISTROFIA CORNEALE ENDOTELIALE POSTERIORE POLIMORFA (RFG140) DISTROFIA CORNEALE GRANULARE (RFG140) DISTROFIA CORNEALE MACULARE (RFG140) DISTROFIA CORNEALE RETICOLARE (RFG110) DISTROFIA DEI CONI (RFG110) DISTROFIA IALINA DELLA RETINA (RFG080) DISTROFIA MUSCOLARE OCULO-GASTRO-INTESTINALE (RF0340 * ) DISTROFIA NEUROASSONALE INFANTILE (RNG050) DISTROFIA TORACICA ASFISSIANTE (RFG110) DISTROFIA VITELLIFORME DI BEST (RFG110) DISTROFIA VITREO RETINICA (RFG140) DISTROFIE EREDITARIE DELLA CORNEA (RFG120) DISTROFIE EREDITARIE DELLA COROIDE (RFG090) DISTROFIE MIOTONICHE (RFG080) DISTROFIE MUSCOLARI (RFG110) DISTROFIE RETINICHE EREDITARIE (RFG140) DISTROFIE STROMALI DELLA CORNEA (RCG080) DISTURBI DA ACCUMULO DI LIPIDI (RCG050) DISTURBI DEL CICLO DELL'UREA (RCG040) DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DEGLI AMINOACIDI (RCG060) DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DEI CARBOIDRATI (ESCLUSO: DIABETE MELLITO) (RCG190 * ) DISTURBI DEL METABOLISMO E DEL TRASPORTO DELLE PROTEINE (RCG070) DISTURBI DEL METABOLISMO INTERMEDIO DEGLI ACIDI GRASSI E DEI MITOCONDRI (RCG040) DISTURBI DEL METABOLISMO, VITAMINE E COFATTORI (RNG060) DOOR SINDROME (RN0660) DOWN SINDROME DI (RN0870) DUBOWITZ SINDROME DI (RFG080) DUCHENNE DISTROFIA DI (RNG124 * ) DUPLICAZIONI DEL TUBO DIGERENTE (RN0370) DYGGVE-MELCHIOR-CLAUSEN (DMC) SINDROME DI (RF0210) EALES MALATTIA DI (RF0190) EATON-LAMBERT SINDROME DI (RN0880) EEC SINDROME (RN0330) EHLERS-DANLOS SINDROME DI 17

(RNG060) ELLIS-VAN CREVELD SINDROME DI (RP0010) EMBRIOFETOPATIA RUBEOLICA (RF0250) EMERALOPIA CONGENITA (RF0350 * ) EMICRANIA EMIPLEGICA FAMILIARE (RN0821 * ) EMIIPERTROFIA CONGENITA (RF0360 * ) EMIPLEGIA ALTERNANTE (RCG100) EMOCROMATOSI EREDITARIA (RDG020) EMOFILIA A (RDG020) EMOFILIA B (RD0020) EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (RH0020 * ) EMOSIDEROSI POLMONARE IDIOPATICA (RG0010) ENDOCARDITE REUMATICA (RNG060) ENGELMANN MALATTIA DI (RN0570) EPIDERMOLISI BOLLOSA (RF0060) EPILESSIA MIOCLONICA PROGRESSIVA (RFG080) ERB DISTROFIA DI (NON ESENTE) ERDHEIM CHESTER MALATTIA DI (RN0580) ERITROCHERATODERMIA SIMMETRICA PROGRESSIVA (RN0590) ERITROCHERATODERMIA VARIABILE (RL0010) ERITROCHERATOLISI HIEMALIS (RN0240) ERMAFRODITISMO VERO (RNG050) ESOSTOSI MULTIPLA (RN1810 * ) ESTROFIA VESCICALE (NON RISOLVIBILE CHIRURGICAMENTE) (RM0080 * ) ETEROPLASIA OSSEA PROGRESSIVA (RCG080) FABRY MALATTIA DI (RF0370 * ) FAHR, MALATTIA DI (RNG060) FAIRBANK MALATTIA DI (RDG010) FANCONI ANEMIA DI (RC0100) FARBER MALATTIA DI (RM0050) FASCITE DIFFUSA (RM0040) FASCITE EOSINOFILA (RDG010) FAVISMO (RC0241 * ) FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (RC0244 * ) FEBBRE PERIODICA EREDITARIA (RCG040) FENILCHETONURIA (NON ESENTE) FEOCROMOCITOMA-PARAGANGLIOMA SINDROME DI (RN1021 * ) FG, SINDROME (RM0090 * ) FIBRODISPLASIA OSSIFICANTE PROGRESSIVA (RP0070) FIBROSI EPATICA CONGENITA (RJ0020) FIBROSI RETROPERITONEALE (RN0380) FILIPPI SINDROME DI (RN1820 * ) FINE-LUBINSKY, SINDROME DI (RN0260) FOCOMELIA (RN1460) FRASER SINDROME DI (RN0890) FREEMAN-SHELDON SINDROME DI (RCG060) FRUTTOSEMIA (RN0900) FRYNS SINDROME DI (RFG140) FUCHS DISTROFIA ENDOTELIALE DI (RCG060) GALATTOSEMIA (RCG040) GALATTOSIALIDOSI (RFG030) GANGLIOSIDOSI (RB0040) GARDNER SINDROME DI (RI0020) GASTRITE IPERTROFICA GIGANTE (RI0030) GASTROENTERITE EOSINOFILA (RN0320) GASTROSCHISI (RCG080) GAUCHER MALATTIA DI (RQ0010) GERSTMANN SINDROME DI (NON ESENTE) GITELMAN SINDROME DI (RCG060) GLICOGENOSI (RN0201 * ) GOLDBERG-SHPRINTZEN, SINDROME DI (RN0910) GOLDENHAR SINDROME DI (RNG030) GOODMAN SINDROME DI (RG0060) GOODPASTURE SINDROME DI (RG0070) GRANULOMATOSI DI WEGENER 18

(RN0390) GREIG SINDROME DI, CEFALOPOLISINDATTILIA (RNG040) HALLERMAN-STREIFF SINDROME DI (RFG040) HALLERVORDEN-SPATZ, SINDROME DI (RA0010) HANSEN MALATTIA DI (RCG040) HARTNUP MALATTIA DI (NON ESENTE) HASHIMOTO, ENCEFALOPATIA DI (RN1470) HAY-WELLS SINDROME DI (RN0920) HERMANSKY-PUDLAK SINDROME DI (RN0200) HIRSCHSPRUNG MALATTIA DI (RN0930) HOLT-ORAM SINDROME DI (RCG140) HUNTER SINDROME DI (RCG140) HURLER SINDROME DI (RCG040) IMINOACIDEMIA (RCG160) IMMUNODEFICIENZE PRIMARIE (RF0380 * ) INCLUSI NEURONALI INTRANUCLEARI, MALATTIA DA (RN0510) INCONTINENTIA PIGMENTI (RCG060) INTOLLERANZA EREDITARIA AL FRUTTOSIO (RCG010) IPERALDOSTERONISMI PRIMITIVI (RCG050) IPERAMMONIEMIA EREDITARIA (RN0600) IPERCHERATOSI EPIDERMOLITICA (RCG070) IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE TIPO IIA (RCG070) IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE OMOZIGOTE TIPO IIB (RCG040) IPERFENILALANINEMIA (RCG040) IPERISTIDINEMIA (RCG020) IPERPLASIA ADRENALICA CONGENITA (RG0120 * ) IPERTENSIONE POLMONARE ARTERIOSA IDIOPATICA (RG0120 * ) IPERTENSIONE POLMONARE FAMILIARE (RCG070) IPERTRIGLICERIDEMIA FAMILIARE (RCG040) IPERVALINEMIA (RCG070) IPOBETALIPOPROTEINEMIA (NON ESENTE) IPOFISITE AUTOIMMUNE (RC0160) IPOFOSFATASIA (RN1480) IPOMELANOSI DI ITO (RN0610) IPOPLASIA FOCALE DERMICA (RDG040) IPOPLASIA MEGACARIOCITICA IDIOPATICA (NON ESENTE) IPOTIROIDISMO CONGENITO (RN1490) ISAACS SINDROME DI (RCG150) ISTIOCITOSI A CELLULE DI LANGERHANS (RCG150) ISTIOCITOSI CRONICHE (RCG150) ISTIOCITOSI X (RNG070) ITTIOSI CONGENITA (RNG070) ITTIOSI CONGENITE (RNG070) ITTIOSI HSTRIX, CURTH-MACKLIN TYPE (RNG070) ITTIOSI LAMELLARE RECESSIVA (RNG070) ITTIOSI TIPO HARLEQUIN (RNG070) ITTIOSI X-LINKED (RN0740) IVEMARK SINDROME DI (RN0400) JACKSON-WEISS SINDROME DI (RN0410) JARCHO-LEVIN SINDROME DI (RN0040) JOUBERT SINDROME DI (RN0940) KABUKI SINDROME DELLA MASCHERA (RC0020) KALLMANN SINDROME DI (RN0950) KARTAGENER SINDROME DI (RG0040) KAWASAKI SINDROME DI (RNG100) KBG, SINDROME (RF0020) KEARNS-SAYRE SINDROME DI (RFG050) KENNEDY MALATTIA DI (RC0300 * ) KENNY-KAFFEY, SINDROME DI (RP0060) KERNITTERO (RN1500) KID SINDROME (RN0690) KLINEFELTER SINDROME DI (RN0310) KLIPPEL-FEIL SINDROME DI (RN1510) KLIPPEL-TRENAUNAY SINDROME DI (RNG050) KNIEST DISPLASIA 19

(RFG010) KRABBE MALATTIA DI (RFG020) KUFS MALATTIA DI (RFG050) KUGELBERG-WELANDER MALATTIA DI (RN1520) LANDAU-KLEFFNER SINDROME DI (RFG080) LANDOUZY-DEJERINE DISTROFIA DI (RC0260 * ) LARON, SINDROME DI (RN1840 * ) LARSEN, SINDROME DI (RF0030) LEIGH MALATTIA DI (RF0130) LENNOX GASTAUT SINDROME DI (RN1530) LEOPARD SINDROME (RC0050) LEPRECAUNISMO (RCG120) LESCH-NYHAN MALATTIA DI (RFG010) LEUCODISTROFIA METACROMATICA (RFG010) LEUCODISTROFIE (RN1540) LEVY-HOLLISTER SINDROME DI (RL0060) LICHEN SCLEROSUS ET ATROPHICUS (RI0080) LINFANGECTASIA INTESTINALE (RGG020 * ) LINFEDEMA EREDITARIO DI TIPO II (MEIGE) (RGG020 * ) LINFEDEMA EREDITARIO DI TIPO I (NONNE-MILROY) (RGG020 * ) LINFEDEMA IDIOPATICO (RGG020 * ) LINFEDEMA PRIMARIO CRONICO (RGG020 * ) LINFEDEMA RECESSIVO (RB0060) LINFOANGIOLEIOMIOMATOSI (RC0080) LIPODISTROFIA TOTALE (RN0050) LISSENCEFALIA (RC0270 * ) LOWE, SINDROME DI (RNG040) LUJAN-FRYNS, SINDROME DI (RA0030) LYME MALATTIA DI (RNG200 * ) MACROCEFALIA-LIPOMI MULTIPLIEMANGIOMI (RN0960) MAFFUCCI SINDROME DI (RN1850 * ) MAINZER-SALDINO, SINDROME DI (RCG060) MALASSORBIMENTO CONGENITO DI SACCAROSIO ED ISOMALTOSIO (NON ESENTE) MALATTIA DA ACCUMULO (RCG060) MALATTIA DA CORPI POLIGLUCOSANI (RI0070) MALATTIA DA INCLUSIONE DEI MICROVILLI (RN0230) MALATTIA DEL FEGATO POLICISTICO (RCG040) MALATTIA DELLE URINE A SCIROPPO DI ACERO (RIG010 * ) MALATTIA DI BYLER (RFG060) MALATTIA DI REFSUM (RD0050) MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA (RBG020 * ) MALATTIA NODULARE PIGMENTOSA (PPNAD) (RCG180 * ) MALATTIE DA ACCUMULO LISOSOMIALE NON ALTRIMENTI CODIFICATE (RHG010 * ) MALATTIE INTERSTIZIALI POLMONARI PRIMITIVE (ALVEOLITE FIBROSANTE) (RCG040) MALATTIE MITOCONDRIALI ESCLUSO: S. DI MELAS E S. DI MERRF (RFG040) MALATTIE SPINOCEREBELLARI (RNG020) MARDEN-WALKER, SINDROME DI (RN1320) MARFAN SINDROME DI (RFG040) MARINESCO-SJOGREN SINDROME DI (RCG140) MAROTEAUX-LAMY SINDROME DI (RN0970) MARSHALL SINDROME DI (RN1550) MARSHALL-SMITH SINDROME DI (RNG060) MCCUNE-ALBRIGHT SINDROME DI (RN0980) MECKEL SINDROME DI (RFG140) MEESMANN DISTROFIA DI (RN1830 * ) MEGALOCORNEA-RITARDO MENTALE, SINDROME (RN0710) MELAS SINDROME (RF0160) MELKERSSON-ROSENTHAL SINDROME DI (RM0100 * ) MELOREOSTOSI (NON ESENTE) MEN1 - NEOPLASIE ENDOCRINE MULTIPLE DI TIPO 1 (RC0151 * ) MENKES, SINDROME DI (RN0720) MERRF SINDROME (RDG010) METAEMOGLOBINEMIA DA DEFICIT DI METAEMOGLOBINAREDUTTASI (RCG040) METILMALONICOACIDURIA (NON ESENTE) MIASTENIA GRAVE 20

(RL0070 * ) MICHELIN TIRE BABY, SINDROME (RGG010) MICROANGIOPATIE TROMBOTICHE (RN0020) MICROCEFALIA (RF0070) MIOCLONO ESSENZIALE EREDITARIO (RFG070) MIOPATIA CENTRAL CORE (RFG070) MIOPATIA CENTRONUCLEARE (RFG070) MIOPATIA DESMIN STORAGE (RFG070) MIOPATIA NEMALINICA (RFG070) MIOPATIE CONGENITE EREDITARIE (RM0110 * ) MIOSITE A CORPI INCLUSI (RN0990) MOEBIUS SINDROME DI (RNG140 * ) MOHR, MALATTIA DI (RN0130) MORNING GLORY ANOMALIA DI (RCG140) MORQUIO MALATTIA DI (RCG090) MUCOLIPIDOSI (RCG140) MUCOPOLISACCARIDOSI (RN1000) NAGER SINDROME DI (RN1880 * ) NANISMO PRIMORDIALE MICROCEFALICO OSTEODISPLASTICO (MOPD) (RF0150) NARCOLESSIA (RN1800 * ) NASU-HAKOLA, SINDROME DI (RNG070) NETHERTON SINDROME DI (RN1560) NEU-LAXOVA SINDROME DI (RN1570) NEUROACANTOCITOSI (RBG010) NEUROFIBROMATOSI (RBG010) NEUROFIBROMATOSI TIPO I (RBG010) NEUROFIBROMATOSI TIPO II (RFG060) NEUROPATIA ASSONALE GIGANTE (RFG060) NEUROPATIA CONGENITA IPOMIELIZZANTE (RFG060) NEUROPATIA EREDITARIA SENSORIALE ED AUTOMATICA (RFG060) NEUROPATIA TOMACULARE (RFG060) NEUROPATIE EREDITARIE (RD0040) NEUTROPENIA CICLICA (RD0090 * ) NEUTROPENIA CRONICA IDIOPATICA GRAVE (RB0070 * ) NEVO BASOCELLULARE, SINDROME DI (RCG160) NEZELOF SINDROME DI (RCG080) NIEMANN PICK MALATTIA DI (RCG160) NIJMEGEN, SINDROME DI (RN1010) NOONAN SINDROME DI (RN1580) NORRIE MALATTIA DI (RF0260) OGUCHI SINDROME DI (RN0060) OLOPROSENCEFALIA (RCG040) OMOCISTINURIA (RH0010 * ) ONDINE, SINDROME DI (RN1020) OPITZ SINDROME DI (RCG040) ORGANICO ACIDURIE (RNG140 * ) ORO-FACIO-DIGITALE, SINDROME DI TIPO I (RNG060) OSTEODISTROFIE CONGENITE (RNG060) OSTEOGENESI IMPERFETTA (RNG060) OSTEOPETROSI (RN0620) PACHIDERMOPERIOSTOSI (RN1030) PALLISTER-HALL SINDROME DI (RN1590) PALLISTER-KILLIAN SINDROME DI (RN0420) PALLISTER-W SINDROME DI (RF0390 * ) PARALISI BULBARE PROGRESSIVA (RFG100) PARALISI NORMOKALIEMICHE, IPO E IPERKALIEMICHE (RFG040) PARAPLEGIA SPASTICA EREDITARIA (RN0650) PARRY-ROMBERG SINDROME DI (RN1600) PEARSON SINDROME DI (RFG010) PELIZAEUS-MERZBACHER MALATTIA DI (RL0030) PEMFIGO (RL0050) PEMFIGOIDE BENIGNO DELLE MUCOSE (RL0040) PEMFIGOIDE BOLLOSO (RF0400 * ) PENDRED, SINDROME DI (NON ESENTE) PEROSSISOMIALE MALATTIA 21

(RN0140) PERSISTENZA DELLA MEMBRANA PUPILLARE (RN0100) PETER ANOMALIA DI (RN0760) PEUTZ-JEGHERS SINDROME DI (RN1040) PFEIFFER SINDROME DI (RDG030) PIASTRINOPATIE EREDITARIE (RNG040) PIERRE ROBIN SINDROME DI (RCG040) PIRUVATO DECARBOSSILASI, DEFICIT DI (RN0701 * ) PITT-ROGERS-DANKS, SINDROME DI (RN1610) POEMS SINDROME (RL0080 * ) POICHILODERMA CONGENITO (RN0430) POLAND SINDROME DI (RG0020) POLIANGIOITE MICROSCOPICA (RG0030) POLIARTERITE NODOSA (RM0060) POLICONDRITE (RCG030) POLIENDOCRINOPATIE AUTOIMMUNI (RM0020) POLIMIOSITE (RF0180) POLINEUROPATIA CRONICA INFIAMMATORIA DEMIELINIZZANTE (RB0050) POLIPOSI FAMILIARE (RCG110) PORFIRIE (RD0030) PORPORA DI HENOCH-SCHONLEIN RICORRENTE (RGG010) PORPORA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA (RN1310) PRADER-WILLI SINDROME DI (RC0061 * ) PROGERIA (RN0321 * ) PRUNE BELLY, SINDROME DI (RNG010) PSEUDOERMAFRODITISMI (RN0630) PSEUDOXANTOMA ELASTICO (RC0040) PUBERTA' PRECOCE IDIOPATICA (NON ESENTE) RACHITISMO CARENZIALE (RC0170) RACHITISMO IPOFOSFATEMICO VITAMINA D RESISTENTE (RC0171 * ) RACHITISMO VITAMINA D DIPENDENTE TIPO I (RC0280 * ) REFETOFF, SINDROME DI (RC0030) REIFENSTEIN SINDROME DI (RN0250) RENE CON MIDOLLARE A SPUGNA (RJ0040 * ) RENE POLICISTICO AUTOSOMICO RECESSIVO (RFG110) RETINITE PIGMENTOSA (RFG110) RETINITE PUNCTATA ALBESCENS (RB0020) RETINOBLASTOMA (RF0040) RETT SINDROME DI (RN1050) RIEGER SINDROME DI (RN1060) ROBERTS SINDROME DI (RN1070) ROBINOW SINDROME DI (RFG060) ROSENBERG-CHUTORIAN SINDROME DI (RFG060) ROUSSY-LEVY SINDROME DI (RN1620) RUBINSTEIN-TAYBI SINDROME DI (RN1080) RUSSELL-SILVER SINDROME DI (RI0010) S. ALLGROVE (RCG140) SANFILIPPO SINDROME DI (NON ESENTE) SARCOIDOSI (RCG070) SCAD DEFICIENCY (RCG140) SCHEIE SINDROME DI (RN1090) SCHINZEL-GIEDION SINDROME DI (RCG030) SCHMIDT SINDROME DI (RC0290 * ) SCHNITZLER, SINDROME DI (RF0100) SCLEROSI LATERALE AMIOTROFICA (RF0110) SCLEROSI LATERALE PRIMARIA (RM0120 * ) SCLEROSI SISTEMICA (RN0750) SCLEROSI TUBEROSA (NON ESENTE) S. DI DRAVET (RN1100) SECKEL SINDROME DI (RJ0050 * ) SENIOR-LOKEN, SINDROME DI (RN1110) SEQUENZA DA IPOCINESIA FETALE (RN0440) SEQUENZA SIRENOMELICA (RDG010) SFEROCITOSI EREDITARIA (RN0730) SHORT SINDROME 22

(RD0080 * ) SHWACHMAN-DIAMOND, SINDROME DI (RN1120) SIMPSON-GOLABI-BEHMEL SINDROME DI (RN1630) SINDROME ACROCALLOSA (RP0040) SINDROME ALCOLICA FETALE (RN1130) SINDROME BRANCHIO-OCULO-FACCIALE (RN1140) SINDROME BRANCHIO-OTO-RENALE (RNG050) SINDROME CAMPTOMELICA (RN1150) SINDROME CARDIO-FACIO-CUTANEA (RN0450) SINDROME CEREBRO-COSTO-MANDIBOLARE (RN1640) SINDROME CEREBRO-OCULO-FACIO-SCHELETRICA (RC0220 * ) SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI (FORMA PRIMITIVA) (RM0021 * ) SINDROME DA ANTICORPI ANTISINTETASI (NON ESENTE) SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH) PARANEOPLASTICA (RC0243 * ) SINDROME DA IPER IGD (RCG040) SINDROME DA MALASSORBIMENTO DI METIONINA (RI0040) SINDROME DA PSEUDO-OSTRUZIONE INTESTINALE (RN0300) SINDROME DA REGRESSIONE CAUDALE (RN1330) SINDROME DA X FRAGILE (RN1650) SINDROME DEL NEVO DISPLASTICO (RN1660) SINDROME DEL NEVO EPIDERMALE (RFG150 * ) SINDROME DI LENZ (NON ESENTE) SINDROME DI LI FRAUMENI (RD0010) SINDROME EMOLITICO UREMICA (RN0460) SINDROME FEMORO-FACCIALE (RP0020) SINDROME FETALE DA ACIDO VALPROICO (RP0030) SINDROME FETALE DA IDANTOINA (RCG100) SINDROME IPERFERRITINEMIA-CATARATTA CONGENITA (RN1160) SINDROME OCULO-CEREBRO-CUTANEA (RN0470) SINDROME OTO-PALATO-DIGITALE (RN1170) SINDROME PROTEO (RN1670) SINDROME PTERIGIO MULTIPLO (RC0242 * ) SINDROME TRAPS (RN1680) SINDROME TRICO-DENTO-OSSEA (RN1180) SINDROME TRICO-RINO-FALANGEA (RN0480) SINDROME TRISMA PSEUDOCAMPTODATTILIA (RN1690) SINDROME TROMBOCITOPENICA CON ASSENZA DI RADIO (RN1190) SINDROME UNGHIA-ROTULA (RCG020) SINDROMI ADRENOGENITALI CONGENITE (RC0240 * ) SINDROMI DA ALTERAZIONE DEL GENE CIAS1 (RNG080) SINDROMI DA ANEUPLOIDIA CROMOSOMICA (RNG090) SINDROMI DA DUPLICAZIONE/DEFICIENZA CROMOSOMICA (RDG050 * ) SINDROMI MIELODISPLASTICHE (RNG140 * ) SINDROMI OROFACIODIGITALI (RF0410 * ) SIRINGOMIELIA-SIRINGOBULBIA (FORMA CONGENITA) (RN1700) SJÖGREN-LARSONN SINDROME DI (RN1200) SMITH-LEMLI-OPITZ, TIPO 1 SINDROME DI (RN1210) SMITH-MAGENIS SINDROME DI (RC0310 * ) SOTOS, SINDROME DI (RI0060) SPRUE CELIACA (RFG110) STARGARDT MALATTIA DI (RF0170) STEELE-RICHARDSON-OLSZEWSKI SINDROME DI (RFG090) STEINERT MALATTIA DI (RN1220) STICKLER SINDROME DI (RDG030) STORAGE POOL DEFICIENCY (RN0770) STURGE-WEBER SINDROME DI (RN1230) SUMMIT SINDROME DI (RG0090) TAKAYASU MALATTIA DI (RDG010) TALASSEMIE (RCG070) TANGIER MALATTIA DI (RN1710) TAY SINDROME DI (RG0100) TELEANGECTASIA EMORRAGICA EREDITARIA (RFG090) THOMSEN MALATTIA DI (RCG040) TIROSINEMIA (RN1240) TOWNES-BROCKS SINDROME DI 23

(RNG040) TREACHER COLLINS SINDROME DI (RDG030) TROMBOASTENIA (RDG040) TROMBOCITOPENIE PRIMARIE EREDITARIE (RJG010 * ) TUBULOPATIE PRIMITIVE (NON ESENTE) TUMORI STROMALI GASTROINTESTINALI (GIST) (RN0680) TURNER SINDROME DI (RN1250) VACTERL ASSOCIAZIONE (RF0200) VITREORETINOPATIA ESSUDATIVA FAMILIARE (RN1720) VOGT-KOYANAGI-HARADA SINDROME DI (RFG090) VON EULENBURG MALATTIA DI (RN0780) VON HIPPEL-LINDAU SINDROME DI (RNG200 * ) VON MEYENBURG COMPLEX (RDG020) VON WILLEBRAND MALATTIA DI (RN1730) WAGR SINDROME DI (RC0140) WALDMANN MALATTIA DI (RN1740) WALKER-WARBURG SINDROME DI (RN0490) WEAVER SINDROME DI (RN1750) WEILL-MARCHESANI SINDROME DI (RFG050) WERDNIG-HOFFMAN MALATTIA DI (RC0060) WERNER SINDROME DI (RF0140) WEST SINDROME DI (RA0020) WHIPPLE MALATTIA DI (RN1260) WILDERVANCK SINDROME DI (RN1270) WILLIAMS SINDROME DI (RB0010) WILMS TUMORE DI (RC0150) WILSON MALATTIA DI (RN1280) WINCHESTER SINDROME DI (RN0700) WOLF-HIRSCHHORN SINDROME DI (RN1290) WOLFRAM SINDROME DI (RCG120) XANTINURIA (RCG070) XANTOMATOSI CEREBROTENDINEA (RN0520) XERODERMA PIGMENTOSO (RN1760) ZELLWEGER SINDROME DI 24

Criteri per lo scambio dati con il CNMR Il Registro Nazionale Malattie Rare (RNMR) non accetta i casi con diagnosi di follow-up nel caso in cui esista già l inserimento della prima diagnosi, o nel caso in cui non sia stato specificato il centro di prima diagnosi sulla diagnosi di follow-up. Nel caso la diagnosi di controllo venga accettata, se per lo stesso soggetto fossero state registrate più diagnosi di controllo, al RNMR viene inviato solo la registrazione del controllo più recente, perché statisticamente ha i dati più completi/aggiornati. Inoltre i casi in cui lo stesso soggetto sia stato registrato con più di una patologia rara vengono accorpati ad un unico elemento. CODIFICA CNMR CODIFICA RTMR Codice univoco paziente Codice univoco scheda anagrafica Ente diagnosi Centro Prima Diagnosi (fino al 31/12/09 non obbligatorio su diagnosi di CONTROLLO) Ente inviante Ente del medico (associato alla login ): obbligatorio in RTMR. Coincide con Centro Prima Diagnosi sulle PRIMA DIAGNOSI Patologie DM 279/2001 Sottoinsieme delle patologie inseribili in RTMR Data esordio Data esordio (non obbligatoria fino al 31/12/09) Criteri di esclusione diagnosi di patologia non compresa nel DM 279/2001 codifiche non allineate (Comuni, enti, ecc) nati all estero dati incompleti (fase iniziale RTMR) 25

RISULTATI Il seguente schema mostra l evoluzione della casistica inserita nel Registro al 31 Dicembre 2014, rapportata al numero di utenti coinvolti: Dati al 31 Dicembre 2014 Totale casi segnalati (caso=soggetto con diagnosi certa di patologia rara): 35.617 Casi con residenza nota: 34.439 (96,7 %) Casi con residenza non nota: 1.178 (3,3 %) Casi con residenza in Toscana: 22.416 (65,1 % sulle residenze note) (AREA VASTA CENTRO: 10.946, NORD OVEST: 7.217, SUD EST: 4.270) (*) (*) (sono presenti segnalazioni multiple dello stesso caso con residenza diversa) CENTRO TOSCANA 10.946 48,8% NORD OVEST TOSCANA 7.217 32,2% SUD EST TOSCANA 4.270 19,0% ( su un totale di 22.416 residenti) Casi con residenza fuori regione: 12.050 (34,9 % sulle residenze note) ( su un totale di 12.050 non residenti) Regione residenza Tot.Casi CAMPANIA 1.918 15,9% LAZIO 1.292 10,7% SICILIA 1.038 8,6% PUGLIA 947 7,9% EMILIA ROMAGNA 910 7,6% LOMBARDIA 862 7,2% UMBRIA 853 7,1% LIGURIA 705 5,9% CALABRIA 636 5,3% PIEMONTE 551 4,6% VENETO 446 3,7% SARDEGNA 376 3,1% MARCHE 349 2,9% ABRUZZO 293 2,4% FRIULI VENEZIA GIULIA 194 1,6% BASILICATA 184 1,5% TRENTINO ALTO ADIGE 115 1,0% MOLISE 103 0,9% VALLE D'AOSTA 23 0,2% ESTERO 199 1,7% 26

Totale diagnosi 20.732 casi con sola PRIMA DIAGNOSI 2.602 casi con segnalazione sia di PRIMA DIAGNOSI che di CONTROLLO 12.295 casi con solo CONTROLLO Totale patologie inserite: 490 (su 665 inseribili) 390 patologie, raggruppamenti ed afferenti del DM 279/01 (su 530 inseribili) 75 patologie, raggruppamenti ed afferenti del DGR 90/09 esenti solo per residenti toscani (su 107 inseribili) 26 patologie non esenti presenti a scopo epidemiologico (su 28 inseribili) Presidi e Utenti del Registro 196 presidi toscani contributori 63 a Firenze: 35 AOU Careggi, 18 AOU Meyer, 10 ASL 10 42 a Pisa: AOU+ASL5+IRCCS Stella Maris+IFC CNR+FTGM 24 a Siena: AOU +ASL7 Altre ASL: 67 209 Utenti Medici Professionisti contributori, tra cui 18 Coordinatori Regionali Casi con segnalazioni multiple (più presidi di segnalazione): 1.926 7 presidi per 1 caso 6 presidi per 3 casi 5 presidi per 10 casi 4 presidi per 19 casi 3 presidi per 142 casi 2 presidi per 1.751 casi Casi registrati per Ente ENTE CASI AOU CAREGGI FIRENZE 10.051 AOU PISA 9.916 AOU 7.099 AOU MEYER FIRENZE 3.315 IRCCS STELLA MARIS 925 ASL 4 OSPEDALE PRATO 866 ASL 8 OSPEDALE AREZZO e VALDARNO 710 ASL 12 VERSILIA 466 ASL 11 OSPEDALE EMPOLI 450 ASL 6 OSPEDALE LIVORNO 284 ASL 3 OSPEDALE PISTOIA 206 ASL 2 LUCCA e CASTELNUOVO 201 ASL 1 MASSA 179 ASL 9 OSPEDALE GROSSETO 148 FONDAZIONE CNR REGIONE TOSCANA GABRIELE MONASTERIO 148 ASL 5 PONTEDERA 68 ISTITUTO TECNOLOGIE BIOMEDICHE CNR PISA 38 ASL 7 MONTEPULCIANO-POGGIBONSI 19 27