Epilessia. Dr. Mario Tombini

Epilessia Dr. Mario Tombini

Epilessia - definizione Epilambanein essere colti di sorpresa Disturbo accessuale delle funzioni cerebrali, che si manifesta con crisi ricorrenti di breve durata, sostenute dalla scarica parossistica di una popolazione neuronale

Crisi epilettica vs EPILESSIA = crisi ricorrenti

Definizioni Crisi epilettica: manifestazioni cliniche di un eccessiva e/o ipersincrona, abnorme attività di una popolazione neuronale della corteccia cerebrale (Jerome Engel Jr.); l evento ictale rappresenta uno specifico meccanismo patofisiologico ed un determinato substrato anatomico (ILAE Commission Report 2001) Sindrome epilettica: insieme di segni e sintomi che definiscono una condizione epilettica unica (può coinvolgere più un tipo di crisi) diverse eziologie Malattia epilettica (epileptic disease): una condizione patologica con un unica ben definita eziologia che si manifesta anche con crisi epilettiche (es. L Epilessia Mioclonica Progressiva è una sindrome, mentre la malattia di Unverricht-Lundborg è una malattia) ILAE Commission Report 2001)

Definizioni Encefalopatia epilettica: una condizione in cui le anomalie epilettiche sono considerate esse stesse contribuire alla degenerazione delle funzioni cerebrale (es. ESES) Sindrome epilettica riflessa: una sindrome nella quale tutte le crisi sono precipitate da stimoli sensoriali (es. SLI, lettura, acqua calda); crisi riflesse possono comparire in associazione a crisi focali o generalizzate, oppure isolate crisi riflesse comparire in alcune occasioni senza necessariamente comportare la diagnosi di epilessia. ILAE Commission Report 2001)

Definizioni Epilessia Idiopatica Epilessia sintomatica no lesione si non individuabile Epilessia criptogenetica (probabilmente sintomatica)

Definizioni Nelle forme idiopatiche è l epilessia stessa la malattia, mentre nelle forme sintomatiche l epilessia è appunto un sintomo Le epilessie idiopatiche sono probabilmente su base genetica ed usualmente age-dependant Idiopatico non significa benigno Le forme sintomatiche hanno caratteristiche (età d insorgenza, severità, terapia, prognosi) legate alla lesione sottostante

Definizioni In base all origine delle crisi le epilessie si distinguono in: Focali Generalizzate

Epidemiologia 1-5 % popolazione generale ha avuto almeno 1 crisi epilettica 0,5 % prevalenza dell epilessia 0,4-0,5 incidenza dell epilessia

Incidenza

Epilessie sintomatiche - possibili cause -

Epilessie sintomatiche-eziologia Infanzia: malformazioni congenite, encefalopatia anossica perinatale, convulsioni infantili prolungate, emorragie endocraniche da prematurità, traumi da parto, infezioni meningo-encefaliche, facomatosi (sclerosi tuberosa ecc.), malattie metaboliche (aminoacidopatie, malattie da accumulo); Adolescenza: esiti di anossia perinatale e di convulsioni prolungate (sclerosi mesiale temporale), infezioni meningo-encefaliche, traumi cranici occasionali, malformazioni corticali; Giovinezza: traumi cranici, tumori cerebrali, MAV, esiti di anossia perinatale, malformazioni corticali Età adulta: traumi cranici, tumori cerebrali, malattie vascolari, alcolismo; Età senile: malattie vascolari, tumori cerebrali, malattie degenerative ecc.

Meccanismi di base dell epilettogenesi 1 Difetto intrinseco della membrana neuronale Difetto dei meccanismi inibitori Difetto dei meccanismi eccitatori Difetto dell attività tampone della glia.

Genetica La probabilità di sviluppare crisi dipende dalla soglia convulsiva ed è determinata geneticamente Fattori genetici contribuiscono alla suscettibilità del 40% delle epilessie; soprattutto idiopatiche, ma anche sintomatiche trasmissione probabilmente poligenica o complessa

Genetica Nella maggior parte dei casi le epilessie non sono dei disordini mendeliani (dovuti ad un singolo gene) Sono stati identificati circa 200 alterazioni di singoli geni con epilessia = 1% dei casi di epilessia Singoli fenotipi epilettici possono essere dovuti a mutazioni di diversi geni (ETEROGENEITA GENETICA) BFNC ( 20q1.3 KCNQ2; 8p2.4 KCNQ3) Mutazioni identiche dello stesso gene possono dare luogo a fenotipi diversi anche nella stessa famiglia (GEFS+ e SMEI)

Genetica Convulsioni Neonatali Familiari Benigne (20q, 8q KCNQ2,KCNQ3-canale K+) ADNFLE (20q13.2 CHRNA4-rec nicotinico ACh) Epilessia Mioclonica Progressiva (Sd. di Uverricht-Lundborg) 21q cystatin B GEFS+ (19q, 2q SCN1B-canale Na+ sub 1)

Classificazione delle epilessie In base all origine delle crisi: focali generalizzate In base all eziologia: Idiopatiche Sintomatiche Criptogenetiche (ora definite probabilmente sintomatiche)

Crisi epilettiche (origine) Crisi Epilettiche Parziali o Focali Generalizzate Semplici Complesse Complesse con secondaria generalizzazione

Classificazione delle crisi epilettiche Commission of classification and terminology, 1981 n Crisi generalizzate n Crisi parziali n Assenze n Assenze tipiche n Assenze atipiche n n n n n Crisi miocloniche Crisi cloniche Crisi toniche Crisi tonico-cloniche Crisi atoniche n Crisi parziali semplici n Con segni motori n Con segni somatosensitivi o sensoriali n Con segni vegetativi n Con segni psichici n Crisi parziali complesse n Esordio parziale semplice seguito da alterazione della coscienza e/o automatismi n Con alterazione della coscienza ab initio accompagnato o meno da automatismi n Crisi parziali con secondaria generalizzazione n Crisi parziali semplici con secondaria generalizzazione n Crisi parziali complesse con secondaria generalizzazione n Crisi parziali semplici evolventi in crisi parziali complesse con successiva genealizazzione secondaria

Crisi parziali o focali semplici SEMPLICI Motorie Sensitive Psichiche Attività tonica e clonica focale Vocalizzazione Arresto del Linguaggio Versione Disturbi somatosensoriali Visivi, Uditivi, Gustativi, Olfattivi Autonimici(aura epigastrica, pallore) (Sudorazione, piloerezione, midriasi) Disturbi cognitivi ed affettivi Illusioni ed allucinazioni mnesiche (deja vu, Jamais vu) allucinazioni uditive, visive, temporali

Origine delle crisi Crisi Motorie > Lobi frontali Crisi somatosensoriali: Gustative Insula, Opercolo del L. Parietale Olfattive: Orbito-Frontali e Temporo mesiali Uditive: L. Temporale Visive: L. Occipitale Illusione e allucinazioni complesse: Aree associative Crisi vegetative > polo temporale, insula, amigdala Crisi Psichiche > lobo temporale

Crisi parziali complesse Mostrano compromissione della coscienza Originano dal lobo temporale o frontale Sono costituite dal solo disturbo della coscienza crisi confusionali o si associano anche ad automatismi psicomotori (orali, masticatori, gestuali, mimici, ambulatoriali, verbali, ecc) crisi psicomotorie

Crisi epilettiche: semeiologia Generalizzate Tonico Cloniche Toniche Atoniche Cloniche Assenze Miocloniche

Crisi Tonico Cloniche Prodromi Perdita di coscienza + Alter. SNV (sia in f. tonica che clonica) F. Tonica: flessione del tronco deviazione verso alto occhimidriasi vocalizzazione estensione generalizzata (10-15 ) EEG: attiv. Generalizzata di amp reclutante che a 20-40 Hz che tende a sincronizzarsi a 10 Hz F. Clonica: contrazioni toniche alternate ad atonia muscolare via via + lunga fino al fine ctrz spasmo tonico generalizzato finale EEG: PPO generalizzate e onde lente.

Crisi Toniche Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali Contrazioni prolungate non vibratorie della muscolatura assiale con flessione arti superiori e flessione (o estensione) arti inferiori con alterazioni della coscienza e SNV ( delle GTC) Durata 10-15 fino a 1 EEG: attività reclutante a 20-40 Hz fino a 10Hz. Frequenti nella Sindrome di Lennox-Gastaut (LGS)

Crisi cloniche Improvvisa perdita di coscienza con ipotonia o spasmo tonico generalizzato Scosse miocloniche EEG: scariche a 10 Hz frammiste ad onde lente e PO e PPO generalizzato. Frequente nei bambini

Crisi Atoniche Insorgenza improvvisa e rapido ritorno a condizioni iniziali Perdita improvvisa del tono posturale per 1-2 con alterazione di coscienza. Talora limitate a capo e collo o assiali Talora precedute da mioclonie EEG: PPO e PO seguite da diffuso rallentamento Importante CC per diffusione interemisferica (callosotomia)

Assenze Parziali Complesse Generalizzate PSEUDOASSENZE ASSENZE TIPICHE ATIPICHE

Assenze Tipiche Improvviso arresto psicomotorio con perdita di contatto con l ambiente circostante Durata pochi secondi (max 10 ) clonie palpebrali o facciali, automatismi motori EEG: scariche di PO a 3 Hz generalizzate > 3, sensibile alla Hp e alla SLI Fisiopatologia: connessioni talamocorticali

Assenze Atipiche Maggiore durata (>10 ) Inizio e fine più graduale Alterazioni di coscienza più sfumata Eventuali reperti tonici-atonici-mioclonici EEG: complessi PO atipici (0,5-2,5 c/s), rara sensibilità alla Hp e alla SLI

Pseudo Assenze Crisi parziali complesse con durata > 30, frequentemente accompagnate da automatismi, aura e confusione postictale Origine: Lobo Temporale Origine: Lobo frontale (+ difficile la DD per la loro brevità e EEG con anomalie bilaterali)

Crisi Miocloniche Contrazioni muscolari rapide, singole o ripetute, bilaterali, sincrone e simmetriche Stato di coscienza spesso preservato EEG: PO e PPO generalizzato Freq. in neonati e bambini

Classificazione delle sindromi epilettiche

Classificazione delle sindromi epilettiche Commission on classification and terminology of ILAE 1989 1 Epilessie e sindromi epilettiche focali 2.Epilessie e sindromi epilettiche generalizzate 1.1.Idiopatiche, età correlate E. benigna dell infanzia a parossismi rolandici E. idiopatica dell infanzia con parossismi occipitali E. primaria della lettura 1.2. Sintomatiche a.sindrome di Kojewnikow o E. parziale continua b.e. lobari: E. del lobo temporale E. del lobo frontale E. del lobo parietale E. del lobo occipitale 1.3. Criptogenetiche (ora probabilmente sintomatiche) 2.1 Idiopatiche, età correlate Convulsioni neonatali familiari benigne Convulsioni neonatali benigne E. mioclonica benigna dell infanzia E.-Assenza dell infanzia E.-Assenza dell adolescenza E. mioclonica giovanile (Sindrome di Janz) E. con crisi di Grande Male al risveglio E. riflesse Altre non sopra definite 2.2 Criptogenetiche e/o sintomatiche Spasmi infantili (Sindrome di West) Sindrome di Lennox-Gastaut E. con crisi mioclonico-astatiche E. con assenze miocloniche 2.3 Sintomatiche Senza eziologia specifica: Encefalopatia mioclonica precoce Encefalopatia infantile precoce con burst suppression (Sd di Ohatahara) Altre Sindromi specifiche

Classificazione delle sindromi epilettiche Commission on classification and terminology of ILAE 1989 3.Epilessie il cui carattere focale o generalizzato non è determinato 3.1 Con associazione di crisi generalizzate e parziali Crisi neonatali E. mioclonica grave E. con punta-onda continue durante il sonno lento E. con afasia acquisita (Sindrome di Landau-Kleffner) 3.2.Senza caratteri generalizzati o focali certi 4.Sindromi speciali Crisi occasionali, legate ad una situazione epilettogena transitoria Convulsioni febbrili Crisi precipitate unicamente da un fattore tossico o metabolico Crisi isolate, stato di male isolato.

Epilessia Idiopatica L epilessia è la malattia Esame obiettivo neurologico negativo Familiarità Esordio età dipendente Assenza di ritardo mentale Attività di fondo EEG buona Buona risposta alla terapia medica Buona prognosi RM o TC negative

Epilessia sintomatica L epilessia è un sintomo Possono essere presenti deficit neurologici e/o ritardo mentale Familiarità: +/- Attività di fondo EEG spesso alterata Risposta alla terapia medica variabile Prognosi: dipende dalla malattia di base RM o TC: in genere alterazioni

Epilessie sintomatiche - possibili cause -

Diagnosi Anamnesi EO Esami di laboratorio Studio EEG: standard con metodiche di attivazione (iperpnea, SLI), dopo deprivazione di sonno notturno, video-eeg prolungato, EEG dinamico delle 24 ore ecc. Neuroimaging: Studio morfologico: RMN, TC Studio funzionale: SPECT, PET, fmri

Approccio diagnostico 1 passo: - definire i fattori che possano aver favorito l episodio di perdita di coscienza (abuso di alcool o sostanze tossiche, deprivazione di sonno, stress) - descrizione dell episodio di perdita di coscienza (anche segni prodromici; possibilmente parlare con chi ha assistito alla crisi) - descrizione dello stato che ha seguito l episodio (stato post-critico)

Attenzione ai sintomi che possano far pensare ad una crisi focale : - aura epigastrica - manifestazioni motorie focali (clonie unilaterali, deviazioni degli occhi e della testa - sintomi sensitivi - paralisi di Todd post-critica

Descrizione dell episodio Durata della crisi Postura del paziente Presenza di cianosi, vocalizzazione, morsicatura della lingua, rilascio sfinterico, movimenti tonico-clonici Stato post-critico: sonnolenza, astenia cefalea

.altre domande È già nota l epilessia? Assume farmaci? Ci sono altri casi in famiglia? Come è nato? Sviluppo e apprendimento? Traumi cranici in passato? Infezioni del SNC o altre cause lesionali già note?

Approccio diagnostico 2 passo: EO - PA - Segni di lato (emiparesi etc) - Fundus oculi ( ipertensione endocranica) - circonferenza della testa (nei neonati ) - segni neuro-cutanei (NF, ST, etc) - organomegalia

3 passo: Approccio diagnostico esami di laboratorio - disordini infettivi o metabolici acuti: emocromo, elettroliti, NH3, glicemia, funzionalità renale ed epatica - ingestione di droghe o sostanze tossiche: alcool, oppiacei, cocaina, eroina, etc - sospetta infezione del SNC (febbre, cefalea, segni meningei e/o turbe della coscienza): PL

Approccio diagnostico 4 passo: EEG - effettuare prima possibile dopo la crisi - se negativo, non esclude con sicurezza una diagnosi di epilessia - aiuta a classificare il tipo di crisi e la sindrome epilettica prognosi e terapia

Approccio diagnostico 5 passo: Neuroimaging - identifica la lesione nei casi di epilessia sintomtica (encefalopatia ipossico-ischemica, SMT, ictus, tumori, MAV, disgenesie corticali, encefaliti, ascesso cerebrale, etc) - nuovo ruolo dell imaging funzionale (SPECT, PET, fmri) nella definizione dell area epilettogena chirurgia dell epilessia parziale

Diagnosi differenziale Sincopi (vasovagali, degenerazione autonomica, cardiogene) Crisi anossiche (soprattutto OSAS) Crisi metaboliche (ipoglicemiche, coma diabetico, tetaniche ecc) TIA Narcolessia e cataplessia Parasonnie (pavor nocturnus, sonnambulismo) Crisi psicogene (attacchi di panico, crisi isteriche) Crisi tossiche (alcool, droghe, astinenza, intossicazione acuta da oppiacei)

Montaggio sistema 10-20

Epilessia benigna del bambino a punte centro-temporali (epilessia rolandica o BECTS)

Epilessia a tipo assenza dell infanzia (CAE)

Epilessia mioclonica giovanile (JME) Caratteristiche EEG

Epilessie del lobo temporale Sclerosi mesiale temporale (SMT)

video epilessia

Terapia- obiettivi Scomparsa delle crisi Assenza di effetti collaterali Prevenzione o eliminazione di disturbi psichici Abitudini di vita normali Eventuale sospensione della terapia dopo un periodo adeguato di assenza di crisi

Terapia MONOTERAPIA 30% controllo incompleto 70% buon controllo POLITERAPIA 15% controllo accettabile 15% epilessie farmacoresistenti 5% neurochirurgia dell'epilessia 10% nuovi AEDs Mattson, 1998

FARMACI ANTIEPILETTICI TRADIZIONALI Benzodiazepine Carbamazepina Etosuccimide Fenobarbitale Fenitoina Primidone Valproato

FARMACI ANTIEPILETTICI DI NUOVA GENERAZIONE Felbamato Lamotrigina Oxcarbazepina Tiagabina Gabapentin Levetiracetam Topiramato Vigabatrin

Farmaci antiepilettici per le diverse crisi Tipo di crisi Crisi parziali semplici e complesse, crisi tonicocloniche primariamente e secondariamente generalizzate Farmaci di prima scelta Carbamazepina, fenitoina e valproato Farmaci di seconda scelta Acetazolamide, clobazam, clonazepam etosuccimide, felbamato, fenobarbital, gabapentin, Iamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, primidone, tiagabina, topiramato, vigabatrin Assenze pure Valproato, etosuccimide Acetazolamide, clobazam, clonazepam, fenobarbital, Iamotrigina, primidone Assenze atipiche, crisi tonico-cloniche Crisi miocloniche Valproato Valproato Acetazolamide, carbamazepina, clobazam, clonazepam, etosuccimide, felbamato, fenitoina, fenobarbital, Iamotrigina, oxcarbazepina, primidone, topiramato Clobazam, clonazepam, etosuccimide, fenobarbital, lamotrigina, piracetam, primidone

Monoterapia vs Politerapia I vantaggi della monoterapia sono: Migliore tollerabilità e minori effetti collaterali; Maggiore maneggevolezza d impiego; Assenza di interazioni farmacologiche con altri farmaci antiepilettici; Minor rischio di teratogenicità.

Linee guida per una politerapia razionale Associare farmaci con meccanismi di azione diversi Associare farmaci con azioni sinergiche Non associare farmaci con effetti indesiderati sovrapponibili Non associare farmaci con azione facilitante o inibente l induzione enzimatica Preferire farmaci con indice terapeutico elevato Preferire farmaci da più tempo presenti sul mercato (a parità di altre caratteristiche) Preferire farmaci meno costosi (a parità di altre caratteristiche)

Chirurgia dell epilessia focale Elettrodi subdurali Crisi epilettiche ad esordio focale farmacoresistenti