Progressi nella terapia del carcinoma polmonare e prospettive future. Roberto Mazzanti S.O.D. Oncologia Medica 2 A.O.U.Careggi Firenze 9.05.

Progressi nella terapia del carcinoma polmonare e prospettive future Roberto Mazzanti S.O.D. Oncologia Medica 2 A.O.U.Careggi Firenze 9.05.2010

Terapia dei tumori del polmone:progressi recenti La terapia del carcinoma polmonare è la sfida principale nel campo dell oncologia. I progressi, in termini di sopravvivenza generale, sono stati modesti negli ultimi anni. Senza l intervento chirurgico radicale la sopravvivenza a 5 anni è prossima allo zero. Nel complesso O.S. a 5 anni è <15%

Terapia dei tumori del polmone Lo stadio al momento della diagnosi, specie l N nel sistema TNM, il P.S. e le comorbidità sono i fattori prognostici più importanti. Fattori genetici con valore prognostico e/o predittivo stanno diventando ogni giorno più importanti. La terapia dovrebbe essere personalizzata il più possibile.

Tumori polmonari Cosa chiede l oncologo? 1. Diagnosi istologica certa ed accurata con Analisi anche di tipo molecolare (prossimo futuro). 2. Stadiazione accurata con ctnm

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS A ) Diagnosi - La Tac del Torace con m.d.c. deve sempre precedere la Fibrobroncoscopia?

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS DIAGNOSI - Nodulo polmonare periferico Necessaria la Fibrobroncoscopia?

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS A ) Diagnosi - La positività PET deve sempre essere verificata da una citologia e/o istologia?...( AGB Tc guidata )...( Toracotomia diagnostico-terapeutica )

Tumori Maligni del Polmone, classificazione istopatologica Microcitoma (13%-20%) Non microcitoma (80%-87%) a) Adenocarcinoma, incluso il bronco alveolare (30%) b) Epidermoide o squamo-cellulare (30-50%) c) A grandi cellule (10%) d) Carcinoide (1-2%) RM,2008

Tumori del polmone: la diagnosi istopatologica Tipo istologico (adenoca, squamoc., microcit., carcinoide, etc). Analisi dello stato di ERCC1, K-ras, RRM1, III beta tubulin,. (ancora troppo presto per trarre indicazioni terapeutiche.)

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS A ) Diagnosi - L'assenza di richiami clinici impone completamento dello staging? Scintigrafia ossea ( se non c'è dolore ) Tac Cranio ( se istologia diversa da Adenocarcinoma )

Tumori del polmone non microcitoma: Classificazione in stadi Stadio 0 Tis N0 M0 Stadio IA T1 N0 M0 Stadio IB T2 N0 M0 Ove possibile, sempre chirurgia. Stadio IIA T1 N1 M0 Stadio IIB T2 N1 M0; T3 N0 M0 Stadio IIIA T3 N1 M0; T1-3 N2 M0 Stadio IIIB ogni T N3 M0; T4 ogni N M0 Stadio IV ogni T ogni N M1 30%-40% Esordio Quasi mai chirurgia

Table 1 Subsets of stage IIIA Subset Description IIIA0 T3N1 or T4N0-1 without N2 involvement IIIA1 Incidental nodal metastases found on final pathology examination of the resection specimen; IIIA2 Nodal (single station) metastases recognized intraoperatively; IIIA3 Nodal metastasis (single or multiple station) recognized by prethoracotomy staging (mediastinoscopy, other nodal biopsy or FDG-PET scan); IIIA4 Bulky or fixed multistation N2 disease FDG-PET, fluorodeoxyglucose-positron emission tomography. De Creane S et al; Curr Opin Oncol, 2010

Tumori Polomonari: Possibili approcci terapeutici Chirurgia (abbiamo già visto che senza di essa non si ha nemmeno la speranza di guarigione) Radioterapia (è quasi sempre volta a completare la terapia chirurgica oppure ad avere un ruolo di palliazione insieme alla CT) Chemioterapia (l unica ad avere un respiro sistemico, anche se ancora vi è molto da lavorare ed inefficace per OS senza Chir.)

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS B )Terapia - Tumore resecabile ( N2 oppure T3 ) La chirurgia subito Terapia neoadiuvante ( Chemio e/o Radioterapia ) prima della chirurgia Terapia adiuvante ( Chemio e/o Radioterapia ) dopo la chirurgia

TUMORI DEL POLMONE OPEN QUESTIONS B )Terapia - Tumore non operabile ( N oppure T ) Chemioterapia neoadiuvante Chemioterapia + Rxterapia, sequenziale oppure concomitante

Tumori del polmone: open questions B )Terapia - Tumore, malattia avanzata Chemioterapia + chemio di mantenimento Chemioterapia (prima linea) + chemio di seconda linea Chemioterapia seguita da terapia biologica (target - therapy) Terapia biologica di prima linea

Terapia del tumore NSCLC (2008) Qual è il ruolo della chemioterapia? Quale/i il/i tipo/i di chemioterapia? A quale paziente questa o quella? Neoadiuvante (?) Adiuvante: si, no, dove e come In forme avanzate di 1 linea e 2 linea In quali pazienti? Per quanto tempo? Ruolo dei nuovi farmaci

Effetto della CT adiuvante con CDDP+ alk.vinca o etoposide. IALCT group The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative Group, New England Journal of Medicine, 2004 Jan 22;350(4):351-360.

Effetto della C.T. adiuvante con CDDP e VNR, in NSCLC. Winton T et al, NEJM, 2005

Pignon JP et al., Journal of Clinical Oncology 2008 July 20;26(21):3552-3559.

DETERMINANTI E PROGNOSI NEL NSCLC Pignon JP et al., Journal of Clinical Oncology 2008 July 20;26(21):3552-3559.

Ken A. Olaussen et al., New England Journal of Medicine, 2006 Sept 7;355(10):983-991.

Multidrug Resistance Proteins Do Not Predict Benefit of Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non-Small Cell Lung Cancer: International Adjuvant Lung Cancer Trial Biologic Program Filipits M. et al., Clin Cancer Res 2007 July 1;13(13):3892-3898.

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE IN NSCLC: UN BENEFICIO TRANSITORIO? Benjamin Besse, T. Le Chevalier, Journal of Clinical Oncology, 2008 Nov 1;26(31):5014-5017.

Terapia dei Tumori del polmone:recenti progressi. C.T. Adiuvante Conclusioni ad oggi: Negli stadi Ia e Ib al momento, non sembra dare vantaggi significativi rispetto alla sola chirurgia (2 trials, uno con carbop.). Dallo stadio IIa al IIIA migliora sia il D.F.S. che l O.S. anche se in modo moderato (4% - 5,3% a 5 anni). La terapia con CDDP (80-100 mg/m2) più VRB (25mg/m2) o altri alcaloidi della vinca o GEM (1000-1250 mg/m2) 3-4 cicli appaiono le più consolidate (USA Taxani) Tuttavia, stiamo forse osservando qualcosa di evanescente? Il vantaggio in termini di O.S. tende a svanire dopo alcuni anni (CALG 9633 e IALT)

E la Chemioterapia neoadiuvante? In due anni, forse è cambiato qualcosa! Infatti..

Survival Benefit of Neoadjuvant Chemotherapy in Non-small Cell Lung Cancer: An Updated Meta- Analysis of 13 Randomized Control Trials Results: Thirteen randomized control trials, 6 of which were new ones, were included into this meta-analysis. The overall survival of NSCLC patients in neoadjuvant chemotherapy arm were improved significantly, comparing with those in surgery-alone arm (combined HR = 0.84; 95% confidence interval, 0.77 0.92; p = 0.0001). When only patients with stage III NSCLC were considered, the result was similar (combined HR = 0.84; 95% confidence interval, 0.75 0.95; p = 0.005). Conclusion: Neoadjuvant chemotherapy, as an addition of surgery, would significantly improve the overall survival of operable NSCLC patients, including patients with stage III NSCLC. Song WA et Al., J Thor. Oncol, 2010

Risposta alla CT neoadiuvante: quali pazienti ne hanno beneficio. OS a 7 anni in 175 pazienti Milani S et al., J Thor. Cardiov. Surg., 2010

Terapia del NSCLC C.T. nell anziano Età media di arruolamento è di 69 anni. Oggi il 30% dei pz. >70 anni (50% in Giappone). Possiamo usare la stessa CT in questi pazienti? Cosa fare nei pazienti unfit (P.S. >1) Cosa possiamo fare in 1 linea o comunque chi non possa essere operato?

Pooled Analysis (5 studi=4584 pz.) of the Effect of Age (<65;65-69;>70 anni) on Adjuvant CDDP-Based Chemotherapy for Completely Resected NSCLc FRÜH M. et al. JCO, Vol 26, No 21 (July 20), 2008

TERAPIA DEI TUMORI DEL NSCLC Effetto del P.S. in anziani (>65 a.) e/o in condizioni scadenti (Stadio IIIB/IV) (Fase II) (PEM/GEM) (500mg/m2 e 1500 mg/m2)x2/mese Blakely LJ et Al., Lung Cancer, 2009, in press

Conclusioni ed obiettivi a breve termine Rapida e precisa caratterizzazione istopatologica. Stadiazione clinica più accurata per i parametri T ed N. Beneficio clinico in caso di disostruzione Terapia il più possibile mirata e personalizzata. Cronologia ottimale nei trattamenti combinati(rt/cht) Miglior PS al momento d'inizio del trattamento.

CHEMIOTERAPIA DEL NSCLC E CAUSE DI MORTE Pignon JP et al., Journal of Clinical Oncology 2008 July 20;26(21):3552-3559.

Progressi nella Terapia del NSCLC C.T. in 1 linea pazienti fit CDDP (80-100 mg/m2) + Vin. Alk.oppure GEM (1000-1250 mg/m2), Taxani(200mg/m2) X 4 6 cicli. Ruolo dei nuovi farmaci: a. Pemetrexed b. Bevacizumab c. Erlotinib o gefitinib a. cetuximab

CHEMIOTERAPIA NEL NSCLC IN 1 LINEA: VANTAGGIOSA? SI!! NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group, Journal of Clinical Oncology 2008;Oct 1;26(28):4617-4625.

TERAPIA DEI TUMORI DEL POLMONE: Chemioterapia di 1 linea In PAZIENTI ANZIANI (>70 anni) con NSCLC avanzato(studio INVITE) (adeno Vs squamo :N.S.) Lucio Crinò et al, Journal of Clinical Oncology 2008;Sep 10;26(26):4253-4260.

Qual è il ruolo dei nuovi farmaci e degli gli inibitori delle TK nel trattamento del NSCLC? Dobbiamo selezionare i pazienti in funzione di aspetti molecolari? or gefitinib Herbst RS, Sandler A. Oncologist. 2008 Nov;13(11):1166-76. Modified.

Ruolo del bevacizumab nel trattamento del NSCLC in 1 linea Martin Reck et al, Journal of Clinical Oncology, 2009 Feb 2;1-8.

Erlotinib vs C.T. in Pazienti con NSCLC avanzato e P.S.>2 (Fase II) in 1 linea Rogerio Lilenbaum et al, Journal of Clinical Oncology, 2008 Feb 20;26(6):863-869.

Bevacizumab e erlotinib nel trattamento del NSCLC avanzato Herbst RS, Sandler A. Oncologist. 2008 Nov;13(11):1166-76.

Gefitinib Vs docetaxel in previous treated NSCLC: Edward S Kim et al, Lancet 2008;372:1809-18. INTEREST study 2 linea P= N.S.

Gefitinib Vs docetaxel in previous treated NSCLC: INTEREST study 2 linea Edward S Kim et al, Lancet 2008;372:1809-18.

Il polimorfismo di EGFR predice l outcome clinico nel NSCLC avanzato trattato con gefitinib. Fei M. et Al. Lung Cancer in press

Il polimorfismo di EGFR predice l outcome clinico nel NSCLC avanzato trattato con gefitinib. (Donne, asiatici, adenocarcinoma, non fumatori) Fei M. et al., Lung Cancer, in press

CARCINOMA POLMONARE LOCALMENTE AVANZATO (IIIA-IIIB) RESECABILE MA... NON RESECABILE MA... 1. N2 con linfonodi > 1.5 cm: PET, MEDIASTINOSCOPIA 2. Lesioni polmonari multiple: PET 3. Lesione surrenalica monolat: PET/AGOBIOPSIA 4. Lesione epatica unica: PET/AGOBIOPSIA 1. Dolori ossei e/o algie toraciche, aumento ALP e/o calcemia: SCINTIGRAFIA OSSEA 2. Sintomi neurologici: TAC e/o RMN dell encefalo

Comprehensive analysis of EGFR signaling pathways in Japanese patients with non-small cell lung cancer. Lung Cancer (2009), :10.1016/j.lungcan.2009.01.005 Hosokawa S, et al. Fig. 3. Survival curves of 22 non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib. Overall survival of patients according to EGFR mutation status (A), EGFR protein status (B), pegfr status (C), pakt status (D), and pmapk status (E). p-values were calculated using the log rank test.

Pulse Erlotinib (150 mg) before or after Carbop.+Paclit. In smokers with advanced NSCLC (Phase II) (part of the TRIBUTE study) Riely GJ, et Al., JCO, 2009, Jan; 264-270

Helena Linardou et al., Lancet Oncol 2008 Oct;9:962-72.

Molecular Selection of Patients for First-Line Treatment of Advanced Non Small-Cell Lung Cancer With Epidermal Growth Factor Inhibitors: Not Quite Ready for Prime Time. Frances A. Shepherd, Princess Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canada J Clin Oncol. 2008 May 20;26(15):2426-7.

Progressi nella terapia del NSCLC chemioterapia delle forme avanzate La C.T. prolunga l O.S. e il T.T.P. La combinazione con Bevacizumab aumenta l efficacia della C.T. Anche pazienti fragili, purchè con P.S.<2, si giovano di terapie personalizzate. In casi selezionati (adenoca, non fumatori, donne, asiatici) gefitinib ed erlotinib possono migliorare l O.S. Gefitinib non è inferiore al taxano in 2 linea E presto per l inserimento dello studio molecolare preliminare per la scelta della C.T. nella prassi clinica. RM,2009

Grazie per l attenzione

Gefitinib in advanced non-small cell lung cancer: does it deserve a second chance? Stinchcombe TE, Socinski MA. Oncologist. 2008 Sep;13(9):933-44.

Herbst RS, Sandler A. Oncologist. 2008 Nov;13(11):1166-76

Terapia dei Tumori del polmone Cosa fare nelle forme avanzate o metastatiche? 1 linea CDDP/GEM or CDDP/PCLIT con o senza Gefin/erlot (donne,adeno, non fumo, mutegfr ) Se K-RAS mut no CDDP 2 linea Alimta??

INTEREST STUDY: The Lancet, Volume 372, Issue 9652, Pages 1809-1818;2008.

Recenti progressi nella Terapia del tumore del polmone Sappiamo se, a chi e quando si debbano usare i farmaci a bersaglio molecolare definito? Bevacizumab Cetuximab Gefinitib Erlotinib Altri (sunitinib, sorafenib,..)

Helena Linardou et al., Lancet Oncol 2008 Oct;9:962-72.