I FARMACI BIOLOGICI: COME STA CAMBIANDO LA MEDICINA Sessione V - Medicinali Biologici e Medicinali per Terapie Avanzate: Modelli per le Terapie del Futuro Maria Luisa Nolli Chief Executive Officer Areta International areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
FARMACI BIOLOGICI - CLASSIFICAZIONE Prodotti dalle cellule ANTICORPI PROTEINE VACCINI Cellule e tessuti come prodotti (Terapie avanzate) TERAPIA CELL. TERAPIA GENICA (CELLULE E DNA) MEDICINA RIGENERATIVA
COMPLESSITA DI UN FARMACO BIOLOGICO Actual relative size Antibody (IgG) 150-200 A Aspirin 7 A
FARMACI BIOLOGICI- STORIA Rec insulin in bacteria (E.coli) 1978 Rec HBsAg in yeast 1986 tpa in mammalian cells (CHO) in 1987 Mabs and recombinant proteins (first generation) Fusion proteins, antibody fragments Cells Plasmid DNA
I NUMERI DEL BIOTECH 350 milioni di pazienti in tutto il mondo 20% dei prodotti in commercio di origine biotech 40% dei farmaci di nuova registrazione di origine biotech 50% dei prodotti in sviluppo di origine biotech 324 prodotti per il trattamento di 150 patologie 80% delle indicazioni terapeutiche è diretto a patologie attualmente irrisolte Fonte: CERM, Ernst&Young-Assobiotec, Farmindustria areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
I NUMERI DEL BIOTECH Sintesi dati pure biotech 2010 Imprese biotech in Italia: 375 Imprese pure biotech : 221 Numero addetti: 5822 Numero addetti R&S: 2248 Fatturato: Investimento R&S 1.184 milioni di Euro 533 milioni di Euro Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL BIOTECH Analisi dati biotech per settore 21% 12% 49% Red Green White GPTA Multi core 5% 13% Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED E PURE RED BIOTECH Analisi dati Numero aziende red totale: 246 Totale fatturato: 7.2 Mld Addetti R&S: 5587 Investimento R&S : 1.67 Mld Numero aziende pure red: 141 Totale fatturato: 1.1 Mld Addetti R&S: 1687 Investimento R&S : 453 milioni Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED BIOTECH Dimensioni delle aziende 17% 41% 12% 30% Grande (più di 250 addetti) Piccola (tra 10 e 50 addetti) Media (tra 50 e 250 addetti) Micro (meno di 10 addetti) Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED BIOTECH Analisi dati Pure Biotech Imprese del farmaco Numero aziende 141 69 Attività principale Ricerca Ricerca produzione e vendita Numero addetti R&S 1.687 3.644 Fatturato Biotech (mln ) 1.056 6.000 Investimento ricerca (mln ) 453 1.163 Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2010, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED BIOTECH Prodotti per fase di sviluppo Pure Biotech Multinazionali estere Farmaceutiche italiane Altre biotech Totale Preclinica 64 4 12 2 82 Fase I 21 5 4 0 30 Fase II 26 28 13 0 67 Fase III 13 42 3 0 58 Totale 124 79 32 2 237 Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED BIOTECH Prodotti per Terapie Avanzate per fase di sviluppo Terapia cellulare Terapia genica Medicina rigenerativa Totale Discovery 0 0 2 2 Preclinica 7 0 4 11 Fase I 1 1 1 3 Fase II 4 0 0 4 Fase III 2 0 0 2 Totale 14 1 7 22 Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2011, Ernst&Young
I NUMERI DEL RED BIOTECH Analisi per area terapeutica e tipologia di impresa Fonte: Rapporto Biotecnologie in Italia 2010, Ernst&Young
SVILUPPO DI UN FARMACO Drug discovery Pre-clinical Clinical trials Large scale Development stage R&D Phase I Phase II Phase III Phase IV (Market) FASE I: volontario sano; farmacologia clinica e tollerabilità FASE II: paziente; verifica preliminare della efficacia terapeutica; studi-pilota FASE III: paziente (fase allargata); valutazione confirmatoria e comparativa della efficacia e tollerabilità; confronti FASE IV: fase post-registrazione areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
SVILUPPO DI UN FARMACO CREAZIONE DEL VALORE Drug discovery Pre-clinical Clinical trials Development stage R&D Phase I Phase II Phase III Value Value / costs Development costs Stage areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
SVILUPPO DI UN FARMACO Tech transfer dalla Ricerca allo Sviluppo Produzione di batches consistenti per la Preclinica Trasferimento in GMP Produzione,QC analysis, fill and finishing, rilascio dei lotti in GMP Scelta e reclutamento dei pazienti per la sperimentazione clinica Phase Pre-clinical Clinical trials Large scale Development stage R&D Phase 1 Phase 2 Phase 3 Market
PROCESS DEVELOPMENT Il Process Development è uno step cruciale nello sviluppo di un farmaco, il fine è quello di ottenere un processo produttivo robusto per le fasi successive: Ottimizzazione della produttività Set-up dei metodi di purificazione Adattamento alla crescita in sospensione/aderenza Adattamento a SFM Scelta bioreattore Scelta del metodo di purificazione più adatto Selezione della resina areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
PROCESS DEVELOPMENT Quality Control e safety test Produzioni di quantità di prodotto adeguate allo step pre-clinico/clinico Set up di test quantitativi Determinazione di sensibilità e precisione Specifiche del prodotto Sviluppare un processo facilmente scalabile Risparmio economico (prodotto, tempo) areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
BIOREATTORI Un approccio innovativo e personalizzato areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
BIOREATTORI Un approccio innovativo e personalizzato I bioreattori monouso sono: sistemi per colture cellulari (sia cellule eucariote che procariote) facili da maneggiare flessibili ideali per garantire la sicurezza dei prodotti in accordo con i requisiti GMP areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
BIOREATTORI Un approccio innovativo e personalizzato In GMP, l utilizzo dei bioreattori monouso previene: la necessità della cleaning validation il rischio di cross contamination e garantisce: un rapido turnover dei run di produzione la riduzione dei costi uno sfruttamento più efficiente di spazi e personale areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
ANTICORPI MONOCLONALI Quality and Innovation
ANTICORPI MONOCLONALI Mouse monoclonal antibodies MEDAREX Human antibodies Medarex Immunizz ation Fusion Screen Cloning Screen Produce purify Phage Display
ANTICORPI MONOCLONALI: FUNZIONALIZZAZIONE BIOTINA FLUOROFORI RADIOFARMACI TOSSINE
ANTICORPI MONOCLONALI PER SELEZIONE/PURGING l anticorpo è in contatto diretto con le cellule La produzione deve essere eseguita in GMP Separazione con biglie immonomagnetiche o altri tags Il prodotto può essere recuperato in: Frazioni positive: SELEZIONE Frazioni negative: PURGING
ANTICORPI MONOCLONALI TERAPEUTICI: ESEMPI Nome commerciale Company Principio attivo Target Indicazione Rituxan Genentech / Biogen Idec Rituximab CD20 Leucemie Artrite reumatoide Prolia Amgen Denosumab RANKL Osteoporosi Avastin Amgen Bevacizumab VEGF Tumore colon-retto Herceptin Genentech Trastuzumab HER-2 Tumore mammella Humira Abbott Adalimumab TNFalpha Artrite reumatoide
ANTICORPI MONOCLONALI IN FASE CLINICA III Nome Company Target Indicazione Tremelimumab Pfizer CTLA-4 Melanoma Dalotuzumab Merck Pierre Fabre IGF1-R Cancro colon-retto Zalutumumab Genmab EGFR Tumori collo-testa Vedolizumab Millennium Takeda α4/β7 integrina Malattia di Crohn Briakinumab Abbott IL12/23 Psoriasi
PROTEINE RICOMBINANTI Quality and Innovation
PROTEINE RICOMBINANTI Gene di interesse Promotore Vettore di espressione 3-10 Kb Vettori di espressione: elementi funzionali Promotore forte (costitutivo o tex-specifico) Gene di interesse Sequenze regolatorie Origine di replicazione batterica Marker di selezione batteri lieviti insetti mammifero
PROTEINE RICOMBINANTI SCELTA DELL OSPITE
CHINESE HAMSTER OVARIAN CELLS (CHO) Isolate da T.T. Puck nel 1957 presso Univ Colorado Primo farmaco prodotto in CHO approvato nel 1987 (tpa) Cellule di mammifero più comuni per la produzione di biologici Mutanti DHFR- che consentono la generazione di cloni industriali Le cellule possono crescere in sospensione Più di 30 biologici attualmente sul mercato prodotti in CHO
PROTEINE RICOMBINANTI TERAPEUTICHE: ESEMPI Nome commerciale Company Principio attivo Indicazione Epogen Amgen Eritropoietina Anemia Regranex Ortho-Mcneill PDGF Guarigione ulcere cutanee Filgrastim Ratiopharm G-CSF Neutropenia Rebif Merck-Serono IFN1beta Sclerosi multipla Norditropin Novo Nordisk GH Deficienza di GH
PRODUZIONE DI MABS E REC PROTEINS From gene to purified protein/antibody Bioinformatics study on protein properties Choice of suitable strain DNA codon Gene synthesis Cloning in expression Trasformation optimization (outsourced) vector and screening Product up to gram amounts (+ optional lyophilization) Scale-up in disposable bioreactor Set-up of purification strategy Fermentation
IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH Scenario farmaco tradizionale Materiale di partenza Produzione GMP Licence owner Contract Manufacturing Organization (CMO) Drug Product OSPEDALE FARMACIA areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
PERSONALIZZATO VERSO AUTOLOGO Terapia personalizzata Terapia con cellule autologhe Biopsia / prelievo Biopsia / prelievo Caratterizzazione Scelta del farmaco / trattamento Cellule funzionalizzate areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
IL MANUFACTURING FARMA/BIOTECH Scenario farmaco terapie avanzate Materiale di partenza (ospedale) Produzione GMP Licence owner CMO OSPEDALE Drug Product OSPEDALE OSPEDALE OSPEDALE OSPEDALE areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
TERAPIE AVANZATE Quality and Innovation
TERAPIA CELLULARE I prodotti medicinali per terapia cellulare somatica hanno come base cellule somatiche vive per uso autologo, allogenico o xenogenico, le cui caratteristiche biologiche sono state modificate dopo manipolazione per ottenere un agente terapeutico, diagnostico o avente effetto preventivo tramite mezzi metabolici, farmacologici e immunologici. Questa manipolazione include l espansione o l attivazione di popolazioni di cellule autologhe ex vivo, l uso di cellule allogeniche e xenogeniche che possono essere associate con dispositivi medici usati ex vivo o in vivo.
INGEGNERIA TESSUTALE Cellule o tessuti sono considerati «di ingegneria tessutale» se soddisfano almeno una delle seguenti condizioni: 1) le cellule o i tessuti sono stati sottoposti ad una rilevante manipolazione così da ottenere caratteristiche biologiche, funzioni fisiologiche e proprietà strutturali pertinenti alle finalità di rigenerazione, riparazione o sostituzione. 2) le cellule o i tessuti non sono destinati ad essere utilizzati per la stessa/le stesse funzioni essenziali nel beneficiario e nel donatore.
TERAPIA CELLULARE Esempi di prodotti per terapia cellulare: Cellule T autologhe espanse per il trattamento del cancro Cellule dendritiche per vaccinazione terapeutica Cellule staminali mesenchimali espanse Condrociti autologhi espansi Cellule natural killer espanse o attivate
TERAPIA CELLULARE QUALITY CONTROL In accordo alle cgmp, i prodotti per terapia cellulare devono essere testati per: Identità Purezza Sterilità Endotossine Micoplasma Potenza / Funzionalità Cariotipo / Tumorigenicità Biocompatibilità Consistency In-process controls Stability
VACCINI CELLULARI I vaccini terapeutici cellulari hanno l obiettivo di somministrare al paziente un set di cellule specifiche in grado di indurre il sistema immunitario sollecitando una risposta contro la patologia Un vaccino terapeutico ideale dovrebbe avere le seguenti caratteritstiche: Sicuro e ben tollerato Con un sistema facile di somministrazione (sistemico meglio che intra-tumorale) Capace di stimolare le risposte immuni che sono specifiche, potenti e prolungate nel tempo Gli antigeni target sono condivisi tra diversi pazienti con lo stesso tumore
VACCINAZIONE CON CELLULE DENDRITICHE Preparazione del vaccino Prepare DCs Load with tumor antigen Meccanismo d azione T-cells stimulation T-cells attack the tumor
CASO: PRODUZIONE DI UN VACCINO CELLULARE Operazioni Ripartizione dei costi per una produzione GMP grade Aferesi Arricchimento monociti Selezione immunomagnetica + GM-CSF + IL-4 Differenziamento in dendritiche + Antigene 25% 20% Caricamento antigene + TNF-α Maturazione Raccolta e filling 25% 30% Materiali Test Personale Facility Reinfusione areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
VACCINO CON CELLULE DENDRITICHE- PROVENGE PROVENGE (Sipuleucel-T, Dendreon USA) First DC-based therapy approved for market distribution in USA in april 2010 Current indication is in prostate cancer Approved after 10 years of development Current benefit is the increase of survival of an average 4 months in relapsing prostate cancer patients Provenge treatment cost is set at 93.000 $
CELLULA STAMINALI MESENCHIMALI (MSC) MSC da midollo osseo/tessuto adiposo Facili da isolare ed espandere in vitro in condizioni GMP Attualmente in diversi trial clinici per differenti patologie Proprietà anti-infiammatorie e immunosoppressive PGE2 IDO TGFβ2 HGF inos Haemoxigenase1
PRODOTTI PAZIENTE-SPECIFICI Terapia cellulare e/o medicina rigenerativa Paziente Campione tessuto / biopsia Semina in cultura Espansione Harvest Dosi finali QC Analisi sul campione in ingresso QC Analisi in process QC Rilascio del lotto
MEDICINA RIGENERATIVA Ricostruzione dei tessuti danneggiati dalla patologia Stimolazione delle risorse proprie del paziente Riparazione del danno con prodotto di ingegneria tissutale Fattori di crescita o mix di fattori Tessuti biologici minimamente manipolati Cellule staminali mesenchimali Condrociti autologhi Fibroblasti autologhi Bioibridi su scaffold sintetico o biologico
TESSUTI MINIMAMENTE MANIPOLATI Biopsia del donatore di tessuto Manipolazione minima in accordo alle lineeguida Dosi finali I tessuti minimamente manipolati non sono prodotti Medicinali La produzione in accordo alle GMP è comunque richiesta L autorizzazone e la distribuzione avviene attraverso il Centro Nazionale Trapianti
PRODOTTI DI TERAPIA CELLULARE SUL MERCATO Nome commerciale Company Descrizione Indicazione Provenge Dendreon Cellule dendritiche caricate con rpap- GMCSF Cancro della prostata Chondrocelect Tigenix Condrociti autologhi Danni articolari Carticel Genzyme Condrociti autologhi Danni articolari
MODELLO DI BUSINESS CREAZIONE DEL VALORE Drug discovery Pre-clinical Clinical trials Development stage R&D Phase I Phase II Phase III Collaborazione con piccola/media biotech Riduzione costi iniziali Alta qualità e processi su misura Possibilità di co-sviluppo o contract development Licensing out / big pharma Investimenti per fasi cliniche avanzate Possibilità di future royalties areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
PROPOSTA DI UN NUOVO MODELLO DI BUSINESS Compagnia Biotech Ospedale Biopsy Lo Starting material è un campione pazientespecifico Patient Expanded / functionalized cells GMP facility La logistica e la gestione del trasporto sono una parte del processo GMP e la stabilità una sfida (es. cellule fresche ) Prodotti medicinali a base di cellule sono gli unici farmaci che richiedono un modello di produzione innovativo Il Sistema di Qualità e la gestione della facility rimangono, però, tipiche dell industria farmaceutica
VERSO UN PROCESSO ECONOMICAMENTE SOSTENIBILE Farmaci biologici Ricerca e sviluppo di nuovi biomarcatori Specificità Maggiori studi sul meccanismo d azione Modelli animali adeguati Rivoluzionare la produzione Impianti con bioreattori disposable Medicinali per terapie avanzate Sviluppare prodotti di tipo allogenico Gruppi di pazienti Ripartire il costo delle analisi su più pazienti Standardizzare le produzioni Processi semplici Ridurre l utilizzo di fattori di crescita (meno impatto su QC, riduzione dei costi) Armonizzazione sviluppare linee guide condivise tra gli addetti ai lavori Rimborso dei costi sanitari Sfruttare appieno le facility per ripartire i costi di gestione su più lotti Spingere lo sviluppo dei prodotti in direzione del farmaco e non una pratica clinica areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
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GERENZANO GMP FACILITY Areta s facility Costi di gestione annuali Affitto 60.000 Elettricità 100.000 Mantenimento convalida 20.000 Manutenzione impianto 20.000 Manutenzione strumenti 20.000 Ammortamento 180.000 Personale 100.000 Qualified Person Quality Assurance Quality Control Facility Manager Affitto Elettricità Convalida Manutenzione Ammortamento Personale Totale 500.000 areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com
TERAPIA CELLULARE E BIOFARMACI Cell Therapy Expansion to clinical numbers (several billions) Preparation of frozen bags Infusion into patients Biodrugs Transfection, selection, screening Large-scale fermentation in bioreactor (1-1000 L) Harvest of the product from the supernatant, purification and filling areta international Srl ו Via Roberto Lepetit, 34 ו 21040 Gerenzano (VA), Italy ו tel +39 02.96474804 ו fax +39 02.96474800 ו www.aretaint.com