Agliana 06.10.2012 PSA, pro-psa E NUOVI BIOMARCATORI PER LA DIAGNOSI DEL CARCINOMA PROSTATICO Stefano Nerozzi Alessandro Della Melina U.O. Urologia U.O.Urologia AUSL 3 Direttore Dott.Alfredo Trippitelli Pistoia Dir.: Dott. Alfredo Trippitelli
Il carcinoma prostatico è il tumore più frequentemente diagnosticato nell uomo Farley et al. Ann Onc 2007 Jemal A CA Cancer J Clin 2008 680.000 nuovi casi anno nel mondo Parkin DM CA Cancer J Clin 2008 Il numero dei pazienti deceduti in Europa per carcinoma prostatico è stato nel 2006 pari a circa ¼ delle nuove diagnosi Farley J et al. Ann Onc 2007 These data emphasis the importance of early detection of PCa and the ongoing necessity to optimise and further improve the management of PCa Mottet N Eur Urol Soppl 2009
il 30-40% di tutti gli uomini sviluppa un tumore prostatico, ma soltanto il 9-11% un tumore clinicamente significativo, e il 2.5-4.3% di tutti muore per carcinoma prostatico. Quindi la maggior parte dei carcinomi prostatici sono insignificanti in termini di aspettativa di vita del paziente.. d altra parte la prevalenza del tumore prostatico sta aumentando per l aumento della aspettativa di vita maschile ed in particolare i pazienti da 50 a 70 anni sono quelli che sviluppano le forme di malattia più aggressive e che quindi beneficerebbero di una diagnosi e di un trattamento precoci (Haese 2003)
Biomarcatore Molecola prodotta da una determinata neoplasia e capace di descrivere il comportamento clinico e biologico della neoplasia stessa. Il biomarcatore ideale dovrebbe essere caratterizzato da elevate sensibilità e specificità In questo modo la molecola potrebbe essere utilizzata come vero e proprio test di screening
PSA Antigene Prostatico Specifico Glicoproteina (serino-proteasi) per la maggior parte prodotta dalle cellule dell'epitelio secenente della prostata. Quantità minori di PSA sono prodotte dalle ghiandole periuretrali (maschili e femminili) ed in altri organi (ghiandole salivari, perianali, pancreas) ed in particolari condizioni infiammatorie-oncologiche.
PSA Antigene Prostatico Specifico PSA Azione proteolitica Seminogelina I e II Fibronectina Oligopeptidi 1 Migliore mobilità degli spermatozoi 2 Maggiore fluidità del liquido seminale 3 Ruolo nella fertilità (?)
PSA Antigene Prostatico Specifico Prodotto da cellule prostatiche - normali - iperplastiche - cancerose : bassa concentrazione intracellulare di PSA e PSA mrna Il PSA tissutale è inversamente proporzionale al Grading o Ostruzione delle vie di deflusso o Alterata polarità di secrezione o Ridotti legami intercellulari o Neoangiogenesi o Degradazione della matrice extracellulare Aumento del PSA sierico
PSA Antigene Prostatico Specifico Il PSA come variabile indipendente rappresenta un fattore maggiormente correlato alla presenza di carcinoma di quanto lo siano la DRE e la TRUS. Elevata specificità d organo (Catalona WJ J Urol 1994) Altamente sensibile e poco specifico per il cancro (Grant, 1998)
PSA Antigene Prostatico Specifico Fattori influenzanti la specificità - Flogosi - Ipertrofia / iperplasia - Traumi - Manovre strumentali; - DRE
. PSA Antigene Prostatico Specifico Variabilità non legata alla patologia prostatica ciclo circadiano che non segue uno schema preciso (variazioni maggiori o uguali al 7% rispetto ai valori basali del mattino) riduzione significativa nelle 24 ore da una ejaculazione allettamento: riduzione di circa il 18% nelle prime 24 ore farmaci (Finasteride; Dutasteride; SERENOA REPENS?) matodo d analisi (Δ 8-10%)
PSA Antigene Prostatico Specifico PSA < 4 ng/ml 75-80 % dei pazienti con IPB richio di carcinoma < 5% rischio di carcinoma 10-20 % con DRE e/o TRUS + PSA 4-10 ng/ml rischio di carcinoma 25% PSA > 10 ng/ml rischio di carcinoma 50-60% Il PSA va sempre correlato ad altri parametri clinici (età; volume; DRE; PSA free/tot.) E necessario aumentare la specificità soprattutto nella fascia 4-10 ng/ml
PSA Antigene Prostatico Specifico Il valore di 4 ng/ml usato come cut-off è puramente indicativo. Non esiste un valore soglia minimo che possa escludere la presenza di neoplasia (CaP). PSA (ng/ml) Rischio di CaP 0-0,5 6,6% 0,6-1 10,1% 1,1-2 17,0% 2,1-3 23,9% 3,1-4 26,9% Thompson IM et al. N Eng J Med 2004
Valori PSA (ng/ml) PSA Antigene Prostatico Specifico Valori di riferimento normalizzati per età e razza 7 6 5 4 3 2 1 Asiatici Neri Caucasici 0 40-49 50-59 60-69 70-79 Range d età
L 85-90% del PSA Tot. è complessato all α-1- antichimotripsina (ACT) PSA free/ tot Cut-off: 0,15? BPH Ca-P Maggiore incidensa di cellule tumorali producenti sia ACT che PSA nella maggior parte dei carcinomi a basso Gleason score rispetto quelli a quelli con score elevato. Cut off: 0,20?
PSA density Rapporto tra livelli del PSA (ng/ml) e volume prostatico determinato mediante TRUS cut off di 0,10 Scarso valore pratico come esame di routine Limiti della ecografia nella misurazione del volume prostatico (operatore, limiti della tecnica, conformazione della ghiandola) sommato alla variabilità del livello di PSA
PSA velocity Variazione annua del PSA Almeno 3 dosaggi nell arco di 12 mesi con trend costante Patologico: Incremento > 20% annuo Incremento 0,75 ng/ml/anno Si può avere incremento anche 10 anni prima della diagnosi clinica di carcinoma Variabilità legata al metodo di analisi 8-10% 100 80 60 40 20 0 Cut-off: 0,75 ng/ml/anno PSA < 4,0 Sensibilità Specificità
PCa Screening???
Aumento dell uso del PSA e della biopsia prostatica come strumenti di screening del carcinoma prostatico Incremento dell incidenza del carcinoma prostatico Identificazione della malattia in stadio precoce Incremento del rapporto incidenza/mortalità CaP specifica Incremento delle forme low-risk Overdetection Nessuna diagnosi senza screening Nessuna influenza sulla QoL Difficilmente sintomatici nel corso della vita Problematica della anticipazione diagnostica e sovradiagnosi Quali pazienti trattare? Quando trattarli? Come trattarli?
70 60 50 40 Incidenza 30 Mortalità 20 10 0 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 Tassi grezzi nelle province di Firenze e Prato (numero di casi per centomila abitanti ogni anno)
Watchful waiting Aspettativa di vita < 15 aa Ogni T; ogni PSA; Gleason score 7 vs Active Surveillance Età 50-80 anni Idoneo al trattamento radicale T1-T2; PSA iniziale < 15 ng/ml; Gleason score 7 Stesso obiettivo: evitare trattamenti non necessari in pazienti con tumore prostatico a basso rischio Osservazione del paziente fino alla progressione di malattia e successivo trattamento palliativo Ritardare il trattamento terapeutico (curativo) monitorizzando il paziente (DRE, PSADT, re-biopsie)
propsa I precursori del PSA vengono definiti nel complesso con il termine pro-psa Diverse isoforme di pro-psa costituite da peptidi che contengono 2, 4 o 5 aminoacidi; (-2)proPSA, (-4)proPSA, (-5)proPSA Il (-2)proPSA o p2psa è il precursore del PSA che ad oggi ha destato maggior interesse scientifico per evidenze che ne suggeriscono lo stretto rapporto con il carcinoma prostatico (Pca)
(-2)proPSA Aumenta in modo significativo la specificità per la diagnosi di PCA in particolare per livelli di tpsa tra 4-10 ng/ml Ha una accuratezza maggiore rispetto al f/tpsa (Mikolajczyk 2004) Specificità superiore rispetto a quella del tpsa anche nel sottogruppo di soggetti con PSA compreso tra 2 e 4 ng/ml (Sokoll 2010)
PHI (Prostate Health Index) Per incrementare la specificità del (-2)proPSA, tale parametro viene oggi utilizzato in un algoritmo che include tpsa e fpsa. Questa formula viene definita PHI e viene calcolata come segue: Phi=(p2PSA/fPSA)*tPSA I livelli di (-2)proPSA e Phi sono significativamente aumentati nei pazienti con PCa con superiorità rispetto alle altre variabili dello studio (Jansen 2010)
PHI (Prostate Health Index) il PHI risulta il miglior predittore di PCa nei pazienti con tpsa tra 1.6 e 8 ng/ml. L aumentata specificità rispetto al tpsa può ridurre significativamente il numero di biopsie non necessarie Se questo nuovo marcatore possa essere un indicatore dell aggressività del PCa rimane da confermare (Houlgatte 2012)
PSMA Presente nel siero di circa il 50% dei pazienti affetti da carcinoma della prostata Non dosabile nei soggetti affetti da IPB? Correlato con lo stadio della malattia Può essere elevato nei pazienti in progressione anche quando non si assiste ad incremento del PSA Può essere utilizzato per rivelare la presenza di cellule prostatiche neoplastiche circolanti (RT-PCR) o MTX
hk 2 Proteina sierica espressa dalle cellule epiteliali prostatiche ed omologa per l 80% al PSA Aumenta nell IPB e nel tumore prostatico I valori più elevati sono associati alla presenza di neoplasia L espressione della hk 2 (mrna) aumenta con l aumentare del grado di Gleason hk 2 /PSA libero è più alto nel Ca P rispetto all IPB
Cromogranina peptide codificato da un gene del cromosoma 14 marcatore tumori neuroendocrini (non solo prostatici) potenziale ruolo come marker prognostico, complementare al PSA, nel follow-up di pazienti con malattia avanzata o ormono-resistente. Ripercussioni terapeutiche per l utilizzo di analoghi della somatostatina
PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3) Gene specifico della prostata sovraespresso nel 95% dei casi di carcinoma Più alto è il livello di PCA3 presente, più alta è la probabilità di una biopsia positiva (pazienti con ripetute biopsie negative) Dosaggio su urine primo getto dopo massaggio prostatico (tre compressioni per lobo)
PCA3 (Prostate Cancer Antigen 3) Altamente specifico I valori non sembrano influenzati dall età, dal volume prostatico e dai livelli del tpsa Al momento non ci sono evidenze così forti da supportrne l utilizzo come test di prima linea nella diagnosi di PCa
TMPRSS2-ERG la fusione tra geni presenti in sedi diverse del DNA è un meccanismo biologico diffuso nel processo di oncogenesi questa fusione genica è presente in più del 50% delle cellule di Pca esiste un test su urine per l amplificazione genica tramite PCR dati non sufficienti per supportarne l uso nella pratica clinica ma è la prima fusione genica cancro-specifica identificata per il PCa..[ futuro?!?]
Conclusioni Non abbiamo il MARCATORE IDEALE altamente sensibile e soprattutto altamente specifico tale da permettere una sicura diagnosi e/ o evitare biopsie prostatiche superflue
Conclusioni e che ci fornisca informazioni precise sulla prognosi al momento della diagnosi così da poter identificare con certezza la strategia terapeutica ottimale per ogni singolo paziente
Conclusioni. il futuro prossimo sarà probabilmente quello della introduzione dei vari marcatori disponibili in algoritmi e reti neurali complesse in attesa di un eventuale marcatore ideale e (soprattutto) della comprensione biologica della storia naturale del carcinoma prostatico