Farmaci antiepilettici
EPILESSIA
EZIOLOGIA DELL EPILESSIA EPILESSIA 1. Idiopatiche: non riconducibili a cause evidenti 2. Sintomatiche: esistenza di una causa primaria Danni Vascolari Traumi Malformazioni congenite Disturbi metabolici Neoplasie Infezioni Farmaci Ipertermia in età pediatrica Ictus (50/100.000pazienti)
CLASSIFICAZIONE DELL EPILESSIE (1) Le crisi convulsive originino da siti corticali di uno o di entrambi gli emisferi Epilessie parziali (60%) Epilessie generalizzate (40%)
CARATTERISTICHE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI IN USO 1. Riducono la frequenza e/o la severità delle convulsioni nei pazienti epilettici 2. Trattano i sintomi delle convulsioni ma non la condizione che è sottesa all epilessia 3. Hanno come obiettivo quello di ottimizzare la qualità della vita, riducendo le convulsioni e gli effetti collaterali
Diagnosi
EEG nell epilessia
Accessi tonico-clonici
Assenze epilettiche
Flusso ematico regionale durante un attacco epilettico
Tutte le forme Tutte le Parziali e Generalizzate (tonico-cloniche) Assenze Parziali tonico-clonico Generalizzate tonico-cloniche Tutte le forme
CENNI STORICI ante-1857 Folklore 1857 Bromuri 1912 Fenobarbitale 1938 Fenitoina 1951 Etosuccimide Anni 60 Anni 90 Carbamazepina, Benzodiazepine, Valproato Nuovi antiepilettici: Vigabatrin, Lamotrigina, Gabapentina, Felbamato, Oxcarbazepina
Strategie terapeutiche
Meccanismo d azione
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI 1. Riduzione dell attività del canale del Na + voltaggio-dipendente 2. Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica 3. Riduzione dell attività del canale del Ca 2+ voltaggio-dipendente di tipo T 4. Riduzione dell attività della neurotrasmissione glutammatergica
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (1) Meccanismi neurochimici coinvolti: 1. attività sinaptica eccitatoria (neurotrasmissione glutammatergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (2) 2. attività sinaptica inibitoria (neurotrasmissione GABAergica)
BASI CELLULARI E MOLECOLARI DELL EPILESSIA (3)
Sistema glutammatergico e canali al Na +
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: BLOCCO DEI CANALI DEL Na + VOLTAGGIO-DIPENDENTI I Farmaci Antiepilettici presentano un alta affinità per lo stato inattivato dei canali del Na + Essi producono un blocco con analoghe caratteristiche di uso-dipendenza e voltaggio-dipendenza
Sistema GABAergico Acido valproico + Acido valproico Acido valproico
Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali
Effetto non lineare del dosaggio della fenitoina sulla concentrazione plasmatica Assorbimento lento Si lega proteine plasmatiche (80-90%) (salicilati, fenilbutazone, valproato) Metaboliti inattivi < 5% escreto immodificato T ½ 24 ore Sonnolenza e letargia
Fenitoina: correlazione non linare e concentrazione plasmatica tossica
ALTRI FARMACI IDANTOINICI : Fosfenitoina: Profarmaco della Fenitoina Per via intramuscolare Per e.v. Mefetoina: Minore Incidenza di Atassia, Iperplasia Gengivale, Effetti Gastrointestinali. Maggiore incidenza di gravi reazioni ematologiche ed epatite.
Fenitoina induce P-450 Antibiotico Anticoagulante Antiulcera Antibatterico Antitubercolare
Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali
CARBAMAZEPINA CYP3A4 carbamazepina contraccettivi orali benzodiazepine antidepressivi antibiotici fenitoina Antiulcera Bloccante Ca+ Antibiotico Antitubercolare Analgesico corticosteroidi warfarin Metabolita 10,11-epossido: discrasie ematiche (leucopenia, anemia aplastica), tossicità epatica
Effetti collaterali della carbamazepina e dell oxcarbazepina
Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali
ACIDO VALPROICO (VP) Introdotto nel 1978 in USA Chimica: agisce in forma ionizzata Meccanismi d azione: 1. Potenziamento GAD 2. Inibizione GABA-T 3. Inibizione GAT-1 4. Blocco Canali del Ca2+ 5. Attivazione canali del K+
Acido Valproico Farmacocinetica Assorbimento rapido 90% legame proteine plasmatiche Metabolizzato fegato (metaboliti attivi), non induce P-450 Escreto urine glucuronidato. Immodificato 3% Effetti collaterali Trombocitopenia, inibizione aggregazione piastrine (sanguinamento) Inibisce metabolismo di fenobarbital, carbamazepina, etosuccimide
Effetti collaterali dell acido valproico
EFFETTO DI ALCUNI FARMACI ANTIEPILETTICI SULLE SCARICHE NEURONALI RIPETITIVE
Meccanismo farmaci antiepilettici + effetti collaterali
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: CANALI DEL Ca 2+ VOLTAGGIO-DIPENDENTI HVA: ruolo nel rilascio neurotrasmettitoriale LVA: ruolo nell eccitabilit eccitabilità intrinseca neuronale
Etosuccimide Farmacocinetica Assorbimento rapido Non si lega a proteine plasmatiche 75% metabolizzato fegato (metaboliti inattivi), non induce P-450 25% escreto immodificato Effetti collaterali Nausea e vomito Sedazione, sonnolenza, letargia, capogiri, irrequietezza, agitazione ansia. Leucopenia, anemia aplastica, trombocitopenia
Barbiturici
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA
Fenobarbital e primidone Farmacocinetica Assorbimento rapido 75% metabolizzato fegato (metaboliti attivi), induce P-450 25% escreto immodificato Primidone: parzialmente trasformato in fenobarbital Effetti collaterali Sedazione, atassia, vertigini. Con alte dosi agitazione e confusione. Dopo sospensione attacchi convulsivi di rimbalzo
MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI: NEUROTRASMISSIONE GABAERGICA Bromuri Benzodiazepine Topiramato Barbiturici Acido Valproico aumentano le correnti mediate dal GABA A R perché il bromo permea meglio del cloro attraverso di esso aumentano l affinità del GABA per il GABA A R (la subunità γ2 sembra indispensa bile) azione simile alle BZD, ma non bloccata dal flumazenil aumentano il tempo medio di apertura del GABA A R stimola la GAD e inibisce la GABA transaminasi
Durata d azione dei barbiturici
Effetti collaterali dei barbiturici
RAPPORTO FRA DOSE LETALE E DOSE EFFICACE
Meccanismo nuovi farmaci antiepilettici (terapia aggiuntiva) + effetti collaterali Sistema di trasporto aminoacidi saturabile, Ca+ channel anemia, tossicità epatica e midolo osseo Leviracetam Zonisamide
Sistema GABAergico Sistema glutammatergico e canali al Na + topiramato topiramato
Vantaggi terapeutici Svantaggi terapeutici
PROBLEMI SPECIFICI DI TERAPIA ANTIEPILETTICA 1.RESISTENZA 2.TERAPIA ANTICONVULSIVA IN GRAVIDANZA
Farmaco o classe di farmaci Effetti avversi a livello del feto Percentuale di rischio di teratogenicità Acido Valproico Spina bifida, difetti del SNC, microcefalia, difetti cardiaci Fenitoina Sindrome fetale da idantoine: arco nasale basso, strabismo, orecchie basse, bocca larga, fontanelle grandi, anormalità scheletriche, microcefalia e ritardo mentale, neuroblastoma, difetti cardiaci, labbro leporino Benzodiazepine Labiopalatoschisi (primo trimestre). Apnea, ipotonia, ipotermia, sindrome da astinenza neonatale con segni e sintomi di eccitabilità neuromuscolare (in prossimità del parto). Carbamazepina Aumento del rischio di anomalie a carico del tubo neurale 1-2% di spina bifida 5-10% 1%
PRINCIPALI MECCANISMI D AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI