UNIVERSITÀ DI PISA Dipartimento di Farmacia Corso di Laurea in CTF Corso: Basi Biochimiche dell azione dei Farmaci IL LINFOMA DI HODGKIN Pisa, 1-04-14 Greta Onesti Anno Accademico 2013-2014 1
OBIETTIVI Cosa è il Linfoma di Hodgkin? Terapie di Prima Linea Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea) 2
Che cosa è il Linfoma di Hodgkin È una neoplasia del sistema emolinfopoietico caratterizzata da un aumento di volume degli organi linfoidi primari e secondari, principalmente dei linfonodi, scoperta dal patologo Thomas Hodgkin nel 1832. Thomas Hodgkin (1798-1866) 3
Epidemiologia In Europa e negli USA l incidenza annuale è di 5-7 casi su 100.000 persone. Più frequentemente nel sesso maschile rispetto al femminile con un rapporto di 2:1 Picchi di incidenza: intorno ai 25 anni e oltre i 60 anni. 4
Diagnosi istologica Disorganizzazione strutturale del linfonodo Reperimento delle cellule di REED- STERNBERG (RS) Cellule di Hodking 5
È ampiamente riconosciuto che le cellule neoplastiche (e quindi diagnostiche) sono quelle REED- STERNBERG, le quali hanno tali caratteristiche: Rappresentano l 1% della popolazione cellulare. Grandi dimensioni (20-60µm) Ampio citoplasma Hanno due o più nuclei con membrana nucleare molto evidente, cromatina finemente dispersa e nucleoli voluminosi. Esprimono sulla loro superficie il marcatore di attivazione Ki-1 (CD30), l antigene Leu-M1 (CD15), il recettore per l interleuchina-2 (CD25), il recettore per la Transferrina (CD 71) e molecole degli antigeni di istocompatibilità HLA di classe II (HLA-DR). Derivano da cellule B pre-apoptotiche del centro germinativo. L altra caratteristica fondamentale del LH è la presenza di un abbondante infiltrato infiammatorio che circonda le cellule neoplastiche. Esso è costituito da linfociti, granulociti, plasmacellule, fibroblasti. Sembra che siano proprio le stesse cellule RS a indurre la formazione di questo infiltrato attraverso la secrezione di chemomiche, quali TARC (chemochina regolante timo e attivazione) e MDC (chemochina macrofagica), e la produzione di citochine come IL-2 e TGF-BETA. Inoltre l infiltrato infiammatorio attraverso la produzione di altre citochine con IL-2 E IL-6 favorisce la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule RS. Bonadonna G., Robustelli della Cuna G., Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed., Milano, Elsevier Masson, 2007. 6
EZIOPATOGENESI Non è stato individuato un gene, malattia o un alterazione costante, che sia in grado di spiegarne l insorgenza. C è l ipotesi che dietro la comparsa di questa neoplasia ci sia un qualche meccanismo genetico costante che possa essere considerato come il primum momens dell insorgenza del tumore. Una caratteristica in favore di questa ipotesi è: UN EVENTUALE APLOTIPO HLA CHE SPIEGHI L IMPLICAZIONE DEL VIRUS DELL EPSTEIN-BARR NELL INSORGENZA, MA SOPRATTUTTO NELLA PROGRESSIONE E NELLA EVOLUZIONE DELLA CELLULA TUMORALE. Studi epidemiologici hanno dimostrato che : I pazienti con anamnesi positiva per mononucleosi infettiva presentano un rischio 2-3 volte maggiore di sviluppare LH. Nei pazienti con titoli elevati di anticorpi IgA e IgG contro l antigene virale del virus la percentuale di casi di linfoma è assai più elevata. Riscontro in alcuni pazienti di parti del genoma dell EBV all interno delle cellule RS. Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008 7
Questo Virus stimola lo sviluppo del LH (cofattore? Promotore?) interferendo con il processo di differenziamento dei linfociti B, consentendo la sopravvivenza dei linfociti B del centro terminale, che normalmente verrebbero eliminati per apoptosi, dando quindi inizio al processo di trasformazione neoplastica. I meccanismi mediante cui EBV sarebbe in grado di far progredire il Linfoma di Hodgkin vedono coinvolte principalmente due proteine di membrana virali: LMP1 e LMP2. Robbins & Cotran, Le basi patologiche delle malattie, 8ª ed., Elsevier, Milano 2008 8
OBIETTIVI Cosa è il Linfoma di Hodgkin? Terapie di Prima Linea Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea) 9
TERAPIE DI PRIMA LINEA Radioterapia Schemi Polichemioterapici MOPP ABVD Meclaretamina Procarbazina Vincristina Prednisone Adriamicina Bleomicina Vinblastina Decarbazina Effetti tossici tardivi causati principalmente dalla presenza di agenti alchilanti: Sterilità Cardiopatie Seconde neoplasie Maggior efficacia Non fortemente mielotossico Non induce danno gonadico permanente Minor incidenza di leucemie e cardiopatie The New England Journal Of Medicine, Vol. 327, 19 November 1992, pp 1478-1483 10
OBIETTIVI Cosa è il Linfoma di Hodgkin? Terapie di Prima Linea Terapie di Salvataggio (o Seconda Linea) 11
TERAPIA DI SALVATAGGIO 1) TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE AUTOLOGO: il donatore di cellule staminali emopoietiche può essere lo stesso paziente, il cui midollo o le cui cellule staminali periferiche vengono prelevate, conservate (in genere in azoto liquido), e reinfuse dopo la somministrazione di farmaci e/o radiazioni a dosi sopraletali. Lo scopo è quello di limitare la mielotossicità secondaria alla somministrazione di chemioterapici. ALLOGENICO: il donatore può essere un familiare e non. Nella maggior parte dei casi è un fratello/sorella HLA-compatibile, ossia esprime sui linfociti gli stessi antigeni del sistema maggiore di istocompatibilità. La probabilità che un fratello sia HLA-identico è del 25%. L efficacia terapeutica si basa anche sulla reazione immunologica innescata dalle cellule del donatore nei confronti del tumore (effetto Graft-Versus-Tumor GVT) Bonadonna G., Robustelli della Cuna G., Valagusa P., Medicina Oncologica 8ª ed., Milano, Elsevier Masson, 2007. 12
2) IMMUNOTERAPIA COME ALTERNATIVA AI TRATTAMENTI STANDARD RADIO-CHEMIOTERAPICI Le cellule RS, esprimendo marcatori di superficie specifici (CD25, CD30, CD15, CD40 e CD80), rappresentano, almeno in linea teorica, un ottimo bersaglio per una terapia basata sull impiego di anticorpi. Studi pre-clinici condotti in vivo e in vitro non hanno ancora però dimostrato un adeguata efficacia degli anticorpi monoclonali. farmacofar CD30 VEDOTIMN notevole attività È stato recentemente elaborato un farmaco coniugato all anticorpo anti- CD30 (ADC), il BRENTUXIMAB VEDOTIN, che ha dimostrato notevole attività sulle cellule RS. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, October 2012, Vol 30: pp 2171-2172 13
CONCLUSIONI Il LH, pur essendo piuttosto raro nella popolazione generale, mantiene un forte impatto psicologico poiché è il tumore che insorge più frequentemente nella popolazione tra i 20 e i 30 anni, ed è guaribile in elevata percentuale. I trial clinici degli ultimi anni hanno permesso di raggiungere risultati insperati, e le attuali conoscenze biologiche aprono nuove prospettive terapeutiche molto entusiasmanti. Tutto ciò può rendere ottimisti i medici ed i pazienti, come sottolineato da Saul Rosenberg, che, a conclusione della sua lettura magistrale al VI Congresso Internazionale sui linfomi maligni (Lugano, giugno 1996), ha mostrato una immagine di cellule di RS "sorridenti" assieme ad una foto di gruppo della seconda generazione di bambini i cui nonni, affetti da LH, sono stati curati e guariti presso il Centro di Stanford. 14
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