TIROIDE E GRAVIDANZA La gravidanza è un momento particolare della vita della donna caratterizzato da profondi cambiamenti fisiologici; tra questi le variazioni metaboliche e ormonali concorrono a modificare l economia tiroidea. Nel corso di una normale gestazione la produzione di ormoni tiroidei è aumentata in risposta all aumentata domanda da parte dell unità fetoplacentare. Diversi sono gli attori di questo nuovo scenario fisiologico: 1) hcg (ormone Gonadotropina Corionica): glicoproteina prodotta dal trofoblasto, esercita un azione di stimolo TSHsimile sui tireociti, mediata dal recettore-tsh (r-tsh). La secrezione aumenta rapidamente, raggiungendo un picco tra 8-11 settimana gestazionale (50.000 75.000 IU/L). L incremento della hcg è correlato al decremento del TSH sierico e correlato ai livelli di FT4 nella prima metà di gravidanza. (figura 1 e figura 2) 2) TBG: la proteina legante gli ormoni tiroidei aumenta in modo variabile durante la gravidanza (figura 3); ciò altera l equilibrio fra tiroxina libera (FT4) e legata, causando un calo transitorio di FT4, l attivazione conseguente della contro-regolazione ipotalamo-ipofisaria con incrementata secrezione del TSH e successiva stimolazione della sintesi e secrezione ormonale tiroidea. Quest ultimo evento permette il ripristino di normali concentrazioni plasmatiche di FT4 (free thyroxine) a costo di livelli plasmatici più alti di tiroxina totale ( quota libera + quota legata a proteine ).
3) ESTRADIOLO: responsabile dell aumentata concentrazione plasmatica di TBG (Thyroxine- Binding Globulin) quando raggiunge un valore soglia compreso tra 500 e 1000 ng/l verso la 6-12 settimana di gestazione (figura 4). Gli estrogeni, infatti, incrementano la sintesi epatica della proteina e indirettamente riducono la clearance della stessa, a causa della modificata struttura proteica (TBG è più ricca di acido sialico). 4) IODIO: oligoelemento fondamentale per la sintesi degli ormoni tiroidei. Il fabbisogno giornaliero medio nell adulto è circa 150 mcg, nella donna in gravidanza è circa 200-250 mcg/die. Il pool plasmatico di ioduro è in equilibrio dinamico tra pool intratiroideo ed escrezione renale. In gravidanza la clearance renale dello iodio è significativamente aumentata per incremento del flusso ematico renale e della velocità di filtrazione glomerulare. A questa perdita renale di iodio si aggiunge quella ceduta all unità fetoplacentare, che avviene verso la 16-20 settimana (periodo di inizio della funzione tiroidea del feto). Nelle aree con carenza iodica lieve-moderata si verifica un bilancio negativo di questo elemento che può causare ipotiroidismo, gozzo e gravi danni al feto e al neonato. 5) DESIODASI La placenta è ricca di D3( iodotironina-monodesiodasi), enzima che inattivando la T4 e la T3 modifica il metabolismo, la distribuzione e la disponibilità di T4 a livello materno e fetale Questa attività cresce con l aumento del volume placentare, comportando un progressivo incremento del catabolismo di T4, compensato dall aumentata secrezione ormonale tiroidea (o aumentata richiesta di tiroxina esogena nella donna in terapia con ormone tiroideo) TIROXINEMIA E SVILUPPO FETALE Gli ormoni tiroidei sono molto importanti nello sviluppo del SNC. La funzione tiroide fetale inizia verso la 16-20 settimana di gravidanza. Pertanto, prima di questo periodo sono gli ormoni tiroidei materni che garantiscono lo sviluppo neuropsicologico del feto (Morreale de Escobar G. 2000-2004) L ipotiroxinemia materna può causare disfunzione neurologica, come evidenziato da numerosi studi tra i quali:
1967: Man et Al. (correlazione tra bassa FT4materna e QIfiglio < 85); 1999-2003: Pop et Al (correlazione tra bassa FT4materna nel I trimestre e sviluppo psicomotorio nel periodo neonatale e nell infanzia) 1999: Haddow et Al (correlazione tra TSHmaterno > 98 percentile e sviluppo neurologico della prole). Recentemente sono stati pubblicati i risultati dello studio CATS (Controlled Antenatal Thyroid Screening). Il trial randomizzato-controllato (10 centri in UK Cardiff, Wales e London e 1 centro in Italia - Ospedale Sant Anna di Torino) ha coinvolto 21.486 donne con un età media gestazionale di 12 settimane, non affette da tireopatie note. Sono state suddivise in due gruppi. Nel gruppo screening sono stati immediatamente dosati TSH e FT4 [499 sono risultate positive allo screening, cioè presentavano valori di TSH > 97.5 percentile (livello mediano > 3.2 miu/l) e/o valori di FT4 < 2.5 percentile (livello mediano < 11.1 pmol/l o < 7.4 pg/ml) e immediatamente trattate con levo-tiroxina sodica, con normalizzazione rapida dei livelli sierici ormonali]. Nel gruppo controllo il siero è stato invece conservato e analizzato immediatamente dopo il parto (in questo gruppo sono risultate positive 551 donne). I figli delle madri positive ai test funzionali tiroidei all età di 3 anni sono stati sottoposti ad una valutazione delle funzioni cognitive. Non sono emerse differenze statisticamente significative del QI (Quoziente Intellettivo) tra i figli delle madri trattate con LT4 rispetto ai figli delle madri non trattate. Sono in corso altri studi prospettici, in particolare il trial NIH, per determinare quale sia la strategia migliore da seguire. La bassa tiroxinemia materna, che si può realizzare anche in assenza di alterazioni del TSH, la cosidetta Isolata Ipotiroixinemia materna (Thyroid 2011), è più frequente se l apporto di iodio in gravidanza è inadeguato (Vermiglio F. e Moleti M 2004 2008). Bibliografia: Morreale de Escobar G. JCEM 2000 Europ Journ Endocrinol 2004 Man EB. Am J Obstet Gynecol. 1971 - Crit Rev Clin Lab Sci. 1972 - Am J Obstet Gynecol. 1976 Pop VJ. Clin Endocrinol 1999 - J. Clin Endocrinol 2003 Hadow JE. NEJM 1999 Lazarus J. Antenatal Thyroid Screening and Childhood Cognitive Function NEJM 2012 Stagnaro-Green A. Guidelines of the American Thyroid Association for the Diagnosis and Management of Thyroid Disease During Pregnancy and Postpartum Thyroid 2011 Vermiglio F. JCEM 2004
IPOTIROIDISMO IN GRA VIDANZA La prevalenza dell ipotiroidismo in gravidanza è: 0.3 0.5 % forma conclamata 2 3 % forma subclinica La prevalenza di Ac-tiroidei nelle donne in età fertile è: 5 18 % La principale causa dell ipotiroidismo nelle regioni con sufficiente apporto iodico è la tiroidite autoimmune. DEFINIZIONE DI IPOTIROIDISMO L ipotiroidismo si definisce sulla base dei livelli sierici di TSH e FT4. Il migliore test per individuare la forma primaria di insufficienza tiroidea è il dosaggio plasmatico del TSH. In assenza di range di normalità per trimestre di gravidanza le Linee Guida Internazionali (ATA - Thyroid 2011) raccomandano di considerare i seguenti range: I Trimestre: TSH 0.1 2.5 miu/l II Trimestre: TSH 0.2 3.0 miu/l III Trimestre: TSH 0.3 3.0 miu/l Si definisce ipotiroidismo I subclinico se: TSH > 2.5 miu/l (o > 3.0 nel secondo e terzo trimestre) ma < a 10 miu/l, con valore normale di FT4; Si definisce ipotiroidismo I conclamato se: TSH è > 10 miu/l, anche se FT4 nella norma; TSH < 10 miu/l ma > al limite superiore di normalità per trimestre associato a FT4 bassa. Pertanto, in una valutazione iniziale della donna in gravidanza con TSH elevato è necessario il dosaggio di FT4 per poter distinguere la forma di ipotiroidismo subclinica da quella conclamata.
Il riconoscere uno stato di ipotiroidismo I deve, inoltre, accompagnarsi ad uno studio ecografico della tiroide e dosaggio degli Ac-tiroidei durante la gravidanza. TERAPIA E noto da molto tempo che l ipotiroidismo, sia conclamato sia subclinico, può associarsi a complicanze ostetriche: aborto, anemia, ipertensione gravidica, distacco prematuro della placenta, emorragia post-partum. (Abalovich M., Allan WC., Davis LE., Leung AS., Montoro M., Ashoor G., ). L ipotiroidismo conclamato, si associa a sfavorevole outcome neonatale: nascita prematura, basso peso corporeo alla nascita, distress respiratorio neonatale. Meno chiara è l associazione tra queste complicanze neonatali e la forma subclinica di ipotiroidismo (come indicato nella review di Stagnaro-Green A. TSH abnormalities and fetal loss Clinical Endocrinology 2009) La terapia dell ipotiroidismo richiede l impiego di tiroxina sodica alla dose necessaria per riportare rapidamente i valori di TSH nel range di riferimento per trimestre. Il TSH viene rivalutato ogni 4-6 settimane nella prima metà della gravidanza e successivamente almeno una volta alla 26-32 settimana. a) donna in gravidanza con ipotiroidismo I noto, preesistente al concepimento Va aumentata la dose di tiroxina sodica, circa del 10 80 % (in base all eziologia dell ipotiroidismo, al valore del TSH preconcepimento) riportando il TSH < 2.5 nel I trimestre e < 3.0 nel II e III trim.). Dopo il parto si somministra la dose sostitutiva di tiroxina preconcepimento, rivalutando a 6 settimane dal parto il TSH. b) donna con ipotiroidismo I diagnosticato in gravidanza - Conclamato C è evidenza scientifica per raccomandare la terapia in questa forma (Level A Thyroid 2011). - Subclinico Ac-Tiroidei negativi Non c è evidenza scientifica che l ipotiroidismo subclinico non associato ad Ac tiroidei debba essere trattato.
Mancano ad oggi trial randomizzati-controllati per raccomandare la terapia con LT4 in questa condizione (Level I Thyroid 2011). Inoltre, lo studio CATS (Lazarus J 2012) ha dimostrato il mancato beneficio della terapia con tiroxina sulla funzione cognitiva dei bambini nati da madri con ipotiroidismo subclinico o ipotiroxinemia isolata, non associata a tireopatia nota. - Subclinico Ac-Tiroidei positivi L ipotiroidsmo subclinico associato ad Ac-tiroidei dev essere trattato (Level B Thyroid 2011). Inoltre, il trial randomizzato-prospettico condotto da Negro R. e al. (2006) ha evidenziato il ridotto tasso di aborti o parti prematuri nelle donne trattate con LT4 per positività degli Ac-tiroidei e livelli sierici di TSH tra 0.27-4.20 miu/l nel I trimestre. - Ipotiroxinemia isolata In attesa dei risultati dello studio NIH (National Institutes of Health 2006-2015) le linee guida non raccomandano la terapia con tiroxina in questa condizione (Level C Thyroid 2011). Diversi studi hanno evidenziato che non c è correlazione tra ipotiroxinemia isolata (e/o TSH > 97.5 percentile) e morte fetale, complicanze ostetriche (Casey et al 2007; Cleary-Goldman 2008), alterata funzione cognitiva (Lazarus J. - trial CATS 2012) INTEGRAZIONE CON IODIO In gravidanza, indipendentemente dalla presenza di distiroidismo, è necessario mantenere un adeguata integrazione iodica, attraverso la somministrazione di integratori di iodio (200 o 150 mcg/die). L inadeguata integrazione iodica è spesso causa di alterato sviluppo neurologico, come riportato dagli studi di Vermiglio F. e Moleti M. Lo studio di Moleti, in particolare, indica che la supplementazione iodica dovrebbe iniziare diversi mesi prima (forse due anni prima) del concepimento, per garantire l equilibrio tiroideo durante la gravidanza, evitando il potenziale ipotirodismo e/o ipotiroxinemia materna, con gli effetti indesiderati sull outcome gravidico e feto-neonatale
Bibliografia: Abalovich M. Thyroid 2002; Allan WC. J. Medical Screening 2000; Davis LE. Obstetr. Gynecol. 1988; Leung AS. Obstetr. Gynecol. 1993; Montoro M. Ann. Int. Med. 1981; Ashoor G. Thyroid 2010; CaseyBM. Obstret. Gynecol. 2007; Cleary-Goldman J. Obstetr. Gynecol 2008; Negro R. JCEM 2006 Moleti M. J Clin Endocrinol Metab. 2008 FIGURA 1: Relazione tra livelli sierici di TSH e hcg in gravidanza Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
FIGURA 2: Relazione tra livelli sierici di FT4 e hcg in gravidanza Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
FIGURA 3: Variazioni dei livelli sierici di TBG in funzione dell età gestazionale Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews
FIGURA 4: Variazioni dei livelli sierici di ESTRADIOLO (E2) in funzione dell età gestazionale Glinoer D. 1997 Endocrine Reviews