ABSTRACT Valutazione dell efficacia dell ACTION OBSERVATION TREATMENT (AOT) sull impairment funzionale in pazienti con Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato - Studio randomizzato e controllato Il tema delle malattie neurodegenerative rappresenta uno degli aspetti di maggiore interesse in ambito clinico, in quanto esse rappresentano una delle maggiori cause di disabilità nella popolazione generale. La prima parte del lavoro di tesi ha riguardato la presentazione della patologia che rappresenta la più frequente causa di demenza neurodegenerativa, la Malattia di Alzheimer (Alzheimer s Disease AD), che è alla base di oltre il 50% di tutte le forme di demenza [Alzheimer s Disease International, 2009]. Essa è caratterizzata da un progressivo disturbo amnestico con conseguente comparsa di disturbi cognitivi in altri domini, comportamentali e neuropsichiatrici e dalla presenza di specifiche alterazioni neuropatologiche che solitamente includono le lesioni parenchimali intraneuronali (i grovigli neurofibrillari) ed extracellulari (le placche senili) che sono spesso accompagnate da perdita sinaptica e depositi di amiloide [Cummings, 2004; Querfurth, LaFerla, 2010]. Una delle caratteristiche cliniche principali che permette di definire la Malattia di Alzheimer come una demenza vera e propria, è rappresentata dalla compromissione del funzionamento quotidiano [American Psychiatric Association, 1980]. Questo tipo di disturbo, ossia l impairment funzionale, ha rappresentato un argomento centrale dell elaborato. I pazienti colpiti da questa patologia vengono privati della loro autonomia nel condurre una vita normale e sono obbligati a ricevere cure assistenziali nell espletamento delle normali attività quotidiane. L incapacità di eseguire le attività di base e strumentali della vita quotidiana comporta una perdita di indipendenza, influenzando pertanto la qualità della vita degli stessi pazienti [Andersen et al., 2004]. Di conseguenza appare chiaro come, oltre al bisogno di individuare terapie farmacologiche la cui efficacia è comunque piuttosto limitata [Salomone et al., 2012], risulti altrettanto importante individuare strategie riabilitative in grado di contrastare la progressiva perdita di autosufficienza ed il declino cognitivo e funzionale che accompagnano l evoluzione della malattia. 1
L uso di una nuova tecnica riabilitativa, l Action Observation Treatment AOT, in pazienti con diagnosi di Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato è stato l oggetto centrale di questo lavoro. La procedura sperimentale è stata realizzata durante l attività di tirocinio svolta presso la Fondazione Santa Lucia (Roma) IRCCS Istituto di Ricovero e Cura riconosciuto a Carattere Scientifico che svolge, insieme all attività di assistenza, quella di ricerca sanitaria e di formazione nel settore della riabilitazione neuromotoria e delle neuroscienze. L approccio riabilitativo alla base di questo studio si basa sull evidenza neurofisiologica e neuroanatomica, secondo la quale l osservazione e la ripetizione di azioni finalizzate compiute da altri individui può attivare, nell osservatore, le stesse strutture neuronali, il sistema dei neuroni specchio, che si attivano quando l osservatore esegue l azione [Buccino, 2014]. Al momento, l efficacia dell AOT è stata dimostrata nel trattamento di pazienti con esiti di stroke [Franceschini et al., 2010], nella riabilitazione finalizzata al recupero motorio di pazienti sottoposti ad interventi ortopedici agli arti inferiori con riduzione di fratture di bacino o posizionamento di protesi [Bellelli et al., 2010], nonché in pazienti parkinsoniani [Buccino et al., 2011] e nell educazione motoria di pazienti pediatrici con Paralisi Cerebrali Infantili [Kim et al., 2014]. Questo studio è stato il primo a valutare se l approccio riabilitativo basato sull AOT potesse trovare applicazione anche nei pazienti con diagnosi di Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato e se anche in questa tipologia di pazienti mostrasse i medesimi risultati incoraggianti, evidenziati dai precedenti studi. L obiettivo principale, dunque, è stato quello di valutare l utilità dell AOT nel recupero delle attività comuni del vivere quotidiano, destinate ad essere perdute con l evolvere della malattia, e con lo scopo di rallentarne il deterioramento permettendo il mantenimento dell autosufficienza e migliorando di conseguenza la qualità di vita degli stessi pazienti. I soggetti selezionati per lo studio sono stati sottoposti a stimolazione cognitiva con o senza aggiunta di AOT, a seconda del braccio di assegnazione alla randomizzazione per mezzo di una procedura guidata da un software dedicato (sperimentale o controllo), e ad una valutazione neuropsicologica mediante una batteria di test finalizzati alla valutazione delle abilità cognitive (ADAS-Cog, Alzheimer s Disease Assessment Scale-Cognitive; MMSE, Mini Mental State Examination), del livello di autonomia funzionale (DAD, Disability Assessment for Dementia; DAFS, Direct Assessment of Functional Status), motoria (MDS-UPDRS, Movement Disorder Society-Unified Parkinson Disease Rating Scale), dei parametri psichiatrico-comportamentali (NPI, Neuropsychiatric Inventory; GDS, Geriatric Depression Scale) e della qualità di vita (QOL- 2
AD, Quality of Life-AD). Questi diversi aspetti sono stati valutati all ingresso nello studio (T0), ad un mese dall inizio del trattamento (T1) e nel follow-up dopo due mesi (T2). È stato selezionato inizialmente un campione di 29 soggetti con diagnosi di Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato, secondo i criteri diagnostici NINCDS-ADRDA: 15 pazienti hanno rappresentato il gruppo sperimentale e sono stati sottoposti ad AOT, mentre 14 pazienti sono stati sottoposti al trattamento riabilitativo senza AOT e hanno rappresentato il gruppo di controllo. I criteri di inclusione sono stati: età compresa tra 55 e 80 anni; punteggio al Mini Mental State Examination (MMSE) > 18/30. Questo studio, non ha implicato la somministrazione di alcun nuovo farmaco al di fuori dalla normale terapia domiciliare assunta dal paziente. I soggetti sono stati reclutati dal Laboratorio di Neurologia Clinica e Comportamentale della Fondazione Santa Lucia di Roma, dal Dipartimento di Neuroscienze (Unità Operativa di Neurologia) dell Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma e dall Azienda Ospedaliera, Spedali Civili di Brescia. Tuttavia, i dati alla fine analizzati hanno fatto riferimento ad una popolazione di 27 soggetti, poiché un primo paziente, assegnato al gruppo di controllo, ha interrotto il protocollo dopo due sole sedute di trattamento, mentre un secondo paziente, assegnato al gruppo AOT, nonostante abbia concluso tutte le sedute, ha mostrato un netto peggioramento della sintomatologia tale da farlo risultare come outlier in tutte le misure di valutazione considerate. Per entrambi i gruppi, il trattamento riabilitativo ha previsto 20 sedute con cadenza quotidiana (cinque giorni a settimana per quattro settimane). Durante la sessione di riabilitazione, ai pazienti del gruppo sperimentale è stato richiesto di osservare dei filmati relativi a specifiche azioni della vita quotidiana, in cui ciascuna attività è stata suddivisa in quattro segmenti motori; al termine della osservazione di ciascun segmento, ai pazienti è stato richiesto di eseguire l azione osservata. I pazienti del gruppo di controllo, invece, sono stati sottoposti alla visione di filmati-documentario, privi di uno specifico contenuto motorio e anche essi suddivisi in quattro parti; dopo l osservazione di ciascun segmento è stato chiesto loro di eseguire le medesime azioni su istruzione verbale fornita dal terapista. Sulla base delle prestazioni di gruppo nei diversi tipi di trattamento (sperimentale e non), si è potuto valutare l utilità dell AOT nel recupero delle attività comuni del vivere quotidiano attraverso eventuali modifiche nei punteggi totalizzati alla DAD e alla DAFS nelle valutazioni successive alla conclusione del training rispetto alla baseline. Dalle analisi dei dati è emerso che alla baseline (T0) i due gruppi erano abbastanza omogenei sia per quanto riguarda gli aspetti socio-demografici (età, scolarità, genere) sia per quanto riguarda le prestazioni ai test di valutazione cognitiva, funzionale, comportamentale e motoria. 3
Le prestazioni dei pazienti in riferimento ai punteggi ottenuti alle due scale di valutazione funzionale (DAD, DAFS) non hanno mostrato differenze significative né alla fine del trattamento né al follow-up. L unica differenza statisticamente significativa rilevata è stata osservata nella scala DAD in riferimento al fattore tempo (P=0,025) tra T2 e T0. In particolare, si è evidenziato un peggioramento significativo prevalentemente a carico del gruppo dei trattati; tuttavia l andamento nel tempo non è statisticamente differente tra i due gruppi. Queste variazioni non sono correlate al tipo di trattamento effettuato quanto piuttosto alla naturale progressione della malattia. Alla luce di quanto è emerso, dunque, si evidenzia una differenza significativa solo in relazione ai punteggi ottenuti alla scala DAD che valuta lo stato funzionale in maniera indiretta, mentre la DAFS valuta direttamente l aspetto funzionale, per cui le informazioni ottenute nella scala DAD essendo fornite dal caregiver, spesso non corrispondono al reale livello funzionale del paziente. In conclusione, lo studio non ha mostrato cambiamenti trattamento-specifici nelle capacità funzionali, infatti un ciclo di stimolazione mediante AOT in pazienti affetti da Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato non ha prodotto un miglioramento del funzionamento quotidiano statisticamente significativo dopo il trattamento con AOT, rispetto al gruppo di controllo. Nonostante l applicazione dell AOT, come già accennato, sia stata già utilizzata con successo in diverse categorie di pazienti affetti da patologie caratterizzate da disabilità motorie, nel caso dei pazienti con Demenza di Alzheimer non ha apportato miglioramenti significativi sullo stato funzionale. Tra le possibili motivazioni del fallimento dell AOT, rispetto a quanto registrato negli studi precedenti, si è considerato il fatto che tuttavia si trattava di disturbi di natura diversa, ossia cognitiva e funzionale e non motoria. Inoltre, l importanza di questo lavoro è stato quello di aver messo in atto uno studio randomizzato e controllato in single-blind (cieco semplice), vale a dire che i pazienti, non essendo a conoscenza del gruppo di assegnazione, non sapevano chi effettivamente riceveva il trattamento AOT. Dal momento che, ad entrambi i gruppi è stato richiesto di compiere le stesse azioni, questo ci ha reso piuttosto sicuri del fatto che tutti i soggetti fossero convinti di ricevere il trattamento. Un altra caratteristica a favore è stata la realizzazione di uno studio clinico multicentrico, ossia una ricerca realizzata in diverse sedi condotta da più sperimentatori secondo un unico protocollo di riferimento. In questo modo, avendo una visione statistica dei dati, si può escludere che l assenza di effetti positivi rilevata dal seguente studio possa essere attribuita alla modalità di svolgimento della ricerca stessa. A conclusione di questo lavoro, è stato possibile affermare che l Action Observation Treatment non rappresenta una strategia utile nella riabilitazione di pazienti con Demenza di Alzheimer. 4
Dunque, la stimolazione dei neuroni specchio, in questa tipologia di pazienti, non è in grado di far riattivare circuiti motori specifici coinvolti nelle azioni della vita quotidiana. Tuttavia, non sono chiare le ragioni per cui sono stati riscontrati effetti negativi, ma un altro fattore da considerare e che potrebbe rappresentare un limite importante del progetto, riguarda le dimensioni del campione preso in considerazione. Infatti, la procedura sperimentale è stata sottoposta ad un numero limitato di pazienti (n=27), pertanto lo sviluppo futuro sarà quello di estendere il progetto ad un campione maggiormente rappresentativo al fine di ottenere ulteriori conoscenze circa le possibilità riabilitative nella Malattia di Alzheimer. 5