EFFETTI COLLATERALI SIMONE FERRERO. U.O. di Ginecologia e Ostetricia, Ospedale San Martino e Università degli Studi di Genova

EFFETTI COLLATERALI SIMONE FERRERO U.O. di Ginecologia e Ostetricia, Ospedale San Martino e Università degli Studi di Genova 1 Seminario post-specialistico in Terapia Ormonale in Ginecologia e Ostetricia - Siena 20-21 maggio 2010

EFFETTI COLLATERALI DEI COCs Il rischio di insorgenza di effetti indesiderati può influenzare la scelta di iniziare la terapia con COCs. L insorgenza di effetti indesiderati può determinare l interruzione della terapia con COCs. Effetti indesiderati dipendenti da estrogeni: tensione mammaria, nausea, emicrania, aumento di peso, edemi, leucorrea, alterazioni della coagulazione, alterazioni del metabolismo lipidico e glucidico. Effetti indesiderati dipendenti da progestinici: riduzione della libido, depressione premestruale, secchezza vaginale, aumento di peso, acne, seborrea, capelli grassi.

EFFETTI COLLATERALI DEI COC INCREMENTO PONDERALE CEFALEA DEPRESSIONE E ALTERAZIONI DEL TONO DELL UMORE DENSITÀ MINERALE OSSEA RISCHIO CARDIOVASCOLARE COLELITIASI NEOPLASIE MAMMARIE NEOPLASIE DELLA CERVICE UTERINA IRREGOLARITÀ MESTRUALI

INCREMENTO PONDERALE Molti medici e molte donne ritengono che esista un associazione fra uso dei COCs e incremento ponderale (Emans, 1987; Turner, 1994; Oddens, 1999; Le, 2003; Gaudet, 2004). L incremento ponderale è spesso considerato la ragione per l interruzione dell uso della pillola contraccettiva (Rosenberg, 1995; Rosenberg, 1998) e per la scelta di non usare questo metodo contraccettivo (Wysocki, 2000).

INCREMENTO PONDERALE - MECCANISMI PATOGENETICI La ritenzione di liquidi può verificarsi quando l etinilestradiolo entra nel sistema renina-angiotensina-aldosterone. Gli estrogeni possono determinare un aumento del grasso sottocutaneo (soprattutto nel seno, fianchi, cosce). I COCs possono aumentare l assunzione del cibo tramite un effetto psicologico sulla sazietà e l appetito.

INCREMENTO PONDERALE Le evidenze disponibili sono limitate da alcuni fattori: - ci sono problemi nel realizzare RTCs con gruppi di controllo che ricevono placebo o altri metodi contraccettivi non ormonali; - molti studi durata limitata ( 6 cicli); - non c è un consenso su cosa sia un eccessivo incremento del peso corporeo; - durante l adolescenza un certo incremento del peso corporeo è normale e appropriato.

INCREMENTO PONDERALE OBIETTIVO: valutare la potenziale associazione fra l uso dei COCs e i cambiamenti del peso corporeo - Sono stati trovati 3 RCT che non hanno dimostrato l associazione causale fra COCs e incremento del peso corporeo (Goldzieher et al., 1971; Coney et al., 2001; Sibai et al., 2001). - Le evidenze disponibili sono insufficienti per determinare se esista un effetto dei COCs sul peso corporeo, comunque un effetto importante sembra improbabile.

INCREMENTO PONDERALE

INCREMENTO PONDERALE

INCREMENTO PONDERALE

INCREMENTO PONDERALE

CEFALEA La cefalea primaria (fra cui l emicrania) colpisce circa 1/3 delle donne di età riproduttiva. La cefalea è considerata uno degli effetti indesiderati più comuni dei COCs e frequentemente ad essa viene attribuita l interruzione della terapia (Rosenberg e Waugh, 1998; Colli et al., 1999; Khan, 2001; Loder et al., 2005). I COCs non solo possono aggravare cefalee pre-esistenti alla terapia ma possono anche determinarne l insorgenza. La maggioranza degli attacchi si verifica nella settimana di sospensione della pillola. Studi osservazionali hanno suggerito che, durante l uso della terapia contraccettiva, la severità dell emicrania aumenta nel 25% delle donne con emicrania senza aura e nel 50% delle donne con emicrania con aura.

CEFALEA Le evidenze disponibili sono limitate da alcuni fattori: - pochi studi forniscono informazioni sulla prevalenza della cefalea nelle popolazioni studiate; - la maggioranza degli studi non definisce con precisione il tipo di cefalea studiata; - pochi studi includono un gruppo di controllo trattato con placebo; - alcuni studi non differenziano il tipo di contraccettivo studiato (progestinico / COCs).

CEFALEA

CEFALEA - TIPO DI COCs ESTROGENO Un largo studio cross-sezionale non ha dimostrato differenze nella prevalenza di emicrania in base al contenuto di estrogeni (da 30 a 50 μg di EE) (Aegidius et al., 2006). Un COC che contiene 30-35 μg di EE sembra essere la scelta più ragionevole per le donne con cefalea che scelgono di usare COCs (Aegidius et al., 2006). PROGESTINICO Il tipo di progestinico potrebbe influenzare il rischio di cefalea: - progestinici di 2 a generazione (levonorgestrel): 10% (Guillebaud, 1983; Massiou e MacGregor, 2000) - progestinici di 3 a generazione (desogestrel, etonogestrel, gestodene): 5% (Fotherby, 1995). Più recentemente, una revisione sistematica della letteratura ha suggerito che la dose e il tipo di progestinico non hanno nessuna influenza sulla cefalea, ma questa osservazione deve essere confermata in futuro (Loder et al., 2005).

CEFALEA Esistono alcuni fattori di rischio per l esacerbazione della cefalea / l insorgenza di nuovi attacchi di cefalea: anamnesi familiare o personale positiva per cefalea (in particolare emicrania), età avanzata (Loder et al., 2005). Quando la cefalea inizia o peggiora con l uso di COCs, essa tende a migliorare o scomparire con la continuazione della terapia (Loder et al., 2005). In genere, la sospensione dei COCs determina un immediato miglioramento dell emicrania. Tuttavia, in alcuni casi, il miglioramento dell emicrania può richiedere 6-12 mesi (Massiou e MacGregor, 2000).

DEPRESSIONE / TONO DELL UMORE Alcuni studi hanno associato l uso di COCs a depressione / riduzione del tono dell umore / irritabilità (Walker et al., 1990; Rosenfield et al., 1993; Oddens et al., 1994; Oinonen e Mazmanian, 2001; Abraham et al., 2003; Kulkarni, 2007). Alcuni studi hanno suggerito che l uso di COCs può migliorare i disturbi del tono dell umore in fase premestruale; tuttavia, questa efficacia terapeutica non è completamente dimostrata (Muse, 1992; Kouri e Halbreich, 1998; Joffe et al., 2003) Alcune revisioni della letteratura hanno riscontrato inconsistenze considerevoli fra i risultati degli studi pubblicati (Kahn et al., 2001; Oinonen e Mazmanian, 2002). È stato dimostrato che tutti i metodi contraccettivi possono influenzare negativamente il tono dell umore in una percentuale delle donne (Oddens, 1999).

DEPRESSIONE / TONO DELL UMORE Le evidenze disponibili sono limitate da alcuni fattori: - esistono problemi metodologici nella determinazione / quantificazione degli effetti dei COCs su depressione / disturbi del tono dell umore; - la durata di follow-up negli studi pubblicati è spesso breve (2 o 3 cicli mestruali); - le popolazioni studiate spesso non sono numerose; - gli studi spesso includono popolazioni che ricevono molteplici formulazioni di contraccettivi (confrontate con controlli che non ricevono contraccettivi).

DEPRESSIONE / TONO DELL UMORE - MECCANISMI PATOGENETICI Diminuzione della vitamina B6 indotta dagli estrogeni che determina una riduzione di serotonina e GABA (McCarty, 2000). Progestinico ed estrogeni stimolano l aumento dell inibizione indotta dal GABA sulla trasmissione del glutamato (Smith et al., 1987). Il progestinico aumenta l attività delle monoamino-ossidasi determinando una riduzione dei livelli di serotonina (Fink et al., 1998). Gli estrogeni aumentano gli effetti dei progestinici sul tono dell umore (Kulkarni et al., 2005).

DEPRESSIONE / TONO DELL UMORE - TIPO DI COCs PROGESTINICO I progestinici potrebbero avere un ruolo chiave nel determinare i cambiamenti del tono dell umore (Kahn e Halbreich, 2001). Sono preferibili le formulazioni con alto dosaggio di estrogeni e basso di progestinici (Kahn e Halbreich, 2001). Numerosi studi hanno dimostrato che i progestinici con minore attività androgenica possono avere effetti più benefici sul tono dell umore: gestodene (Deijen et al., 1992; Endrikat et al., 1997; Bruni et al., 2000), desogestrel (Egarter et al., 1999), drospirenone (Parsey e Pong, 2000).

DEPRESSIONE

DENSITÀ MINERALE OSSEA Sebbene la densità minerale ossea sia influenzata da molteplici variabili (fra cui fattori genetici, attività fisica, alimentazione), gli estrogeni hanno un ruolo importante nella regolazione della massa ossea nelle donne. Nelle donne, il tasso di aumento della massa ossea diminuisce subito dopo il menarca. Le terapie ormonali sono sempre più spesso utilizzate subito dopo il menarca. Le donne spesso assumono terapie ormonali (estroprogestinici oppure progestinici) per molti anni.

DENSITÀ MINERALE OSSEA Alcuni studi hanno associato l uso di COCs con un aumento della massa dell osso corticale e trabecolare nelle donne in premenopausa e postmenopausa (Shargil et al., 1985; Lindsay et al., 1986; Kleerekoper et al., 1991; Recker et al., 1992; Gambacciani et al., 1994; Volpe et al., 1997). Altri studi non hanno dimostrato un effetto positivo dei COCs sulla massa ossea (Mazess et al., 1991; Rodin et al., 1991; Murphy et al., 1993; Loyd et al., 1989; Tuppurainen et al., 1994). Non si sono studi che abbiano dimostrato un effetto negativo dei COCs sulla BMD.

DENSITÀ MINERALE OSSEA Le evidenze disponibili sono limitate da alcuni fattori: - è difficile utilizzare un gruppo di controllo che usa placebo; - le popolazioni studiate sono spesso eterogenee; - gli studi includono generalmente un numero limitato di pazienti e molte pazienti sono perse al follow-up (> 20%); - esistono molteplici fattori confondenti (es: fumo di sigaretta, peso corporeo); - gli endpoints non sono le fratture ma sono spesso la densità minerale ossea e i markers del turnover osseo.

DENSITÀ MINERALE OSSEA OBIETTIVO: Valutare gli effetti dell uso delle terapie contraccettive ormonali prima della menopausa sul rischio di fratture - Sono stati trovati 13 RCTs, 2 dei quali hanno utilizzato placebo. - 12 RCTs hanno misurato la densità minerale ossea, molti studi hanno utilizzato markers biochimici su siero e urine. - Nessun RCT ha utilizzato come outcome le fratture. OBIETTIVO PRIMARIO: fratture (colonna, anca, polso) OBIETTIVO SECONDARIO: densità minerale ossea, markers biochimici di turnover osseo

DENSITÀ MINERALE OSSEA - Nessun RCT ha utilizzato le fratture come outcome. - Non è possibile combinare i risultati dei RCTs perché essi sono eterogenei. - Le informazioni disponibili non permettono di stabilire se le terapie contraccettive influenzino il rischio di fratture

DENSITÀ MINERALE OSSEA - La somministrazione di DMPA è stata associata ad una riduzione della BMD. - Due RCTs hanno suggerito che la BMD aumenta nelle donne che ricevono DMPA + estrogeni e diminuisce in quelle che ricevono DMPA + placebo. - Fino ad ora nessun RCT ha dimostrato che l uso di DMPA si associa ad un aumento del rischio di fratture più avanti nella vita.

DENSITÀ MINERALE OSSEA I contraccettivi orali combinati non sembrano avere un effetto negativo sulla BMD o sui markers del turnover osseo, tuttavia alcune formulazioni potrebbero avere un effetto più positivo di altre.

DENSITÀ MINERALE OSSEA

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

RISCHIO CARDIOVASCOLARE

COLELITIASI È ben noto che la colelitiasi è più frequente nelle donne rispetto agli uomini; questa differenza inizia con la pubertà, prosegue nell età riproduttiva e diminuisce dopo la menopausa. Gli estrogeni aumentano la tendenza della bile a formare calcoli perché aumentano la secrezione epatica di colesterolo. Due larghi studi di coorte (Royal College of General Practitioners Oral Contraceptive Study, Oxford Family Planning Association Study) hanno dimostrato che l uso dei COCs determina un iniziale incremento nell incidenza di colelitiasi nei primi 4 anni di uso (con picco al 3 anno). Nei successivi 6 anni vi è un graduale declino del rischio di colelitiasi fino a valori inferiori a quelli dei controlli (Layde et al., 1982; Wingrave e Kay, 1982). Si ritiene che i COCs possano accelerare lo sviluppo e la manifestazione clinica della colelitiasi nelle donne predisposte, senza aumentare l incidenza della malattia (Dhiman e Chawla, 2006).

NEOPLASIE MAMMARIE

NEOPLASIE MAMMARIE

NEOPLASIE DELLA CERVICE UTERINA

IRREGOLARITÀ MESTRUALI Rispetto ai COCs con > 20 μg di estrogeno, quelli con < 20 μg di estrogeno sono associati ad un più alto tasso di precoce interruzione della terapia (per effetti avversi come sanguinamenti irregolari) e ad un più alto rischio di alterazioni del ciclo mestruale (sia amenorrea che sanguinamenti irregolari).

PROGESTINICI

ANELLO VAGINALE E CEROTTO Rispetto ai contraccettivi orali, il cerotto determina maggiore tensione mammaria, dismenorrea, nausea e vomito. Rispetto ai contraccettivi orali, l anello vaginale determina meno nausea, acne, irritabilità, depressione e secchezza vaginale. L anello vaginale determina più vaginiti e leucorrea.

ANELLO VAGINALE

ANELLO VAGINALE

CEROTTO

CONCLUSIONI (1) INCREMENTO PONDERALE Le evidenze disponibili sono insufficienti per determinare se esista un effetto dei COCs sul peso corporeo, comunque un effetto importante sembra improbabile. CEFALEA In alcune pazienti, COCs possono aggravare cefalee pre-esistenti alla terapia oppure determinarne l insorgenza. Alcuni studi controllati hanno suggerito che i COCs non hanno effetti a lungo termine sulla cefalea. DEPRESSIONE / TONO DELL UMORE La maggioranza delle donne che assume COCs non ha alterazioni negative del tono dell umore che anzi può migliorare nelle pazienti che soffrono di sindrome premestruale. Esiste comunque un sottogruppo di donne con riduzione del tono dell umore durante l uso dei COCs.

CONCLUSIONI (2) DENSITÀ MINERALE OSSEA I COCs non sembrano avere un effetto negativo sulla BMD. Fra i progestinici, il DPMA può alterare la densità minerale ossea ma non c è dimostrazione che influenzi il rischio di fratture. RISCHIO CARDIOVASCOLARE L uso dei COCs determina una triplicazione del rischio di tromboembolie, tuttavia il rischio assoluto resta basso nelle popolazioni senza altri fattori di rischio. COLELITIASI COCs possono accelerare lo sviluppo e la manifestazione clinica della colelitiasi nelle donne predisposte, senza aumentare l incidenza della malattia.

CONCLUSIONI (3) NEOPLASIE MAMMARIE È probabile che il potenziale rischio di aumento di neoplasie mammarie correlato all uso dei COCs sia basso e tale rischio scompare dopo 10 anni di interruzione della terapia ormonale. CARCINOMI DELLA CERVICE UTERINA Le utilizzatrici dei COCs hanno un piccolissimo aumento del rischio di neoplasie della cervice uterina che aumenta con la durata d uso della terapia. IRREGOLARITÀ MESTRUALI Rispetto ai COCs con > 20 μg di estrogeno, quelli con < 20 μg di estrogeno sono associati ad un più alto tasso di precoce interruzione della terapia (per effetti avversi come sanguinamenti irregolari) e ad un più alto rischio di alterazioni del ciclo mestruale (sia amenorrea che sanguinamenti irregolari).