Safety ed efficacy dell Abatacept

Safety ed efficacy dell Abatacept Abatacept è un nuovo farmaco biologico utilizzato nella cura dell artrite reumatoide (RA). Attualmente l indicazione approvata è in combinazione con metotrexato (MTX) in quei pazienti con RA da moderata a grave non-responders ad uno o più DMARDs (incluso il metotrexato) e anche agli anti-tnfα. Viene anche usato nella cura dell artrite idiopatica giovanile in pazienti pediatrici (dai 6 anni in poi) che non abbiano avuto risposta con metotrexato e anti-tnf α. Meccanismo di azione Il meccanismo di azione dell abatacept è distinto da quello degli altri DMARDs disponibili e farmaci biologici usati nella RA (1) La sua attività anti-infiammatoria e immunosoppressiva si esplica in quanto agisce nella modulazione del segnale di co-stimolazione dei linfociti T che esprimono l antigene CD28. L artrite reumatoide è una malattia autoimmune in cui l attivazione di linfociti T gioca un ruolo chiave. Nell interazioni antigene-recettore del linfociti T (TCR) entrano in gioco diversi segnali. E infatti necessario non solo il legame TCR con l antigene specifico, ma anche un secondo segnale di costimolazione. In questo caso vengono coinvolte le molecole CD80 e CD86 poste sulla superficie delle cellule presentati l antigene (APC) e il CD28 posto sulla superficie del linfocita T. Abatacept agisce inibendo tale legame, in quanto si viene a legare al CD80 /86, bloccandone il legame col CD28. In questo modo CD80 e CD86 non possono interagire con CD28 e bloccano l attivazione del linfocita T. Come conseguenza avremo un blocco nella produzione di citochine infiammatorie con un ruolo chiave nella patogenesi del RA quali TNF-α, IL-6, IL-1, IFN-γ, metallo proteinasi (MMP- 1 e 2), RF (2, 3,4). A livello molecolare Abatacept è da considerarsi una proteina di fusione, CTLA4-Ig La sua somministrazione è endovena della durata di 30 minuti, mentre il dosaggio varia a seconda del peso del paziente: 10 mg/kg (500 mg in paziente con peso inferiore a 60 kg). La sua

somministrazione, stando alle linee guida della società di Reumatologia, è di 2 e 4 settimane dopo la prima infusione e successivamente ogni 4 settimane. Abatacept nell erosione primitiva dell artrite reumatoide Il trial AGREE valutò l efficacia e sicurezza dell abatacept nei pazienti MTX-naϊve con RA primitiva (da 6 o 7 mesi) e con scarsi fattori prognostici (5). I pazienti coinvolti erano 509 e vennero divisi in due gruppi: a) Pazienti che ricevettero abatacept + MTX b) Pazienti che ricevettero placebo+ MTX In entrambi i gruppi l erosione cartilaginea era ben evidente e vi era positività a markers quali RF(fattore reumatoide) e anticorpi anti-citrullina (anti-ccp). Il 91% dei pazienti trattati con abatacept+mtx che non avevano mostrato progressione alla radiografia alla fine di un anno rimanevano stazionari anche alla fine dei due anni di trattamento. Abatacept nei pazienti- naϊve ai farmaci biologici E stata valutata l efficacia di abatacept in combinazione con MTX in pazienti- naϊve ai farmaci biologici e con RA in fase attiva ed inadeguata risposta al MTX. Nel trial AIM la risposta clinica dopo 6 mesi di trattamento era significativamente più alta con abatacept se comparata con il gruppo placebo, inoltre la percentuale di risposta ACR migliorava solo nel gruppo trattato con abatacept (6,7). Oltre il 90% dei pazienti che ricevevano abatacept+mtx dopo 3 mesi presentavano un abbassamento dell attività della malattia (LDAS). Nello studio ATTEST, invece, i pazienti con inadeguata risposta a MTX, continuarono a prendere MTX ma venne loro addizionato abatacept, infliximab o il placebo nel gruppo di comparazione (8). Dopo 6 mesi di trattamento nel gruppo abatacept+mtx si notava una significativa riduzione dei segni e sintomi della RA. Risultati simili anche nel gruppo trattato con abatacept+ infliximab. Dopo 12 mesi di trattamento, però, si notava una riduzione maggiore dei punti DAS28 (Disease Activity Score, ristretta alla

valutazione di segni e sintomi di 28 articolazioni) nel gruppo abatacept+mtx rispetto a quello abatacept+infliximab (-2.88 vs -2.25) Abatacept dopo fallimento di anti-tnfα Nello studio ATTAIN vennero reclutati pazienti con fallimento terapeutico con almeno un anti- TNFα. Anche in questi pazienti la terapia con abatacept+mtx determinava miglioramenti elevati e una remissione del DAS28 maggiore rispetto all uso del solo MTX (9). Nello studio ATTEST, invece, l efficacia di abatacept dopo fallimento terapeutico di anti-tnfα venne valutata in open-label (aperto). Dei 27 pazienti che avevano un alto indice DAS dopo 1 anno di trattamento con infliximab, l 81,5% aveva mostrato un indice moderato (MDAS) o basso (LDAS) se trattati con abatacept. Abatacept nella terapia di mantenimento Westhovens e colleghi esaminarono la riduzione della progressione della malattia e la sua inibizione ai raggi X e i miglioramenti nella funzionalità fisica e miglioramenti nella qualità della vita dei pazienti trattati con abatacept (10). L analisi era basata su 378 pazienti ed approssimativamente i 2/3 mantenevano remissione clinica, non-progressione della malattia ai raggi X, normalizzazione della funzionalità fisica con un miglioramento della qualità di vita, dopo i 5 anni di trattamento. Sicurezza e ADR riscontrate I dati estrapolati dagli otto trials comprendevano 4.149 pazienti e sottolinearono come l incidenza di eventi avversi seri era comparabile al placebo. Qui di seguito elenchiamo le reazioni avverse riscontrate con tale farmaco.

a) Infezioni severe e opportuniste Smitten e collaboratori valutarono i rischi di infezione in 4.149 pazienti con RA arruolati per l uso di abatacept con un totale di 11.658 pazienti-anno arruolati. La percentuale di incidenza era del 2.87% e di 2.64/100 pazienti-anno. L infezione più comune era polmonare ed a seguire urinaria. Vi erano poche infezioni opportuniste, e sette casi di tubercolosi. In conclusione la frequenza di infezioni serie rimaneva stabile. b) Tumori Nella stessa coorte di pazienti venne valutata anche l incidenza di tumori, l IR (per 100 pazienti anno) delle neoplasie totali, dei tumori alla pelle (non melanoma), tumori al polmone e linfoma era rispettivamente 1.41, 0.74, 0.57, 0.15 e 0.07/100 paziente-anno. Smitten concluse cosi che i risultati non erano più elevati nella popolazione trattata con abatacept rispetto alla popolazione normale. c) Infezioni acute all infusione Hochberg valutò, invece, l incidenza di infezioni acute all infusione in tempi brevi (6-12 mesi). Si vide come questa era comparabile tra il gruppo dell abatacept (11.6%) e il placebo (9.8%). d) Rischi in combinazione con anti-tnfα Weinblatt e collaboratori valutarono l efficacia e sicurezza dell abatacept in associazione ad etanercept in 121 pazienti trattati in un anno (trial doppio-cieco, caso-controllo, randomizzato). L associazione con etanercept determinava un aumentato rischio di eventi avversi seri, mentre il beneficio clinico era limitato. Ecco perché, attualmente, è sconsigliato l uso di abatacept con questa classe di biologici, il rapporto rischio/beneficio è molto basso. e) In gravidanza Non sono stati effettuati studi sull uso del farmaco in gravidanza. Il farmaco dovrebbe passare la placenta e in studi condotti su animali non è stato registrato nessun effetto teratogeno in dose superiore a 20 volte quella umana. f) Anticorpi anti-dna e anti-nucleari L incidenza di anticorpi anti-dna e anti-nucleari (ANA) fu valutata da Schiff, il quale valutò cosi anche l immunogenicità nei pazienti trattati col farmaco. La percentuale di pazienti che

sviluppavano ANA e anti-dna era 3-5 volte più bassa se comparata con quelli trattati col placebo. Nessun anticorpo anti-abatacept era stato osservato durante il trial. Fase clinica Studio Durata e disegno dello studio Popolazione IIb IM101-100 12 mesi, doppiocieco MTX non-responders III AIM 12 mesi, doppiocieco MTX non-responders ATTEST 12 mesi, doppiocieco MTX non-responders ATTAIN 6 mesi, doppiocieco Inadeguata risposta ad anti- TNFα ASSURE 12 mesi, doppiocieco Inadeguata risposta a DMARDs ARRIVE 6 mesi, aperto Inadeguata risposta ad anti- TNFα IIIb AGREE 12 mesi, doppiocieco MTX-naϊve con scarsi fattori prognostici Pazienti trattati 339 638 431 391 1441 1285 509 Tab. 1. Caratteristiche dei trials clinici riferiti all abatacept inclusi nel testo

Efficacia Abatacept è risultato essere efficace nei pazienti MTX-naϊve ed in pazienti con inadeguata risposta a DMARDs non-biologici o anti-tnfα. La sua efficacia è comparabile con quella degli altri biologici. Mentre gli anti-tnf sono ancora largamente usati e raccomandati come prima scelta tra i biologici, i dati disponibili supportano l uso di abatacept come agente biologico di prima linea. E comunque raccomandato il suo uso in associazione al MTX o-in caso di intolleranza al MTX- in combinazione con altri DMARDs, in quanto non vi sono ancora dati sufficienti sull uso del farmaco in monoterapia (11).

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9. Genovese MC., Becker JC., Schiff M., Luggen M., Sherrer Y., Kreme J., et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N..J.Med. 2005;353 (11):1114-23. 10. Westhovens R., Moniz Reed D., Becker JC., Vratsanos G., Yazici Y., Early improvements in disease activity with abatacept continue to increase or are maintained over time in methotrexate-naϊve patients with early rheumatoid arthritis and poor prognostic factors. Poster SAT0109. EULAR Congress, 10-13 June, 2009. 11. Von Kempis J., Dudler J., Hasler P., Kyburz D., Tyndall A., Zufferey P., Villiger P.M.Use of abatacept in rheumatoid arthritis. Swiss Med Wkly. 2012 May 11;142:w13581.