Dia 1 La popolazione diabetica è caratterizzata da una elevata prevalenza di soggetti con dislipidemia, in tutte le sue forme: aumento della colesterolemia totale e LDL, diminuzione della colesterolemia HDL, aumento della trigliceridemia. Dal punto di vista eziopatogenetico, le origini di queste forme sono sia di tipo genetico che nutrizionale. Il modo più semplice per distinguerle è applicare tutte le strategie attualmente note per misurare la quota legata alla componente nutrizionale. In questa sede tratteremo proprio l aspetto nutrizionale per i profondi riflessi che esso ha sul trattamento. Dia 2 Vediamo ora gli aspetti che legano la colesterolemia totale con la mortalità per cardiopatia ischemica (cioè per infarto cardiaco). Numerosissimi studi epidemiologici, alcuni dei quali di enormi dimensioni (avendo arruolato oltre 350 mila soggetti), hanno definitivamente dimostrato - che il rischio aumenta con l aumentare della colesterolemia e le due variabili sono legate da un andamento curvilineo, - che, a livelli di colesterolemia di circa 200 mg%, la riduzione della colesterolemia dell 1% (2 mg) riduce la mortalità per infarto del doppio (2%), ma a livelli di 300 mg% tale rischio quadruplica - che non esiste un livello di colesterolemia al di sotto del quale il rischio non si riduca ulteriormente. Dia 3 Questi concetti sono ben visibili nella figura sottostante. Essa si compone di due grafici che hanno 2 chiavi di lettura diverse: a sinistra la colesterolemia sulle ascisse, espressa sia in mg% sia in mmol/l, viene messa in relazione con la mortalità per cardiopatia ischemica per 1000 abitanti (CHD= Coronary Heart Disease), mentre a destra la mortalità è espressa come rischio relativo, ponendo però il rischio 1 corrispondente ad una colesterolemia di 200 mg%. Questo perché, prima che emergessero questi risultati, si riteneva che la colesterolemia di 200 mg% fosse una colesterolemia al di sotto della quale il rischio non si riducesse ulteriormente. Viceversa il messaggio che emerge da questo grafico è l importanza di ottenere valori di colesterolemia anche inferiori a 200 mg%. Infatti con valori di 150 mg% il rapporto giunge a 0,7, cioè si riduce del 30%. Dia 4
Questa immagine cerca di simulare, partendo dai dati sperimentali, il riflesso che determinati livelli di colesterolemia, portati per tutta la vita, producono sull età di insorgenza dei sintomi della cardiopatia ischemica. La linea orizzontale tratteggiata rappresenta la percentuale del 60% di superficie coronaria interessata dal processo arteriosclerotico, al di sopra della quale la cardiopatia ischemica diviene sintomatica. Si vede chiaramente che la soglia viene raggiunta in media all età di 80 anni se il livello medio di colesterolemia si mantiene nel corso della vita sui 150 mg%, ma l età si abbassa progressivamente con l aumentare della colesterolemia: 70, 60, 50 e 40 anni per colesterolemie rispettivamente di 200, 250, 300 e 350 mg% Dia 5 Un altro aspetto degno di interesse è il rapporto con gli altri fattori di rischio. In questa figura è molto bene evidente come un ipotetico soggetto con una colesterolemia di 200 mg% che raggiunge il livello critico del 60% di superficie coronarica interessata all età di 70 anni, se è contemporaneamente un fumatore medio, lo raggiunge a 60 anni, se è anche iperteso lo raggiunge a 50 anni e se è anche diabetico lo raggiunge a 40 anni. Dia 6 Una frazione della colesterolemia totale fortemente predittiva di cardiopatia ischemica è rappresentata dal colesterolo HDL, o meglio dalla lipoproteina ad alta densità che veicola una piccola parte del colesterolo, che per questo motivo prende il nome di HDL e che, per ragioni di dosaggio di laboratorio, viene dosata attraverso il suo contenuto in colesterolo. Essa rappresenta la parte minore della colesterolemia totale. La relazione con il rischio di cardiopatia ischemica non è diretta, come per la colesterolemia totale, ma inversa. In altre parole, il rischio aumenta con il diminuire dei suoi livelli. Un valore di colesterolo HDL < 35 mg% rappresenta un fattore di rischio indipendente per la cardiopatia ischemica. Ciò significa che, anche se non vi sono altri fattori di rischio, la sola presenza di questo livello di colesterolo HDL individua una popolazione a maggior rischio, rispetto ad una popolazione senza fattori di rischio. Il dosaggio di questa frazione permette inoltre di estrarre, attraverso il contemporaneo dosaggio della colesterolemia totale e della trigliceridemia, mediante la formula di Friedewald, il valore della colesterolemia LDL. Dia 7
La colesterolemia LDL è oggi più precisa per predire il rischio di cardiopatia ischemica rispetto alla colesterolemia totale. Ciò è intuitivo se si pensa che la colesterolemia totale è costituita - da una quota maggiore rappresentata dalla colesterolemia LDL, che è direttamente proporzionale con il rischio - da una quota minore rappresentata dalla colesterolemia HDL, che è inversamente proporzionale al rischio - e da una quota di colesterolo legato alle lipoproteine VLDL. Il dosaggio diretto del colesterolo LDL è costoso, per cui si supera l ostacolo ricavandolo attraverso la formula di Friedewald, possibile se si conosce il valore dei trigliceridi e del colesterolo HDL. Perché il calcolo sia attendibile, è necessario però che il valore dei trigliceridi non sia molto elevato e comunque < 400 mg%. Il calcolo consiste nel sommare il valore di colesterolo HDL ad un quinto del valore dei trigliceridi (perchè un quinto della lipoproteina VLDL che trasporta i trigliceridi è formato da colesterolo). La somma così ottenuta viene sottratta al colesterolo totale. Se, ad esempio, la colesterolemia totale è 300, i trigliceridi 250 e il colesterolo HDL è 50, il colesterolo LDL è 200, e deriva dalla colesterolemia totale (300) alla quale viene sottratta la somma del colesterolo HDL (50) e di un quinto dei trigliceridi (50, che è un quinto di 250). Dia 8 Da qualche anno il rischio di cardiopatia ischemica viene valutato non più utilizzando la colesterolemia totale, ma la colesterolemia LDL. A conferma di ciò viene riportata una immagine nella quale vengono documentati i risultati ottenuti con vari farmaci ipocolesterolemizzanti, rappresentati dalle statine, in soggetti ipercolesterolemici. Come si vede in ordinate è riportato il colesterolo LDL e in ascisse la percentuale di infarti. Il quadro a sinistra si riferisce a soggetti non diabetici, mentre il quadro a destra si riferisce agli stessi soggetti non diabetici del quadro di sinistra ai quali sono stati aggiunti i risultati ottenuti estraendo i soggetti diabetici. Partiamo dal quadro a sinistra. La retta in alto di color rosso che interpola i quadrati rossi (studi denominati CARE, LIPID, 4S) si riferisce a sperimentazioni eseguite su soggetti che avevano già avuto un infarto e quindi sono studi di prevenzione secondaria. La retta in basso color rosa che interpola i quadrati rosa si riferisce invece a sperimentazioni di soggetti che non avevano mai avuto un infarto, e quindi sono studi di prevenzione primaria (studi denominati WOSCOPS, AFCAPS). E evidente come il rischio sia molto superiore negli studi di prevenzione secondaria in alto, fra i soggetti che avevano già avuto un infarto. Ognuno di questi studi ha un braccio trattato con placebo e un braccio trattato con la statina indicata. Per valutare l effetto del farmaco di un singolo studio è
sufficiente leggere i valori di partenza di colesterolo LDL, che coincidono con il braccio placebo, in quanto i 2 gruppi (trattato e non trattato) presentavano gli stessi livelli di colesterolo LDL e di eventi, e valutare la differenza ottenuta sui valori di arrivo del gruppo trattato. Si può notare come in tutti gli studi si mette in evidenza l effetto omogeneo di riduzione degli eventi cardiaci a fronte della riduzione della colesterolemia LDL. L altro aspetto che balza evidente è la diversa pendenza delle due rette. Quella superiore, è molto più pendente e testimonia come in soggetti che hanno già avuto un evento cardiaco, la riduzione di 1 sola mmol/l di colesterolo LDL (equivalente a 38 mg%), tenuto per circa 5 anni, produce un abbattimento del rischio di infarto del 50%, mentre se si fa lo stesso ragionamento sulla retta sottostante il beneficio è dimezzato, a testimoniare che la prevenzione secondaria è molto più efficace della prevenzione primaria a parità di riduzione di LDL-colesterolo. Vediamo ora il grafico a destra, dove sono copiati gli andamenti del grafico di sinistra di soggetti non diabetici, cui sono stati sovrapposti, per rendere il confronto più agevole, gli andamenti studiati sui diabetici. I nomi degli studi sul grafico si riferiscono ai soli diabetici. Troviamo ancora gli studi CARE, LIPID e 4S sulla popolazione diabetica estratta da essi, cui si aggiunge l HPS per quanto riguarda gli studi in prevenzione secondaria. Si noti come la retta nera che interpola i quadrati neri che indicano gli studi sui diabetici in prevenzione secondaria, si collochi molto al di sopra della retta rossa, tratta dal grafico di sinistra. Ciò indica come il diabete influisca aumentando la prevalenza degli eventi cardiovascolari. Analogamente, la retta grigia che si riferisce a studi in prevenzione primaria su diabetici (soprattutto studio CARDS) si collochi sempre al di sopra della retta rosa (tratta dal grafico di sinistra). Ma anche la pendenza delle due rette che si riferiscono ai diabetici è maggiore, a testimoniare che la riduzione di 1 mmol/l di LDL colesterolo ha maggior effetto sulla popolazione diabetica, rispetto a quella non diabetica. Dia 9 Da tutto ciò che si è detto sin ora si comprende come il trattamento della ipercolesterolemia si basi su 2 tipi di intervento: uno di tipo dietetico ed uno di tipo farmacologico. Tutte le linee-guida sono concordi nel raccomandare il trattamento dietetico, anche se tale raccomandazione molto frequentemente viene negletta. Ma ci sembra necessario sottolineare alcuni aspetti, ormai consolidati in letteratura, sui quali si basano gli interventi nutrizionali. Dia 10
Vediamo ora quali sono gli aspetti che legano la colesterolemia ai problemi di nutrizione, per comprendere bene come influire su di essa. Studi eseguiti a partire dagli anni 60 hanno evidenziato che la colesterolemia è influenzata da due differenti aspetti nutrizionali: - il contenuto dietetico di grassi saturi, prevalentemente presenti negli alimenti di origine animale (carni, formaggi ecc) e - il contenuto dietetico in colesterolo che, una volta assunto, si aggiunge alla quota endogena prodotta dal fegato. Quindi, la nutrizione può divenire ipercolesterolemizzante in due modi, ognuno dei quali agisce in modo indipendente (cioè o solo l uno, o solo l altro, anche se spesso agiscono insieme): - mediante assunzione di quantità eccessive di grassi saturi, provenienti prevalentemente da alimenti del mondo animale, quali formaggi, insaccati, carni soprattutto grasse ecc) - mediante assunzione di quantità eccessive di colesterolo, presente anch esso in alimenti del mondo animale Dia 11 Nella pratica quotidiana, non è agevole ottenere una dieta che soddisfi questi criteri. Si è cercato di semplificare il problema, partendo da alcune sperimentazioni degli anni 60, epoca in cui furono condotti vari esperimenti su soggetti sani che permisero di misurare il potere ipercolesterolemizzante di questi 2 principi. I risultati di queste sperimentazioni permisero di essere integrati in un'unica formula, chiamata CSI, cioè Cholesterol-Saturated Fat Index, cioè un indice che misura contemporaneamente l effetto ipercolesterolemizzante di un determinato alimento, a patto che sia noto il contenuto sia di grassi saturi che di colesterolo. Questa formula quindi permette di stabilire qual è il valore massimo consentito di alimenti di origine animale da assumere rispettando i limiti stabiliti. Dia 12 La conferma sperimentale dell indice fu ottenuta in un largo studio, pubblicato nel 1986, che, applicato in 40 paesi del mondo, industrializzati e non industrializzati, mise in relazione, da un lato, i dati forniti dall Organizzazione Mondiale della Sanità, relativi alla mortalità per cardiopatia ischemica, rilevata in uomini di 55-64 anni nel 1977, dall altro, con il CSI calcolato sugli alimenti consumati nelle rispettive nazioni negli anni 1975-77. Come si può notare, la relazione fra le due variabili risultò fortemente significativa (r=0,78) e sottolineò la importante responsabilità dei cibi animali nel condizionare lo sviluppo dell arteriosclerosi, documentata dalla relazione diretta con la
mortalità per cardiopatia ischemica. Il cerchietto rosso identifica l Italia che si pone in una posizione intermedia nell andamento internazionale. Dia 13 Lo stesso studio forniva l esempio di applicazione pratica fornendo diversi valori di CSI nei più comuni alimenti di derivazione animale, per rimarcarne la differenza. Si passa da alimenti che, a parità di peso, qui 100 gr, contengono modeste quantità di colesterolo o grassi saturi, come il pesce, al 1 istogramma a sinistra, e, quindi un basso valore di CSI (circa 3-4), ad alimenti con progressivamente maggiori quantità, come il pollame o i crostacei, le carni a diverso contenuto di grasso, i formaggi, i tuorli d uovo ed infine il fegato, che presenta il valore di CSI più elevato (oltre 30 sempre per 100 gr). Tutti questi valori di CSI sono ottenuti inserendo nella formula il contenuto in colesterolo e grassi saturi, contenuti in 100 gr dei vari alimenti. Dia 14 Come si è detto, l ipercolesterolemia riconosce cause dietetiche e cause genetiche. La quota di responsabilità per ognuna di queste due cause può essere esplorata per ogni individuo solo dopo mesi di dieta accurata. Si noterà che vi sono individui che non rispondono alla dieta, e che quindi riconoscono una responsabilità esclusivamente genetica e altri che rispondono fortemente e che quindi presentano una responsabilità quasi esclusivamente nutrizionale. Da un esame della letteratura eseguito qualche decennio fa, emerge che la riduzione della colesterolemia in soggetti che si sono sottoposti a dieta molto accurata è molto ampio e va da un minimo di 4 ad un massimo di 24%. Queste cifre fanno comprendere la relativa importanza dell arma dietetica. L esperienza pratica indica purtroppo che la maggior parte dei soggetti non gradisce sottoporsi ad alcun regime dietetico. L esecuzione di questo test risulta impossibile, ed essi devono essere sottoposti a trattamento farmacologico. Dia 15 Il trattamento farmacologico inizia quando gli obiettivi prefissati non sono stati raggiunti dal regime dietetico. Esso si avvale oggi di un gruppo di farmaci molto potenti: le statine che agiscono inibendo l enzima idrossi-metil-glutaril Coenzima A reduttasi, responsabile della sintesi endogena di colesterolo dal mevalonato (precursore del colesterolo) da parte degli epatociti. L inibizione
dell enzima, determinando la sintesi endogena di colesterolo, induce un aumento dei recettori epatici per le lipoproteine LDL, e, quindi, la loro rimozione. Si possono dividere in 3 generazioni: nella prima vi sono statine naturali rappresentate dalla lovastatina, pravastatina e simvastatina. La seconda (fluvastatina) e la terza (atorvastatina e rosuvastatina) sono caratterizzate da statine sintetiche. Dia 16 Le statine presentano un rapporto rischio/beneficio molto favorevole ed hanno eliminato altri farmaci, quali le resine sequestranti, precedentemente utilizzate. Alcuni autori hanno paragonato l importanza della scoperta delle statine a quella degli antibiotici. Da analisi sistematiche della letteratura è emerso che il beneficio atteso è di circa 100-150 eventi cardiovascolari evitabili per ogni 1000 pazienti trattati per 5 anni, mentre il rischio generale di miopatie, il più temibile effetto collaterale, si colloca tra 0,7 e 5,4 per 1000 paziente trattati per 5 anni. La somministrazione avviene per via orale, nelle ore serali, (indipendentemente dall introduzione del cibo, che non influenza l assorbimento), per sfruttare il periodo notturno che rappresenta il periodo in cui la sintesi endogena di colesterolo è maggiore. L effetto indesiderato meno infrequente è rappresentato dall aumento delle transaminasi, e della CPK (miotossicità) spesso in rapporto al dosaggio. A dosaggi non elevati l incidenza di tali effetti indesiderati è molto modesta. Le statine sono pertanto controindicate in soggetti con epatopatie di una certa entità. Possono dare, con una certa rarità, nausea, dolori addominali, diarrea. Le statine attualmente in commercio sono tutte attive, ma l effetto è diverso in relazione al tipo di molecola ed al dosaggio utilizzato. Si parte dalla dose più bassa e si raccomanda di mantenere le prescrizioni dietetiche. I tentativi per l aggiustamento della dose si basano su dosaggi mensili dei lipidi. Il mantenimento si basa su dosaggi ogni 3-4 mesi. Dia 17 E veniamo alle raccomandazioni internazionali, necessarie da tener presente per prendere decisioni nella pratica quotidiana. In questi ultimi anni numerosi studi di intervento farmacologico hanno ulteriormente confermato la mancanza di una soglia di colesterolo LDL al di sotto della quale il rischio si annulla. Ciò è emerso in particolare con studi, come l HPS e il CARD, che hanno dimostrato come in soggetti con bassi livelli di LDL-colesterolo (<3 mmol/l = 116 mg%), il trattamento con statina (pravastatina dell HPS e atorvastatina nel CARDS) portava alla riduzione degli eventi CV di 25-30%. L aspetto più importante emerso da questi studi è stato quello di
documentare efficacia preventiva indipendentemente dai livelli di LDL-colesterolo di partenza. Ciò indica che non è tanto il livello di LDL colesterolo che guida alla terapia con statina, ma la presenza nell anamnesi di eventi CV. Il concetto del rispetto di una soglia, se pur ipotetica si è andato progressivamente riducendo di importanza per lasciare spazio al concetto di anamnesi positiva o negativa per eventi CV. Dia 18 Queste premesse sono importanti per comprendere le linee-guida dell American Diabetes Association del 2006 che sottolineano le seguenti raccomandazioni: Agire profondamente sullo stile di vita - Riduzione di grassi saturi e colesterolo - Riduzione dell eccesso ponderale - Aumento dell attività fisica - Cessazione del fumo Dia 19 Nei diabetici SENZA pregressi eventi CV: - ridurre l LDL-colesterolo a valori < 100 mg% - se l età è maggiore di 40 anni è raccomandata la terapia con statina, indipendentemente dai valori di LDL, con l obbiettivo di ottenere una riduzione dell LDL del 30-40% - Se l età è < 40 anni, ma con altri fattori di rischio, come ipertensione, fumo, familiarità per eventi CV, è raccomandata la statina se LDL>100 mg% - Si deduce che la statina non va data ai diabetici con età inferiore a 40 anni, senza fattori di rischio, con LDL inferiore a 100 mg% Dia 20 Nei diabetici CON pregressi eventi CV: - Ridurre l LDL del 30-40% con statina, senza tener conto dei valori di partenza - Ridurre i trigliceridi a valori < 150 mg% ed aumentare l HDL a valori > 40 mg% (fenofibrato, bezafibrato, omega-3) - Le statine sono controindicate in gravidanza