2.3 Ormoni estrogeni Gli estrogeni sono un gruppo di ormoni sessuali tipici dell'organismo femminile. Vengono secreti principalmente dall'ovaio in risposta allo stimolo di un ormone ipofisario chiamato LH o luteinizzante. Una piccola quota di estrogeni viene prodotta anche dalle ghiandole surrenali e dalla conversione di altri ormoni; in modeste quantità sono presenti anche nell'organismo maschile. Appartengono alla categoria degli ormoni steroidei, un gruppo di sostanze naturali ed artificiali caratterizzate da una struttura a quattro anelli idrocarburici condensati. L'estrogeno più conosciuto ed importante è l'estradiolo e, come mostrato in figura 5, viene elaborato dalle ovaie a partire dal testosterone durante l'età feconda della donna; in gravidanza si registrano invece elevate concentrazioni di un altro estrogeno, chiamato estriolo, prodotto in quantità elevata dalla placenta; in menopausa prevale l'estrone, che deriva in massima parte della trasformazione dell'androstenedione a livello del tessuto adiposo. Figura 5
Figura 6, struttura degli estrogeni Gli estrogeni sia naturali che sintetici svolgono importantissime funzioni fisiologiche. Innanzitutto regolano la maturazione sessuale intervenendo nello sviluppo dell apparato genitale. La loro massiccia secrezione in epoca puberale induce la chiusura delle cartilagini di coniugazione delle ossa lunghe, terminando di fatto, la fase di accrescimento staturale. Gli estrogeni stimolano lo sviluppo stromale della mammella e il mantenimento delle caratteristiche femminili secondarie (crescita delle mammelle, distribuzione dei peli, voce, statura, ossatura, distribuzione del grasso). Permettono la fecondazione e la gravidanza, intervenendo nella regolazione del ciclo mestruale.
Regolano la distribuzione del grasso corporeo, favorendone il deposito nelle anche, nelle natiche, nelle cosce e nell'addome al di sotto dell'ombelico. Mantengono il trofismo osseo ed hanno quindi azione protettiva nei confronti dell'osteoporosi. Stimolano la sintesi di trigliceridi e l'aumento delle lipoproteine ad alta densità (HDL o colesterolo buono) proteggendo le pareti vasali dal danno arteriosclerotico. Dato che le donne possiedono molti più estrogeni degli uomini fino alla menopausa il rischio di sviluppare malattie cardiovascolari è considerevolmente inferiore. Stimolano la lipolisi nel tessuto muscolare ed adiposo. Per questo motivo gli estrogeni migliorano la prestazione degli sport di durata, risparmiando il glicogeno muscolare a scapito degli acidi grassi. Regolano molte funzioni cerebrali fra cui l'attenzione e la memoria. Stimolano la sintesi epatica di numerosi enzimi e proteine (SHBG, angiotensinogeno). In alcuni alimenti naturali, come la soia sono contenute sostanze che mimano gli effetti degli estrogeni. Nonostante tutte queste benefiche proprietà un eccesso di estrogeni è pericoloso sia dal punto di vista estetico che salutistico. Se da un lato questi ormoni favoriscono l'accumulo di tessuto adiposo e la comparsa di ritenzione idrica, dall'altro espongono la donna ad un elevato rischio di sviluppare alcune forme di cancro come quello alla mammella, insulino-resistenza, infertilità ed ovaio policistico. Il modo più efficace per mantenere nella norma i livelli di estrogeni è tenere sotto controllo il proprio peso corporeo. Nell'organismo femminile circa due terzi della
produzione di estrogeni avviene infatti nel tessuto adiposo grazie ad un enzima che converte gli androgeni prodotti dai surreni in estrogeni. L'estradiolo (E2) è un ormone sessuale, il più importante tra gli estrogeni umani (estrone E1, estradiolo E2 ed estriolo E3). Tipico della donna durante il periodo fertile, l'estradiolo è prodotto in concentrazioni inferiori anche dall'organismo maschile. Estrone ed Estradiolo sono interconvertibili tra loro, e questa possibilità fa sì che nella donna in età fertile il rapporto tra E1 ed E2 sia all'incirca di 1:1. Figura 7, struttura chimica estradiolo La potenza dell'estrone è circa 12 volte inferiore a quella dell'estradiolo, ma la sua importanza biologica non è da sottovalutare, soprattutto nella menopausa. Infatti, quando intorno ai 50 anni di età la donna cessa la produzione ovarica di estradiolo, l'estrone può divenire l'estrogeno dominante. Durante la gravidanza aumenta invece l'estriolo, steroide di origine placentare con attività estrogenica assai contenuta. Oltre a intervenire nelle funzioni sessuali, sia primarie (riproduttive) che secondarie (sviluppo della mammella ecc.), l'estradiolo influenza la funzionalità
di vari organi e tessuti; espleta ad esempio un'azione protettiva contro l'osteoporosi e svariate malattie cardiovascolari, contribuendo tra l'altro al trofismo di cute e capelli. Durante la pubertà, inoltre, l'estradiolo contribuisce alla maturazione degli organi riproduttivi femminili (vagina, utero, tube, ovaie) e stimola la comparsa dei caratteri sessuali secondari, specialmente lo sviluppo delle mammelle e la tipica conformazione corporea con deposizione di adipe in zone preferenziali (seno, fianchi, cosce). Il brusco calo dei livelli di estrogeni, connesso con la cessazione dell'attività ovarica, è responsabile di molti dei disturbi della menopausa. Secrezione e ciclo mestruale A partire dal menarca, ogni 28 giorni circa un follicolo viene portato a maturazione e durante il suo sviluppo secerne grosse quantità di estradiolo, per sostenere l'accrescimento dell'endometrio uterino. I livelli di estradiolo raggiungono il massimo livello prima dell'ovulazione, per poi scendere in maniera abbastanza repentina. Nella fase luteale si registra poi un secondo e più contenuto aumento dell'estradiolo, che in sinergia con gli aumentati livelli di progesterone prepara l'utero all'eventuale impianto. Esiste inoltre un feed-back tra ipofisi anteriore ed ovaio che determina il normale ciclo mestruale; i bassi livelli estrogenici, che caratterizzano la primissima fase del ciclo (mestruo), stimolano la produzione di FSH, che a sua volta induce la produzione di 17-b-Estradiolo. Questo presenta un picco preovulatorio responsabile dell'innalzamento ovulatorio di LH.
Nella donna in età riproduttiva la maggior parte dell'estradiolo è prodotto dalle ovaie sotto lo stimolo degli ormoni adenoipofisari LH (luteinizzante) e FSH (follicolo stimolante): l'ormone luteinizzante ipofisario (LH) si lega ai recettori delle cellule della teca promuovendo la sintesi di androgeni (androstenedione e testosterone), che in gran parte vengono captati dalle cellule della granulosa e prontamente convertiti in estradiolo (l'androstenedione può essere convertito anche in estrone). I due tipi cellulari appena citati appartengono al follicolo ovarico, cioè alla struttura contenente la cellula uovo ed il suo rivestimento, il cui strato più esterno è costituito dalle cellule della teca, e quello più interno dalle cellule della granulosa. L'enzima aromatasi, che converte gli androgeni in estrogeni (figura 8), non è prerogativa delle cellule della granulosa; tale enzima viene infatti espresso in svariati tessuti, specie in quello adiposo. Di conseguenza, i livelli di estradiolo sono generalmente superiori nelle donne e negli uomini obesi rispetto ai normopeso. Oltre al tessuto adiposo, una non trascurabile quantità di estrogeni è prodotta anche dai muscoli scheletrici, dal fegato e dalla corteccia surrenale. Quest'ultima quota di estradiolo diviene particolarmente importante dopo la menopausa, epoca in cui il principale steroide ad attività estrogenica è l'estrone. Nel circolo sanguigno solo una piccola quota di estradiolo è scorporata dalle proteine di trasporto, mentre la maggior parte circola strettamente legata alle cosiddette SHBG (proteine di trasporto degli ormoni sessuali), e in maniera più labile all'albumina. Tra queste frazioni soltanto quella libera (2,2% circa) è biologicamente attiva, poiché - data la sua lipofilia - attraversa liberamente
le membrane cellulari ed interagisce con i suoi recettori citoplasmatici, regolando la trascrizione genica e la sintesi proteica. Nell'uomo una certa quantità di estradiolo viene prodotta dalle cellule testicolari del Leydig e a livello periferico per il già citato intervento dell'enzima aromatasi. Localizzato nel reticolo endoplasmatico delle cellule in cui è espresso, l'aromatasi è un complesso enzimatico costituito da due componenti: l'aromatasi citocromo P450 (aromatasi P450) e la flavoproteina (NADPH)- citocromo-p450-reduttasi. Il citocromo P450 reduttasi contiene il gruppo eme e il sito di legame degli steroidi; in presenza di ossigeno molecolare e NADPH, catalizza la serie di reazioni concentrate che portano alla formazione dell'anello A-fenolico degli estrogeni, mentre il NADPH-citocromo P450 reduttasi è responsabile del trasferimento di equivalenti riducenti dal NADPH al citocromo P450. Per ogni mole di androgeno sintetizzata sono necessarie 3 moli di O 2 e 3 moli di NADPH. Figura 8, conversione androgeni in estrogeni
LIVELLI DI ESTRADIOLO - INTERVALLI DI RIFERIMENTO Femmina - Fase follicolare Femmina - Picco preovulatorio Femmina - Fase luteale Femmina - Menopausa Maschi 10-178 pg/ml 48-388 pg/ml 31-247 pg/ml 0-30 pg/ml 10-45 pg/ml Tabella 2 In tabella 2 sono riportati i valori di estradiolo ottimali nei vari intervalli. Bassi livelli di 17-B-Estradiolo possono essere presenti nelle seguenti condizioni patologiche: - Ermafroditismo - Pseudoermafroditismo - Ipogonadismo - Ipogonadotropinemico - Iperplasia surrenale Nelle donne in età fertile il calo degli estrogeni può essere provocato da diete particolarmente restrittive, specie quando associate ad attività fisica strenua. Elevati livelli di 17-B-Estradiolo possono essere presenti nelle seguenti condizioni patologiche: - tumori ovarici estradiolo-secernenti, - tumori testicolari, - insufficienza epatica. Alti livelli di estradiolo sono coinvolti in alcuni tipi di cancro, come il cancro al seno e il cancro del rivestimento uterino; in più ci sono parecchie circostanze
ginecologiche benigne che dipendono dagli estrogeni, quali ad esempio l'endometriosi. Quando gli uomini producono troppo estradiolo presentano alcune caratteristiche femminili, come l'aumento del tessuto mammario (ginecomastia).