Malattie dell Apparato Respiratorio 4 anno, 1 semestre [ aa 2006 2007 ] Prof. Plinio Carta Servizio di Medicina Preventiva dei Lavoratori e di Fisiopatologia Respiratoria Dipartimento di Sanità Pubblica - Sezione di Medicina del Lavoro Università degli Studi di Cagliari Policlinico (Blocco G) 070 51096313 (mattina) 070 6754090 (sera) e-mail : cartapl@pacs.unica.it 1
Tubercolosi : Malattia infettiva da micobatteri patogeni per l uomo l (per lo più polmone) - Mycobacterium tuberculosis (hominis)) [via aerogena interumana] - Mycobacterium bovis [latte infetto] - Mycobacterium africanum (specialmente nelle regioni africane) queste 3 varietà sono indicate nell insieme come complesso tubercolare Bacillo aerobio a replicazione lenta (24-48 48 ore), con aspetto bastoncellare (4-5 μ), resistente agli alcoli e agli acidi (acido micolico), al calore (100 C) e all essicamento Azione: attivazione di immunoreazione cellulo-mediata locale (macrofagi e linfociti) [ reazione ritardata di IV tipo ] Fattori congeniti e acquisiti condizionano la risposta immunitaria macrofagica naturale (diabete, immunosopressione,, fumo di tabacco, NOx,, pneumoconiosi) e la riposta immunitaria cellulo-mediata ( Ipersensibilità ) Risposta: NORMALE - IPEREGICA- DEPRESSA (ANERGICA)
Distinzione tra: INFEZIONE TUBERCOLARE (contatto + risposta immunitaria) MALATTIA TUBERCOLARE ( 5-10% 5 dei casi infetti) Dopo la 1 a infezione: - in circa il 5% dei casi il controllo della replicazione dei MBT non è adeguato e si può avere sviluppo di malattia tubercolare polmonare entro 1 anno (TBC primaria) - in un altro 5% dei casi si può avere sviluppo di malattia a distanza di anni (TBC post-primaria) primaria) ( la possibilità di malattia decresce con il tempo trascorso dalla prima infezione ne ) La probabilità di reinfezione e di sviluppo della malattia dipende dalla carica batterica e dallo stato delle difese dell organismo Fattori di rischio per malattia tubercolare dopo l infezionel Fattori di rischio Incidenza per 1000 P-AP Rischio Relativo Infezione TB < 1 anno 10.4 Infezione TB > 7 anni 0.7 Infezione da HIV 79.0 170.3 Silicosi 30.0 Emodialisi 12.0 Terapia immunosoppressiva 10-15 15 Diabete 2-4 Malnutrizione 2-4
Dati epidemiologici OMS : valutazione globale ultimo decennio circa 3 milioni di morti per TBC all anno (80% africa, asia); 20 milioni di casi di TBC attiva nel mondo 8 milioni di nuovi casi all anno (80-90% nei paesi emergenti) un terzo della popolazione mondiale con infezione da MBT (80% nei paesi emergenti)
Log scale per 100.000 150 100 Rischio di infezione Andamento epidemiologico della TBC USA - Europa 50 30 Incidenza di TBC HIV-AIDS, Immigrazione, Immunosoppressione 10 5 3 1 0.5 0.3 Mortalità per TBC Italia TBC : 5.9 casi per 100.000 (immigrati) 0.1 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Tubercolosi: trasmissione dell infezione (interumana) Aerodispersione dei micobatteri con la tosse e gli starnuti da parte di malati di TBC attiva (aperta) Penetrazione 1 a infezione Polmoni Aerosol di goccioline di Flugge (1-5 μ) Inalazione Ingestione Tonsille Particelle sterilizzate dai raggi del sole e disperse dal vento Linfonodi Intestino MBT preservati in ambiente poco luminoso e umido Percutanea Disseminazione in altri organi Nota: La probabilità degli esposti di infettarsi dipende dalla densità delle particelle in sospensione e dal tempo dell esposizione esposizione
Rischio annuale di TBC attiva: - Portatori di entrambe le infezioni (HIV embt): 8% - Nei pazienti con AIDS e con infezione da MBT: 30%
Tessuto Linfoide Associato all albero Tracheo-Bronchiale
B.A.L.T.: Broncho-Alveolar Linphatic Tissue Fagocitosi Macrofagica Tessuto linfatico IgA Adesione IgA Linfonodi MBT Endocitosi Fagosomi Linfatici Fagolisosomi IgG IgM Digestione intracellulare Macrofagi alveolari Espulsione frammenti di germi Nota: i MBT (acido micolico) inibiscono la funzione fagcitaria macrofagica impedendo la fusione dei fagosomi con i lisosomi
TBC: risposte cellulari Patogenesi 1) arrivo dei MBT nella zona respiratoria 2) moltiplicazione extra e intracellulare (Macr) specialmente nelle zone polmonari meglio aerate (segmento superiore lobi inferiori) prima che si sviluppi l immunità specifica 1 a INFEZIONE Lisi dei bacilli Macrofagi alveolari Lisi dei macrofagi 3) diffusione per via linfatica (linfonodi regionali) per continuità e contiguità (pleura, pericardio), per via canalicolare (vie aeree) e per via ematogena (SNC, tessuto osseo, reni, fegato) ed eventuale moltiplicazione in loco B-linfociti Informazione immunologica T-linfociti IL-2 T-Helper 4) dopo alcune settimane dalla prima infezione si completa la risposta immunitaria specifica alle proteine del MBT (Tubercolina positiva) MIF MAF S-MAF IL-1 T-Suppressor Risposta ritardata di IV tipo cellulo-mediata: - Linfociti T verso antigeni del MBT (citolisi) - Linfochine: accumulo e attivazione dei Macrofagi Macrofagi attivati ROS Lisi dei bacilli Nota1: La persistenza di bacilli virulenti all interno dei macrofagi è dovuta a mancata fusione fra fagosomi e lisosomi legata alla produzione di acido micolico (cere,lipidi) da parte dei MBT Nota2: Il cord-factor dei MBT agisce contro il MIF (fattore di inibizione della migrazione macrofagica) ) che normalmente permette di mantenere elevato il numero dei macrofagi i nella sede di infezione
Processo tubercolare Le lesioni tubercolari sono il risultato della risposta cellulo-mediata Modalità di reazione (infiammazione): 1 Lesione essudativa preceduta da dilatazione capillare e rigonfiamento endoteliale 2 Alveolite fibrino-macrofagica evolvente in caseosi 3 Alveolite polimorfonucleare evolvente in colliquazione 4 Alveolite fibrinosa con scarse cellule (forma non primaria) Lesioni soggette per lo più a risoluzione completa Necrosi caseosa - rimane solida, viene riassorbita, ialinosi,, fibrosi, calcificazione - và incontro a colliquazione (proteolisi da PMN) con possibile caverna che può cicatrizzare o permanere come e fonte bacillifera Tubercolo (può precedere o seguire la caseosi): infiammazione granulomatosa con cellule epiteliodi (macrofagi) e cellule giganti (cellule di Langhans), monociti, linfociti, fibroblasti,, fibre collagene, capillari. Tutto intorno lesioni infiammatorie aspecifiche anche estese e reversibili [ epitubercolosi ]
Nota: l evoluzione dipende dalla virulenza e dall entità della carica infettante, dall immunità specifica dell ospite, dalla presenza di altre patologie (diabete, pneumoconiosi, AIDS) o fattori individuali o acquisiti (età, fumo, etilismo, malnutrizione) che condizionano la risposta 1 focolaio locale (essudato, tubercolo) 1) TBC primaria risoluzione ispessimento, incapsulamento, fibrosi (giorni-mesi) ( guarigione o evoluzione tardiva) calcificazione Evoluzione del tubercolo carica batterica modesta + immunità normale fibrosi con limitazione del processo 2) TBC post-primaria primaria riattivazione carica batterica elevata + risposta iperergica propagazione per contiguità (coalescenza di tubercoli) necrosi caseosa circoscritta carica batterica elevata + risposta anergica caseosi centrale Parenchima polmonare: zone ad elevata VA e VA/Q Disseminazione verso altri organi Colliquazione, cavernizzazione, erosione bronco necrosi caseosa colliquazione DIFFUSIONE
Forme cliniche di malattia tubercolare 1) TBC primaria: consegue al primo contatto (tubercolino( tubercolino-negativi negativi) [negativizzazione?] Carica infettante modesta Carica infettante elevata immunità normale immunità scarsa immunità immunità vivace vivace immunità normale immunità scarsa complesso diffusione primario ematogena essudazone locale fenomeni essudativi a diffusione locale diffusione ematogena GUARIGIONE MILIARE EPITUBERCOLOSI ACUTA ERITEMA NODOSO DISSEMINATA PLEURITE TBC POLMONITE CASEOSA MILIARE CON ESCAVAZIONE ACUTA TISI PRIMARIA DISSEMINATA
Forme cliniche di malattia tubercolare 2) TBC post-primaria: primaria: malattia in soggetti sensibilizzati (tubercolino( tubercolino-positivi) generalmente per riaccensione di focolai apparentemente quiescenti per riduzione delle difese immunitarie [ Riattivazione endogena (80% dei casi), Reinfezione esogena (20%) ] Carica infettante modesta Carica infettante elevata immunità normale immunità scarsa immunità immunità vivace vivace immunità normale immunità scarsa riattivazione diffusione locale ematogena diffusione ematogena,, linfatica, diffusione emolinfatica o endocanalicolare ematogena FOCOLAI MILIARE INFILTRATO DI ASSMANN-REDEKER NODULARI ACUTA O FORME ESSUDATIVE POLMONARI APICALI DISCRETA DEL POLMONE O ALTRI ORGANI MILIARE ACUTA O ( POLMONITE CASEOSA, LOBITE ) DISCRETA DEL O EXTRAPOLMONARI POLMONE O ALTRI [ evoluzione per lo più in caverne polmonari ] ORGANI
TBC: manifestazioni cliniche Sintomi generali: negli anziani sintomi sfumati, talvolta assenti o sottostimati (diagnosi occasionale: Rx,, esposizione, tubercolina, espettorato) Generalmente insorgenza insidiosa, subacuta: astenia, anoressia, calo ponderale, febbricola serotina, sudorazione per settimane o mesi Talvolta insorgenza acuta con brividi, febbre, tosse (sindrome influenzale) Sintomi toracici: - Tosse prima secca poi produttiva (esp esp.. muco-purulento) - Emottisi (striature di sangue) o Emoftoe (forme avanzate) - Dolore toracico per interessamento pleurico - Dispnea nelle forme avanzate o per versamento pleurico Obiettività: Variabile, spesso negativa (rantolini( rantolini,, segni di consolidamento) Rx torace e TAC: infiltrati, noduli multipli o disseminati, cavità,, calcificazioni, accentuazione disegno bronco-vasale, vasale, velatura o opacamento campi polmonari Quadro funzionale: forme avanzate (deficit restrittivo, talvolta riduzione TLCO) Laboratorio: movimento degli indici di flogosi (VES), anemia, leucopenia
TBC: complicanze e forme extra-polmonari Complicanze: Versamenti pleurici, Empiema,, Pneumotorace, Laringite, Enterite (deglutizione MBT) Aspergilloma instauratosi in una caverna guarita, Cuore Polmonare Cronico TBC extrapolmonare: Genitourinario: piuria,, ematuria, febbre, epididimiti,, prostatiti, salpingiti, endometriti, [ colture urinarie ripetute, biopsie ] Osteoarticolare: artriti, osteomieliti, lesioni osteolitiche vertebrali Linfonodi: ilari, mediastinici,, cervicali, sopraclaveari sopraclaveari [ biopsia per i linfonodi accessibili ] Meningiti: (specie nei bambini complicanza di TBC primaria) febbre, convulsioni Peritoniti e ascite (paracentesi e coltura) Pericardite: (forma rara, diagnosi difficile) Diagnosi: quadro polmonare, batteriologica, positività tubercolinica, terapia ex adiuvantibus
Complesso primario tubercolare Complesso primario con evoluzione calcifica (permane modico ingrossamento linfonodale) Piccolo infiltrato broncopneumonico del lobo superiore destro con ingrossamento dei linfonodi ilari e tracheo-bronchiali. Nota: il focolaio viscerale iniziale può localizzarsi anche in altre zone del polmone
Tubercolosi primaria infiltrato nodulare Dx con versamento pleurico saccato
Tubercolosi miliare Numerosissimi tubercoli miliari diffusi in entrambi i polmoni e sulla superficie pleurica
Infiltrato apicale post-primario primario a evoluzione cavitaria TBC post primaria Processo di cavitazione Rx postero- anteriore
TBC: infiltrati tisiogeni
Tubercolosi cavitaria estensiva Numerosi infiltrati caseosi diffusi con numerose estese caverne erodenti i vasi polmonari e bronchiali con emoftoe. Esteso coinvolgimento linfonodale ilare e para- tracheale Marcato scadimento delle condizioni generali (Tisi)
Rx torace e TAC di forme di TBC cavitaria
Fibrotorace tubercolare ed Empiema destro Rx torace Postero-Anteriore Retrazione emitorace destro con marcato ispessimento calcifico della pleura viscerale (osso di seppia) Empiema pleurico saccato omolaterale
Fibrotorace e Bronchiettasie tubercolari Retrazione emitorace Sn per fibrosclerosi tubercolare del lobo inferiore con bronchiettasie e incarceramento di diramazioni bronchiali
ACCERTAMENTO BATTERIOLOGICO E ISOLAMENTO DEL MBT Nota: Raccolta di espettorato non salivare in piastre sterili; esame e in tempi brevi
1) Esame diretto: semplice fissazione alla fiamma dello striscio prima della color 2) Esame dopo arricchimento: materiale pre-trattato con NaOH e HCl semplice fissazione alla fiamma dello striscio prima della colorazione HCl (eliminazione cellule e altri germi) Colorazione di Ziehl-Neelsen Colorazione alternativa: auramina/rodamina rodamina e rilevazione di bastoncelli fluorescenti 1) Striscio di una goccia di escreato 3) lavaggio con alcol-acido acido e poi con H 2 O distillata 2) colorazione con fucsina fenicata di Ziehl (rossa) e riscaldamento Terreni e brodi di coltura: (uovo, glicerina) - terreno di Petragnani,, di Loewstein-Jensen (2-4 sett) - Middlebrook 7H10: acido palmitico marcatocon 14 C (crescita rapida in 5-65 6 giorni e facile identificazione) - Tubi specifici per i diversi MB (analisi DNA: 2-82 8 ore) Esami radioimmunologici di antigeni e anticorpi dei MB Analisi in HPLC di costituenti dei MB (acido micolico) Loewstein-Jensen Microscopio a immersione 4) colorazione con blu di metilene e verde malachite bastoncelli rossi, leucociti, macrofagi e lavaggio con H 2 O distillata MBT colonie color cuoio e rugose MB Kansasii colonie arancio dopo esposizione alla luce Piastra con terreno di Petragnani positiva per MBT
Il test tubercolinico ha una elevata sensibilità [pochi falsi negativi] (immunodepressione( immunodepressione, errori di somministrazione) e una elevata specificità [pochi falsi positivi per il MTB] (sensibilizzazione crociata verso altri MB non tubercolari)
Indicazione al test Tubercolinico Attualmente è un test discriminante per l infezione tubercolare per cui è utilizzato negli screening di popolazione per identificare i nuovi infetti che debbano essere sottoposti a terapia nell ambito dei gruppi a rischio nei pazienti con patologie con aumento del rischio per TBC (diabete, linfomi, terapie immunodepressive)
Intradermoreazione alla Mantoux ( 5 UT di PPD ) [ faccia volare dell avambraccio ] Test tubercolinico Inoculazione intradermica di antigeni ottenuti da colture di micobatteri Sviluppo nell infetto di una tipica reazione di IV tipo (cellulo( cellulo-mediata) ) nel tempo di 48-72 ore: dopo 6-86 8 settimane dalla prima infezione si sviluppano in sede locregionale i T-linfociti specifici che vanno poi in circolo e sono responsabili dell infiltrazione cutanea nei test positivi Identificazione dello infiltrato (papula) [non tenere conto dell eritema] eritema] Dagli anni 30 si utilizza un Derivato Proteico Purificato (PPD) standardizzato che riduce la probabilità di reazioni immediate indesiderate (Unità Tubercolinica = 0.2 μg g di PPD) Due metodi: Multitest (4-6 6 punte rivestite di PPD secca) [ screening ] Intradermoreazione alla Mantoux Dose standard: 5 UT; misura reazione [ ispezione e palpazione, diametro papula ] Test: Negativo: < 5 mm Occasionalmente vescicolazioni e necrosi in soggetti iperergici Dubbio: 5-105 mm Positivo > 10 mm Si abbassa il limite di positività ( > 5 mm) per: infezione da HIV; recente contatto con malati di TBC; casi con vecchi esiti di TBC, vaccinati con BCG e per extracomunitari (Africa, Asia), tossicodipendenti, carcerati, lungo-degenti e in pazienti a maggior rischio: (diabetici, neoplasie, terapie immunodepressive)
Prevenzione TBC: Vaccinazione BCG (Bacillo Calmette-Guerin Guerin) specie micobatterica avirulenta ma immunuogena derivata dal MB bovis Generalmente vaccinazione in età pediatrica ma anche da adulti Previene o limita l infezione l da MBT ai polmoni L efficacia si riduce con il tempo (anni) e l efficacia l è varia (10-80%) ( potenza del vaccino, modalità di somministrazione, stato nutrizionale ) Complicanze rare (infezioni secondarie locali, disseminazione di infezione) ITALIA: vaccinazione obbligatoria in cutinegativi se figli o conviventi di tubercolotici o di personale di reparti ospedalieri specialistici i (pneumologici( pneumologici), residenti in zone ad alta incidenza di TBC, negli studenti di medicina e militari di leva se cutinegativi [ Legge 1970, DL 1975 ]
Prevenzione TBC: chemioprofilassi con ISONIAZIDE [ per OS: 10 mg/kg/die bambini; ; 5 mg/kg/die adulti (max 300 mg/die) ] (durata da 6 a 12 mesi) [ L L isoniazide è sostituita dalla Rifampicina se si sospetta presenza di ceppi resistenti all isoniazide ] Chemioprofilassi primaria: somministrazione preventiva in cuti-negativi esposti a rischio di malattia (immunodepressi,, conviventi con tubercolotici) Chemioprofilassi secondaria: terapia attivata nella fase di infezione latente (cuti( cuti-positivi, conversione test tubercolinico) in particolare nei soggetti a rischio di progressione dall infezione alla malattia bambini < 5 anni se a rischio (miliare, meningite); soggetti di età < 35 anni se a contatto con pazienti bacilliferi; ; soggetti con recente conversione del test tubercolinico; diabetici, pazienti con neoplasia, linfomi, silicosi; immunodepressione da farmaci; HIV positivi e tubercolino-positivi positivi; ; immigrati con elevata positività alla tubercolina
Cautele nell applicazione della chemioprofilassi con isoniazide
TBC: chemioterapici (prevenzione e terapia) Classificazione in base a: - attività anti MBT (attivit( attività intracellulare) - tollerabilità - possibilità/tempi insorgenza resistenza - valutazione clinica PRIMARI (farmaci di prima scelta): ISONIAZIDE: RIFAMPICINA: Battericida extra-intracellulare (sintesi acidi Per Os, escrezione renale; bassa tossicità (epatica) ( dose 5-105 mg/kg/die; max 300 mg/die) [ attivo anche sul myc. Kansasii] (sintesi acidi micolici) Battericida extra-intracellulare Per Os, escrezione renale; bassa tossicità (epatica) intracellulare (sintesi RNA del MBT) ( dose 600-900 mg/die; dose unica al mattino) [ Rifampicina si distribuisce rapidamente e con concentrazioni efficaci in molti organi e liquidi corporei ]
TBC: Terapia 1 Altri farmaci di prima scelta nella terapia antitubercolare ETAMBUTOLO Batteriostatico extra-intra.; per OS PIRAZINAMIDE Battericida intracellulare; per OS STREPTOMICINA Battericida extracellulare; parenterale
TBC: Terapia 2 Farmaci di seconda scelta nella terapia antitubercolare PAS Batteriostatico extracellulare; per OS; resistenza a sviluppo lento
Protocolli farmacologici impiegati nella terapia della tubercolosi (MBT) Protocollo breve [ 6 mesi ] fase iniziale (2 mesi) fase di proseguimento (4 mesi) [ somministrazione giornaliera ] [ somministrazione 2-32 3 volte/settimana ] RIFAMPICINA ISONIAZIDE PIRAZINAMIDE RIFAMPICINA ISONIAZIDE ( + altri 3-43 4 mesi di ISONIAZIDE) ( ETAMBUTOLO*) se non si somministra PIRAZINAMIDE o questa non è tollerata si usa un protocollo più lungo Protocollo lungo [ 9 mesi ] fase iniziale (2 mesi) fase di proseguimento (7 mesi) [ somministrazione giornaliera ] [ somministrazione 2-32 3 volte/settimana ] RIFAMPICINA ISONIAZIDE RIFAMPICINA ISONIAZIDE ( + altri 3-43 4 mesi di ISONIAZIDE) ( ETAMBUTOLO*) Nota: (*) ETAMBUTOLO necessario se il paziente è esposto a rischio di farmacoresistenza (Africa -Asia)
Monitoraggio della terapia antitubercolare Negativizzazione del BK nello espettorato [diretto/coltura] (controllo iniziale ogni 2 settimane poi ogni 1-21 2 mesi) Nota: se ancora positivo dopo 3-43 4 mesi riconsiderare lo schema terapeutico Controllo quadro clinico-biologico (febbricola, tosse, anemia, astenia, VES) Controllo (mensile) Rx [utile se comparativo] Nota: l insuccesso terapeutico può dipendere da emergenza di ceppi resistenti Altri farmaci attivi sul MTB (in associazione con farmaci primari): - derivati della rifampicina - chinolonici (oflaxacina) - amoxicillina+ acido clavulanico (attiva in vitro)
Micobatteriosi non tubercolari: infezioni da micobatteri atipici generalmente quadri clinici più sfumati spesso resistenti ai chemioterapici attivi sul MBT
Micobatteriosi non tubercolari
Micobatteriosi polmonare (spesso quadri radiologici simili a quelli da MBT) Micobatteriosi polmonare localizzata in sde apicale da Micobacterium avium in paziente immuno-depresso depresso: Rx (A) e (B) : infiltrati e lesioni cavitarie apicali; Rx (C) risoluzione radiologica dopo trattamento
Quadro istopatologico di micobatteriosi da M. Kansasii
Terapia delle micobatteriosi non tubercolari (NMTBC)
Miti sulla Tubercolosi: concetti tradizionali non veri che influenzano negativamente la prevenzione e il controllo della tubercolosi Mai ripetere un test tubercolinico in soggetti cuti-positivi o vaccinati ( la frequenza di reazioni locali severe e di sovrainfezioni è in realtà minima ) La chemioprofilassi farmacologica è pericolosa [ in realtà il rischio epatotossico da isoniazide è minimo (usare comunque cautela) Lo screening radiologico è efficace ( in realtà non è utile, pone rischi da radiazioni: meglio il test tubercolinico ) La tubercolosi non è una malattia professionale Rischio di infezione maggiore: personale sanitario, carceri, centri antidroga, stabulari Rischio di infezione elevato: manovalanza generica (lavoratori immigrati), lavanderie, alimentari, facchinaggio Esposizioni che aumentano la suscettibilità a sviluppare TBC attiva: minatori, cavatori, scalpellini, operai fonderie (in particolare se silicotici) [ impegno macrofagico da polveri fini]